Со времен учения о дегенерации B. Мorel и позже, на протяжении ХIХ и ХХ столетий, психиатры разных стран неоднократно высказывали мысль, что «раннее слабоумие» и шизофрению следует считать наследственным заболеванием.
Частые случаи заболевания шизофренией в одной семье объясняли генетической предрасположенностью к этому психическому расстройству. Утверждали даже, что наследственная отягощенность шизофренией подтверждает ее нозологическую целостность.
В конце 30-х годов ХХ столетия К. Luxenburger (1938) писал: «Последние годы научили нас, во всяком случае, тому, что клиника и психопатология безуспешно пытались разрушить единство шизофрении. Ее нужно рассматривать, прежде всего, как единство наследственно-биологическое». Однако другие психиатры, в частности H. Kallmann (1938), полагали, что следует выделять «краевую» предрасположенность с меньшей и «ядерную» с большей вероятностью развития шизофрении. К. Luxenburger и H. Kallmann приводили противоречивые данные, касающиеся конкордантности шизофрении у однояйцевых близнецов и по-разному высказывались о фатальной роли генотипа в генезе шизофрении.
Некоторые психиатры отмечали, что при «состояниях, похожих на шизофрению», предсказание явно более благоприятное, чем при «истинной шизофрении», так как в первом случае имеется лишь «парциальная предрасположенность» в виде слабости соединительной ткани или склонности к заболеванию туберкулезом. В этом положении внимательный читатель заметит влияние E. Kraepelin, писавшего о диагностической значимости исхода шизофрении.
По мнению ряда исследователей первой половины ХХ века, состояния, напоминающие клинические проявления шизофрении, нуждаются в экзогенном активировании в гораздо большей степени, чем истинная шизофрения.
Было замечено, что «полуотягощенные» или «полупредрасположенные» к шизофрении люди отличаются странностями характера, необычными особенностями склада личности. Часть из них, быть может даже значительная, в различные моменты жизни, при каких-либо заболеваниях или стрессах, обнаруживает нерезко выраженные и, как правило, проявляющие себя кратковременно психопатологические симптомы («звучание симптомов»), которые наблюдались и в клинической картине шизофрении.
Близость ряда психических расстройств по своей клинической симптоматике к проявлениям шизофрении привела к мысли о существовании ее «атипических форм». К. Leonhard (1940) говорил о наследовании «атипических шизофрений» особым путем. При этом казалась парадоксальной высказанная им мысль, что «атипические формы шизофрении» должны отличаться большей наследственной отягощенностью.
В середине ХХ века появись сведения, что некоторые варианты маниакально-депрессивного психоза («атипические психозы») и шизофрения, возможно, имеют одну наследственную основу. Эти предположения расшатывали нозологическую самостоятельность шизофрении, но чаще всего опровергались результатами других исследований.
Атипичные эндогенные психозы, сочетающие в себе признаки и шизофрении, и маниакально-депрессивного психоза, описывались отечественными исследователями третьей четверти ХХ века под названием «периодическая шизофрения». В то же время результаты генетических исследований «периодической шизофрении» не давали возможность признать ее отдельной нозологической единицей.
Если в первой половине ХХ века большинство исследований, посвященных генетике шизофрении, проводились с позиции наследственной гомогенности заболевания, то в конце 60-х годов уже многие психиатры критиковали этот подход (ВОЗ, 1967).
В середине ХХ века японские ученые на большом фактическом материале показали, что для «периодической шизофрении» характерен специфический генотип, не связанный с предрасположенностью к другим психическим заболеваниям.
В 60-е годы некоторые исследователи полагали, что предрасположение или «задаток» к шизофрении передается в роду по типу аутосомно-рецессивного и промежуточного наследования, т.е. гетерозиготные носители этого рецессивного «задатка», с точки зрения фенотипа, даже «внешне» часто отличаются от лиц, вовсе свободных от наследственного «задатка» (Галачьян А., 1962).
В связи с тем, что деление признаков на доминантные и рецессивные носит достаточно искусственный характер, справедливо высказывалась мысль, что для многих наследственных заболеваний, в том числе и шизофрении, характерны и доминантный, и рецессивный типы наследования.
Известны явления неполного доминирования и неполной рецессивности, один и тот же ген, доминантный у гетерозиготного индивидуума в гомозиготном состоянии, оказывает количественно и качественно иное действие. Примеры кодоминантности говорят о том, что отнесение фенотипа к категории рециссивного или доминантного в значительной мере определяется чувствительностью метода выявления механизмов действия генов.
Допускалось, что шизофренический генотип проявляет себя в первую очередь как болезнь мозга, но, по мнению ученых тех лет, его можно было обнаружить и в расстройстве функций других органов. На основании этой гипотезы J. Wyrsch., 1960, и ряд других авторов делали вывод, что надежды на качественное оказание помощи больным шизофренией следует возлагать не на психопатологию, а на патофизиологию.
В свое время среди психиатров вызвал большой интерес случай шизофрении у знаменитой четверки однояйцевых близнецов девушек, описанный в монографии D. Rosenthal et al. (1963). Отец девушек отличался своей психической неуравновешенностью. Все четыре девушки нормально учились в школе, трое из них хорошо ее закончили, но в возрасте 20-23 лет у всех девушек начали развиваться проявления шизофрении, причем очень бурно с признаками кататонии у той, которая не закончила среднюю школу.
Многие исследователи допускали, что при шизофрении, возможно, наследуется слабость определенных систем и, в частности, способ их физиологических реакций на внутренние и внешние факторы (Семенов С.Ф., 1962). Отдельные ученые утверждали, что генетические нарушения при различных психических расстройствах могут быть идентичными.
В группу генетического спектра шизофрении обычно включались: латентная шизофрения, шизотипическое расстройство, шизоидное и параноидное расстройство личности.
В отечественной психиатрии о генетической неоднородности шизофрении писали В.П. Эфроимсон и М.Е. Вартанян (1967).
Большинство исследователей приходили к мысли, что нет никаких оснований предполагать генетическую связь между маниакально-депрессивном психозом, «периодической шизофренией», атипичными эндогенными психозами и «истинной» процессуальной шизофренией (Кунин А.Ш., 1970).
В 70-х годах ХХ века мысль, что в шизофрению включены разные заболевания, подтверждалась фактами обнаружения генетических различий между параноидной шизофренией и гебефренией (Vinocur J., 1975).
Для современных исследователей генетики шизофрении данная область представляет интерес в трех аспектах: генетика может раскрыть этиологию шизофрении; фармакогенетический подход позволяет оптимизировать терапевтический процесс, индивидуально подбирать препараты для ее лечения и минимизировать побочные эффекты медикаментозной терапии; генетический метод исследования позволяет получить ответ на вопрос о полиморфизме клинической картины шизофрении (Sullivan P. Et al., 2006).
Основные направления генетических исследований шизофрении
- Изучение этиологии шизофрении
- Исследование генеза клинического полиморфизма шизофрении
- Фармакогенетические исследования
Современная генетика предполагает, что генетически детерминируются даже общие аспекты личности взрослого человека, например повышенный уровень тревожности, проявляющийся, в частности, беспокойством о своем здоровье и излишнем волнением при необходимости принять решение в трудных ситуациях.
Тревожность или спокойствие, застенчивость или дерзость, сила инстинктов, необходимость и требовательность при их удовлетворении, настороженность, чувствительность к критике, степень выраженности дезорганизации поведения в сложных обстоятельствах, по мнению некоторых генетиков, также наследственно детерминированы. В качестве доказательства этой точки зрения приводятся сведения об однояйцевых близнецах, выросших в различных условиях, но похожих между собой по перечисленным выше и другим личностным характеристикам.
В последнее время появляются данные, что даже поиск приключений и любовь к риску частично связаны с аллелями в локусе определенного гена (Виктор М., Роппер А., 2006).
Психические расстройства, в генезе которых фактор наследственности играет особо важную роль
- Аутизм
- Гиперактивность
- Шизофрения
- Аффективные расстройства
В свое время сотрудники патофизиологической лаборатории института психиатрии АМН СССР продемонстрировали, что ряд биохимических и иммунологических отклонений, встречающихся у больных шизофренией, можно выявить и у их родственников. Речь шла, в частности, о таких отклонениях, как соотношение лактата и пирувата в крови, наличие измененных форм лимфоцитов, искажение иммунных реакций и др. (Вартанян М.Е., 1972).
В то же время исследования показали что круг личностных аномалий среди родственников первой степени родства ограничен и обычно исчерпывается шизоидными расстройствами (Шахматова-Павлова И.В., 1975).
Предлагалось различать три основные категории родственников больных шизофренией:
- лица с собственно шизоидными чертами, с «витальным тонусом», независимым от внешней среды фоном, который определял темп и интенсивность психической деятельности;
- лица с шизоидными чертами и преобладанием выраженного эмоционального дефекта;
- шизоидные личности с отчетливыми аффективными расстройствами (повышенный фон настроения, биполярная смена фаз, сезонные депрессии).
Примерно 20-30% родственников больных шизофренией первой степени родства имеют так называемые «спектральные расстройства», представляющие собой более или менее ослабленные симптомы шизофрении. Эти «ослабленные симптомы» чаще всего выступают в виде заострения определенных черт личности: замкнутости, повышенной ранимости, «эмоциональной тупости».
Японские ученые при изучении случаев шизофрении в детском возрасте обнаружили высокую частоту шизоидной психопатии среди родителей детей.
Варианты шизоидных личностей среди родственников больных шизофренией
- Личности с измененным «витальным тонусом» («независимым от внешней среды фоном психической деятельности»)
- Личности с признаками «эмоционального дефекта» («эмоциональная тупость»)
- Замкнутые, сенситивные личности
По мнению И.В. Шахматовой-Павловой (1975) существует шизофренический континуум в семейном плане, представленный рядом расстройств (ярко выраженный психоз, стертые формы, аномалии характера, акцентуированная личность), причем данный континуум хорошо согласуется с теорией влияния совокупности факторов на патогенез шизофрении (Морковкин В.М., Картелишев А.В., 1988).
В некоторых исследованиях было обнаружено, что родственники больных с шизотипическими чертами и диагнозом «шизотипическое расстройство личности» имеют более низкие показатели в некоторых когнитивных тестах, чем родственники без аномалий личностной сферы (Cannon., 1994).
Особенности когнитивной сферы родственников больных шизофренией
- Измененная скорость психомоторных реакций
- Нарушение кратковременной вербальной и зрительной памяти
- Неустойчивость внимания
- Особенности абстрактного мышления (необычность формирования понятий, кодирования информации)
- Трудности при построении плана действий и последовательной реализации поставленных целей
- Сложности копирования изображений
Современные исследования когнитивной сферы родственников больных шизофренией позволяют обосновать положение о наличии самостоятельных когнитивных синдромов у больных и у лиц с высоким генетическим риском шизофрении. Эти синдромы связаны с генами, вовлеченными в формирование разных биохимических систем. Предполагается, что сохранность когнитивных процессов у некоторых родственников больных объясняется успешной компенсацией первичных нарушений за счет достаточных интеллектуальных ресурсов (Алфимова М.В., 2007).
C. Gilvarry et al. (2001) показали, что у родственников больных шизофренией выраженность параноидных черт коррелирует с коэффициентом интеллекта, шизоидных — со скоростью психомоторных реакций, шизотипических — с вербальной беглостью.
>У больных шизофренией и их родственников часто выявляются сходные особенности когнитивных процессов.
Анализ шизотипических черт приводит к мысли, что дезорганизация мышления и речи связана с устойчивостью внимания и состоянием психомоторных функций, а нарушение интерперсональных отношений — с устойчивостью внимания и особенностями кратковременной вербальной памятью (Squires-Wheeler E., et al., 1997; Chen W., et al., 1998 ). В то же время связь между шизотипическими чертами и когнитивными нарушениями выявляется у родственников больных, но не у лиц без наследственной отягощенности шизофренией. Вследствие вышесказанного можно предполагать, что нейрокогнитивный дефицит отражает наследственную предрасположенность к шизофрении (Алфимова М.В., 2007). Согласно R. Asarnow et.al. (2002). Причем, нейрокогнитивный дефицит может передаваться как наследуемый признак в семьях больных независимо от наличия расстройств шизофренического спектра.
Исследователи шизофрении, неоднократно пытались найти признаки, отражающие влияние генотипа, предрасполагающего к шизофрении («эндофенотип»).
Термин «эндофенотип» по отношению к шизофрении предложили I. Gottesman и J. Schields (1972), которые понимали «эндофенотип» как внутренний фенотип или признак, являющийся промежуточным между клиническими проявлениями и генотипом шизофрении. В своих более поздних работах эти авторы выделили ряд критериев, согласно которым признак можно было бы считать «эндофенотипом»: признак связан с заболеванием на уровне популяции, является наследуемой чертой, его выраженность практически не зависит от состояния или остроты болезни, внутри семей эндофенотип и болезнь косегрегируют, у непораженных родственников больного эндофенотип обнаруживается чаще, чем в общей популяции. По мнению I. Gottesman и J. Schields (2003), иные термины, например, такие как «промежуточный фенотип», «биологический маркер», «маркер предрасположенности», должны применяться для обозначения тех черт, которые не обязательно отражают генетические особенности болезни, а могут быть проявлением других факторов, влияющих на возникновение и течение шизофрении.
W. Kremen et аl. (1994) пришли к выводу, что люди, генетически предрасположенные к шизофрении, демонстрируют наиболее выраженные отклонения в когнитивной сфере. В первую очередь речь идет об устойчивости внимания, перцептивно-моторной скорости, формировании понятий, особенностях абстрактного мышления, обработке контекста, контроле за психическими процессами и кодированием. Кроме того, ряд исследователей выявили у родственников больных шизофренией нарушения зрительной и вербальной ассоциативной памяти (Трубников В.И., 1994).
M. Appels (2002) обнаружил когнитивные изменения у родителей больных шизофренией, сходные с изменениями у самих пациентов, но выраженные в более слабой степени.
M. Sitskoorn et al. (2004) по результатам мета-анализа показали, что для интегральных показателей воспроизведения вербальной информации и исполнительных функций размер эффекта (степень отличия среднего значения признака в группе родственников больных шизофренией от нормативных показателей — d) достаточно выражен (d = 0,51), а для индикаторов внимания малоинформативен (d = 0,28).
Среди подпроцессов памяти максимальные отличия между родственниками больных и контрольной группой были обнаружены при анализе результатов непосредственного воспроизведения списка слов (d = 0,65), непосредственного и отсроченного воспроизведения текста (d = 0,53 и 0,52), минимальные — для отсроченного воспроизведения визуальной информации (0,32) (Whyte M. Et al., 2005).
Результаты другого мета-анализа показали, что у родственников больных шизофренией наиболее информативен тест на семантическую вербальную беглость, а также тесты на копирование фигур по образцу и заучивание списка слов. Исследователи отметили, что на выраженность этих нарушений у родственников больных шизофренией влияют возраст и образование и не оказывают влияния тип личности и степень родства (Snitz B. et al., 2006). Эти исследования также касались распространенности когнитивных нарушений. Оказалось, что родственники больных шизофренией приблизительно в 70% случаев обнаруживают легкие когнитивные нарушения, напоминающие расстройства когнитивной сферы больных шизофренией. Группы родственников и контроля при этом перекрывались на 70%, в то время как группы больных и контроля всего лишь на 45%.
В то же время следует отметить, что когнитивные нарушения, встречающиеся у родственников больных шизофренией, лишь относительно специфичны для этого психического расстройства. Они также регистрируются среди родственников больных с аффективными расстройствами, что в какой-то мере может свидетельствовать о наличии общей, хотя и слабо выраженной генетической предрасположенности к этим психическим расстройствам.
Наиболее отчетливо когнитивные расстройства у значительной части родственников больных проявляются в нарушении исполнительных функций, требующих глубокой семантической обработки информации, и воспроизведении вербальной информации, связанной с большой нагрузкой на память. Эти нарушения имеют различную степень специфичности, генетической детерминации и по-разному связаны с шизотипическими особенностями личности (Алфимова М.В., 2007).
Интересно отметить, что исследования ряда математически одаренных детей выявили особенности познавательного процесса, встречающиеся у больных шизофренией. Действительно, согласно высказываниям многих педагогов, дети, склонные к математике, отличаются странностями в поведении, оригинальностью взглядов и замкнутостью.
По нашим данным, у родственников больных параноидной шизофренией имеет место склонность к бредообразованию, отмечается особая вязкость мышления, тенденция к излишней детализации, стремление относить действия окружающих людей на свой счет. Не случайно, при бреде, в отличие от галлюцинаций, не удается найти достаточно отчетливых изменений определенных структур мозга. Вероятно, при шизофрении под влиянием патологического процесса уже существующая склонность к бредообразованию (склонность к легкому возникновению сверхценных идей) перерастает в настоящий бред.
Симптомы продромального периода шизофрении бывает достаточно сложно отличить от особенностей личности родственников больных шизофренией. Можно допустить, что если имеет место генетическая предрасположенность к шизофрении, обычно проявляющая себя на уровне фенотипа, то под влиянием ряда факторов (изменение активности эндокринных желез, затяжные психотравмирующие переживания, аутоиммунные процессы и др.) болезнь может отчетливо проявить себя. В то же время можно предположить, что продромальный период шизофрении не обязательно завершится манифестацией болезней и в этом случае слабо выраженные изменения личности, нерезко выраженные нейрофизиологические и психофизиологические отклонения останутся лишь в виде «следа» вспыхнувшего патологического процесса. Отчасти это заметно на примере так называемой «нажитой шизоидизации» личности.
Морфологические изменения мозга больных шизофренией, в частности расширение боковых желудочков, в ряде случаев бывают аналогичны структурным изменениям мозга родственников пациентов. Ученые Дании показали, что у здоровых родственников больных шизофренией часто встречаются не только расширенные боковые желудочки, но и регистрируется увеличение третьего желудочка мозга, отмечается уменьшение размеров таламуса, уменьшение объема лобной и теменной долей. Вследствие вышесказанного, анатомические изменения со стороны определенных структур мозга могут рассматриваться как генетический фактор риска.
Структурно-функциональные изменения мозга, наиболее часто регистрируемые у родственников больных шизофренией
- Расширение боковых и третьего желудочков мозга
- Уменьшение размеров таламуса
- Уменьшение объема лобной и теменной долей
- Нарушение моторики глазных мышц (тест на антисаккады)
- Изменения биоэлектрической активности базальных участков лобной и левой височной долей
- Дефицит препульсовой ингибиции, отражающий дефицит ГАМК-системы
Как известно, тест на атисаккады (движение глаз за следящим предметом от периферии поля зрения к центру), касающийся нарушения моторики мышц глаза, считается достаточно специфичным для шизофрении феноменом, отражающим наследственную предрасположенность к этому заболеванию. Легкие аномалии следящих движений глаз и нерезко выраженные отклонения от нормы нейрофизиологических и психофизиологических параметров часто отмечаются у родственников больных шизофренией.
Интересно отметить, что зарубежные исследователи с помощью вживленных на несколько месяцев электродов определили, что в базальных участках лобной долей мозга у больных и их родственников наблюдаются одинаково отклоняющиеся от нормы кривые.
ЭЭГ-исследования показали большую вероятность наследования основных ритмов, особенно в медленно-волновой части спектра с относительным максимумом в затылочных, левом средне-височном, правом центральном отведении.
Электрофизиологическое исследование биоэлектрической активности мозга выявило характерные для шизофрении паттерны с высокой наследуемостью основных ритмов альфа, бета-1, бета-2, преимущественно в отведениях левого полушария (наследуемость 42-85%), и медленных ритмов, преимущественно тета-волн, в левом теменном, центральном и верхних отделах лобного отведениях (52-72%) (Кудлаев М.В., Кудлаев С.В.).
Согласно В.П. Эфроимсону и Л.Г. Калмыковой (1970), риск заболеваемости шизофренией для населения в целом приблизительно соответствует 0,85%, для сибсов больного — 10%, для полусибсов — 3,5%, для детей — 14%, родителей — 6%. В то же время в браке между двумя больными шизофренией риск заболеваемости для детей колеблется в широком интервале от 38 до 68%, а риск для сибсов больного резко повышается, если один, а тем более два родителя страдают шизофренией
По данным Н.С. Наталевич (1970), если шизофренией страдает мать, то вероятность развития этого заболевания у ее ребенка составляет 13,3%, если отец, то всего 5%.
Исследования L. Gottesman (2000) (таблица 5) показали, что риск развития шизофрении повышается примерно от 1% в общей популяции до 50% в потомстве двух родителей больных шизофренией (аналогичная цифра у идентичных близнецов-шизофреников).
По данным L. Erlimeyer-Kimling (1968), в семье при наличии одного из родителей, больного шизофренией, вероятность заболевания детей составляет 12-16%, а в случае болезней обоих родителей не более 30-46%.
Согласно В.А. Милеву и В.Д. Москаленко (1988) частота шизофрении для полных сибсов пробандов приближается к 16%, в то время как для полусибсов — к 6%. Исследователи приводят данные о том, что дети больной шизофренией матери почти всегда обнаруживают те или иные нарушения социальной адаптации и заболевают шизофренией более чем в 40% случаев (Heston L., 1966) или в 5 раз чаще, чем дети больного шизофренией отца (Озерова Н.И. с соавт., 1983).
Таблица 6. Риск заболевания шизофренией для родственников больных
Что такое эволюционный парадокс шизофрении и как генетики пытаются его разрешить
Шизофрения — одна из самых загадочных и сложных болезней, причем во многих смыслах. Ее тяжело диагностировать — до сих пор нет консенсуса о том, одно это заболевание или много похожих друг на друга. Ее сложно лечить — сейчас есть лишь препараты, которые подавляют т. н. позитивные симптомы (вроде бреда), но они не помогают возвратить человека к полноценной жизни. Шизофрению сложно исследовать — ни одно другое животное кроме человека ей не болеет, поэтому и моделей для ее изучения почти нет. Шизофрению очень тяжело понять с генетической и эволюционной точки зрения — она полна противоречий, которые биологи пока не могут разрешить. Однако хорошие новости заключаются в том, что в последние годы, наконец, дело вроде бы сдвинулись с мертвой точки. Об истории открытия шизофрении и первых результатах ее изучения нейрофизиологическими методами мы уже подробно писали. На этот раз речь пойдет о том, как ученые ищут генетические причины возникновения болезни.
Важность этой работы даже не в том, что шизофренией болеет почти каждый сотый человек на планете и прогресс в этой области должен хотя бы радикально упростить диагностику, — даже если создать хорошее лекарство сразу и не получится. Важность генетических исследований в том, что они уже сейчас меняют наши представления о фундаментальных механизмах наследования сложных признаков. Если ученым все-таки удастся понять, как может «прятаться» в нашей ДНК такая сложная болезнь как шизофрения, это будет означать радикальный прорыв в понимании организации генома. И значение такой работы выйдет далеко за пределы клинической психиатрии.
Сначала немного сырых фактов. Шизофрения — это тяжелое, хроническое, ведущее к инвалидности психическое заболевание, поражающее обычно людей в молодом возрасте. От нее страдает около 50 миллионов человек по всему миру (немногим менее 1% популяции). Заболевание сопровождается апатией, безволием, часто галлюцинациями, бредом, дезорганизацией мышления и речи, моторными нарушениями. Симптомы обычно становятся причиной социальной изоляции и снижения работоспособности. Повышенный риск суицида у больных шизофренией, а также сопутствующие соматические заболевания приводят к тому, что общая продолжительность жизни у них снижается на 10-15 лет. Кроме того, больные шизофренией имеют меньше детей: мужчины имеют в среднем на 75 процентов, женщины — на 50 процентов.
Последние полвека стали временем бурного прогресса во многих областях медицины, однако этот прогресс почти не затронул профилактику и лечение шизофрении. Не в последнюю очередь это связано с тем, что мы до сих пор не имеем внятного представления о том, нарушение каких именно биологических процессов является причиной развития заболевания. Такой дефицит понимания привел к тому, что со времени появления на рынке первого антипсихотического препарата хлорпромазина (торговое название: «Аминазин») более 60 лет назад так и не произошло качественного изменения в лечении болезни. Все ныне существующие одобренные для лечения шизофрении антипсихотики (как типичные, включая хлорпромазин, так и атипичные) имеют один и тот же основной механизм действия: они снижают активность дофаминовых рецепторов, что устраняет галлюцинации и бред, но, к сожалению, слабо влияет на негативную симптоматику вроде апатии, безволия, расстройств мышления и т. д. Про побочные эффекты мы даже не упоминаем. Общее разочарование в исследованиях шизофрении проявляется в том, что фармацевтические компании уже давно уменьшают финансирование разработки антипсихотиков, — и это при том, что общее число клинических испытаний только растет. Однако надежда на прояснение причин возникновения шизофрении пришла с довольно неожиданной стороны — она связана с беспрецедентным прогрессом в молекулярной генетике.
Еще первые исследователи шизофрении заметили, что риск заболеть тесно связан с наличием больных родственников. Попытки установить механизм наследования шизофрении были предприняты почти сразу после переоткрытия законов Менделя, в самом начале XX века. Однако, в отличие от многих других болезней, шизофрения никак не хотела укладывалась в рамки простых менделевских моделей. Несмотря на высокую наследуемость, связать ее с одним или несколькими генами не получалось, поэтому к середине века все большей популярностью стали пользоваться т. н. психогенные теории развития болезни. В согласии с крайне популярным к середине века психоанализом, эти теории объясняли видимую наследуемость шизофрении не генетикой, а особенностями воспитания и нездоровой атмосферой внутри семьи. Появилось даже такое понятие как «шизофреногенные родители».
Однако теория эта, не смотря на свою популярность, прожила недолго. Окончательную точку в вопросе о том, является ли шизофрения наследственной болезнью, поставили психогенетические исследования, проведенные уже в 60-70-е годы. Это были прежде всего близнецовые исследования, а также исследования приемных детей. Суть близнецовых исследований заключается в сравнении вероятностей проявления какого-то признака — в данном случае развития заболевания — у одно- и разнояйцевых близнецов. Поскольку разница в действии среды на близнецов не зависит от того однояйцевые они или разнояйцевые, то различия в этих вероятностях должны происходит главным образом от того, что однояйцевые близнецы генетически идентичны, а разнояйцевые имеют в среднем лишь половину общих вариантов генов.
В случае шизофрении оказалось, что конкордантность однояйцевых близнецов более чем в 3 раза превышает конкордантность разнояйцевых: для первых она составляет приблизительно 50 процентов, а для вторых — менее 15 процентов. Эти слова надо понимать так: если у вас есть страдающий шизофренией однояйцевый брат-близнец, то вы сами заболеете с вероятностью в 50 процентов. Если же вы с братом разнояйцевые близнецы, то и риск заболеть составляет не более 15 процентов. Теоретические расчеты, которые дополнительно учитывают распространенность шизофрении в популяции, дают оценку вклада наследуемости в развитие болезни на уровне 70-80 процентов. Для сравнения, примерно так же наследуется рост и индекс массы тела — признаки, которые всегда считались тесно связанными с генетикой. Кстати, как оказалось позже, столь же высокая наследуемость характерна для трех из четырех остальных основных психических заболеваний: синдрома дефицита внимания и гиперактивности, биполярного расстройства и аутизма.
Результаты близнецовых исследований полностью подтвердились при изучении детей, которые родились у больных шизофренией и были усыновлены в раннем младенчестве здоровыми приемными родителями. Оказалось, что риск заболеть шизофренией у них не снижен по сравнению с детьми, воспитанными своими родителями-шизофрениками, что однозначно указывает на ключевую роль генов в этиологии.
И здесь мы подходим к одной из самых загадочных особенностей шизофрении. Дело в том, что если она так сильно наследуется и при этом очень негативно влияет на приспособленность носителя (напомним, что больные шизофренией оставляют по крайней мере вдвое меньше потомков, чем здоровые люди), то как ей удается сохраняться в популяции по крайней мере на протяжении нескольких сотен тысяч лет? Это противоречие, вокруг которого во многом и происходит главная борьба между разными теориями, получило название «эволюционного парадокса шизофрении»
До недавнего времени ученым было совершенно неясно, какие именно особенности генома больных шизофренией предопределяют развитие болезни. На протяжении десятилетий горячие споры велись даже не о том, какие именно гены изменены у больных шизофренией, а о том, какова общая генетическая «архитектура» болезни.
Имеется ввиду следующее. Геномы отдельных людей очень похожи друг на друга, отличия в среднем составляют менее 0,1 процента нуклеотидов. Некоторые из этих отличительных особенностей генома довольно широко распространены в популяции. Условно считается, что если они встречаются у более чем одного процента людей, их можно называть распространенными вариантами или полиморфизмами. Считается, что такие распространенные варианты появились в геноме человека более 100,000 лет назад, еще до первой эмиграции из Африки предков современных людей, поэтому они присутствуют обычно в большинстве человеческих субпопуляций. Естественно, что для того, чтобы существовать в значительной части популяции на протяжении тысяч поколений большая часть полиморфизмов должна быть не слишком вредна для своих носителей.
Однако в геноме каждого из людей есть и другие генетические особенности,— более молодые и более редкие. Большая часть из них не предоставляет носителям какого-либо преимущества, поэтому их частота в популяции, даже если они фиксируются, остается незначительной. Многие из этих особенностей (или мутаций) имеют более или менее выраженное отрицательное влияение на приспособленность, поэтому они постепенно удаляются негативным отбором. Им взамен в результате непрерывного мутационного процесса появляются другие новые вредные варианты. В сумме частота любой из новых мутаций почти никогда не превышает 0,1 процентов, и такие варианты называют редкими.
Так вот, под архитектурой болезни имеется ввиду то, какие именно генетические варианты — распространенные или редкие, имеющие сильный фенотипический эффект или лишь слегка увеличивающие риск развития болезни, — предопределяют ее появление. Именно вокруг это вопроса до недавнего времени и велись основные споры о генетике шизофрении.
Единственный факт, бесспорно установленный молекулярно-генетическими методами относительно генетики шизофрении за последнюю треть XX века — ее невероятная сложность. Сегодня очевидно, что предрасположенность к болезни определяется изменениями в десятках генов. При этом все предложенные за это время «генетические архитектуры» шизофрении можно объединить в две группы: модель «распространенная болезнь — распространенная изменчивость» («common disease — common variants», CV) и модель «распространенная болезнь — редкие варианты» («common disease — rare variants», RV). Каждая из моделей давала свои объяснения «эволюционного парадокса шизофрении».
Согласно модели CV генетическим субстратом шизофрении является некий набор генетических особенностей, полиген, — сродни тому, что определяет наследование количественных признаков вроде роста или массы тела. Такой полиген — это набор полиморфизмов, каждый из которых лишь немного влияет на физиологию (они называются «каузальными», т. к. хоть и не по одиночке, но приводят к развитию болезни). Чтобы поддерживать характерный для шизофрении довольно высокий уровень заболеваемости необходимо, чтобы этот полиген состоял из распространенных вариантов — ведь собрать в одном геноме много редких вариантов очень сложно. Соответственно и каждый человек имеет десятки таких рискованных вариантов в своем геноме. Суммарно все каузальные варианты определяют генетическую предрасположенность (liability) каждого отдельного человека к заболеванию. Предполагается, что для качественных сложных признаков, таких как шизофрения, имеется некое пороговое значение предрасположенности, и заболевание развивается только у тех людей, чья предрасположенность превышает это пороговое значение.
Пороговая модель предрасположенности к заболеванию. Показано нормальное распределение предрасположенности, отложенной по горизонтальной оси. У людей, чья предрасположенность превышает пороговое значение, развивается заболевание.
С другой стороны, выдвигались предположения о присутствии в случае шизофрении т. н. балансирующего отбора, т. е. позитивного влияния «шизофренических полиморфизмов» на здоровых носителей. Это не так уж и сложно представить. Известно, например, что для шизоидных личностей с высокой генетической предрасположенностью к шизофрении (которых много среди близких родственников больных), характерен повышенный уровень творческих способностей, что может слегка увеличивать их адаптацию (это показано уже в нескольких работах). Популяционная генетика допускает такую ситуацию, когда положительный эффект каузальных вариантов у здоровых носителей может перевешивать негативные последствия для тех людей, у которых этих «хороших мутаций» оказалось слишком много, что привело к развитию болезни.
Вторая базовая модель генетической архитектуры шизофрении — модель RV. Она предполагает, что шизофрения — это собирательное понятие и каждый отдельный случай или семья историей заболевания — это отдельная квази-менделевская болезнь, связанная в каждом отдельном случае с уникальными изменениями в геноме. В рамках этой модели каузальные генетические варианты находятся под очень сильным давлением отбора и довольно быстро удаляются из популяции. Но так как в каждом поколении происходит небольшое количество новых мутаций, то между отбором и возникновением каузальных вариантов устанавливается некое равновесие.
С одной стороны, модель RV может объяснить, почему шизофрения очень хорошо наследуется, но ее универсальных генов до сих пор не найдено: ведь в каждой семье наследуются свои собственные каузальные мутации, а универсальных просто нет. С другой стороны, если руководствоваться этой моделью, то приходится признать, что мутации в сотнях разных генов могут приводить к одному и тому же фенотипу. Ведь шизофрения — заболевание распространенное, а возникновение новых мутаций происходит редко. Например, данные по секвенированию троек отец-мать-ребенок показывают, что в каждом поколении на 6 миллиардов нуклеотидов диплоидного генома возникает лишь 70 новых однонуклеотидных замен, из которых в среднем только несколько теоретически могут оказывать какое-либо влияние на фенотип, а мутации других типов — еще более редкое явление.
Тем не менее, некоторые эмпирические данные косвенно подтверждают такую модель генетической архитектуры шизофрении. Например, в начале 90-х годов было обнаружено, что около одного процента всех больных шизофренией имеют микроделецию в одной из областей 22-ой хромосомы. В подавляющем большинстве случаев эта мутация не наследуется от родителей, а происходит de novo в ходе гаметогенеза. Один из 2000 людей рождается с такой микроделецией, приводящей к разнообразным нарушениям в работе организма, названным «синдромом Ди Джорджи». Для страдающих этим синдромом характерны серьезные нарушения когнитивных функций и иммунитета, часто они сопровождаются гипокальциемией, а также проблемами с сердцем и почками. У четверти больных синдромом Ди Джорджи развивается шизофрения. Заманчиво было бы предположить, что и другие случаи шизофрении объясняются сходными генетическими нарушениями с катастрофическими последствиями.
Другим эмпирическим наблюдением косвенно подтверждающим роль de novo мутаций в этиологии шизофрении является связь риска заболеть с возрастом отца. Так, по некоторым данным среди тех, чьим отцам было больше 50 лет на момент рождения, в 3 раза больше больных шизофренией, чем среди тех, чьим отцам было меньше 30. С другой стороны, довольно давно выдвигались гипотезы о связи возраста отца с возникновением de novo мутаций. Такая связь, например, давно установлена для спорадических случаев другой (моногенной) наследственной болезни — ахондроплазии. Эта корреляция совсем недавно была подтверждена вышеупомянутыми данными по секвенированию троек: количество de novo мутаций связано с возрастом отца, но не с возрастом матери. По расчетам ученых от матери ребенок в среднем получает 15 мутаций независимо от ее возраста, а от отца — 25, если ему 20 лет, 55, если ему 35 лет и более 85, если он старше 50. То есть количество de novo мутаций в геноме ребенка увеличивается на две с каждым годом жизни отца.
Казалось, что вместе эти данные довольно ясно указывают на ключевую роль de novo мутаций в этиологии шизофрении. Однако ситуация на самом деле оказалась гораздо сложнее. Уже после разделения двух основных теорий, на протяжении десятилетий генетика шизофрении находилась в стагнации. Не было получено почти никаких достоверных воспроизводимых данных в пользу одной из них. Ни об общей генетической архитектуре болезни, ни о конкретных вариантах, влияющих на риск развития заболевания. Резкий скачок произошел за последние 7 лет и он связан прежде всего с технологическими прорывами.
Секвенирование первого генома человека, последующее усовершенствование технологий секвенирования, а затем появление и повсеместное внедрение высокопроизводительного секвенирования позволили наконец получить более или менее полное представление о структуре генетической вариабельности в человеческой популяции. Эта новая информация сразу стала использоваться для полномасштабного поиска генетических детерминант предрасположенности к тем или иным заболеваниям, в том числе и к шизофрении.
Строятся подобные исследования примерно так. Сначала собирается выборка неродственных больных людей (cases) и примерно такая же по размеру выборка неродственных здоровых индивидуумов (controls). У всех этих людей определяется наличие тех или иных генетических вариантов — как раз в последние 10 лет у исследователей появилась возможность определять их на уровне целых геномов. Затем производится сравнение частоты встречаемости каждого из определенных вариантов между группами больных людей и группой контроля. Если при этом удается найти статистически достоверное обогащение того или иного варианта у носителей, его называют ассоциацией. Таким образом среди необъятного числа существующих генетических вариантов находятся те, которые связаны с развитием болезни.
Важной величиной, характеризующей эффект ассоциированного с болезнью варианта, является OD (odds ratio, отношение рисков), которое определяется как отношение шансов заболеть у носителей данного варианта по сравнению с теми людьми, у которых он отсутствует. Если величина OD варианта равна 10, это означает следующее. Если взять случайную группу носителей варианта и равную ей группу людей, у которых данный вариант отсутствует, окажется, что в первой группе больных будет в 10 раз больше, чем во второй. При этом чем ближе OD к единице у данного варианта, тем бóльшая выборка нужна для того, чтобы достоверно подтвердить то, ассоциация действительно существует, — что это генетический вариант действительно влияет на развитие болезни.
Подобные работы позволили к настоящему времени обнаружить по всему геному более десятка субмикроскопических делеций и дупликаций, ассоциированных с шизофренией (их называют CNV — copy number variations, одна из CNV как раз вызывает уже известный нам синдром Ди Джорджи). Для обнаруженных CNV, вызывающих шизофрению, OD колеблется в интервале от 4 до 60. Это высокие значения, однако из-за чрезвычайной редкости даже суммарно все они объясняют только очень небольшую часть наследуемости шизофрении в популяции. Что же отвечает за развитие болезни у всех остальных?
После сравнительно неудачных попыток найти такие CNV, которые бы вызывали развитие болезни не в нескольких редких случаях, а у значительной части популяции, сторонники «мутационной» модели возлагали большие надежды на другой тип экспериментов. В них сравнивают у больных шизофренией и здоровых контролей не наличие массивных генетических перестроек, а полные последовательности геномов или экзомов (совокупностей всех кодирующих белки последовательностей). Такие данные, получаемые с использованием высокопроизводительного секвенирования, позволяют находить редкие и уникальные генетические особенности, которые невозможно обнаружить другими методами.
Удешевление секвенирования сделало в последние годы возможным эксперименты такого типа на довольно больших выборках — включающих в последних работах несколько тысяч больных и столько же здоровых контролей. Каков результат? Увы, пока удалось обнаружить лишь один ген, редкие мутации в котором достоверно ассоциированы с шизофренией — это ген SETD1A, кодирующий один из важных белков, участвующих в регуляции транскрипции. Как и в случае с CNV, проблема тут та же самая: мутации в гене SETD1A не могут объяснять сколько-нибудь значимой части наследуемости шизофрении из-за того, что они просто очень редкие.
Связь распространенности ассоциированных генетических вариантов (по горизонтальной оси) и их влияния на риск развития шизофрении (OR). На основном графике красными треугольниками показаны некоторые из обнаруженных к настоящему времени CNV, ассоциированные с болезнью, синими кружками – SNP по данным GWAS. Во врезе в тех же координатах представлены области редких и частых генетических вариантов.
