канд. мед. наук, зав. патологоанатомическим отделением, ГКУЗ «Областная клиническая психиатрическая больница № 1 им. М.П. Литвинова», г. Тверь
При шизофрении наблюдается избыточная смертность по сравнению с популяцией в целом [14, 15, 18, 21, 24—29], что обусловлено как довольно частыми насильственными (суицид, убийства, несчастные случаи), так и естественными причинами [15, 22]. Среди последних в подавляющем большинстве случаев фигурируют интеркуррентные соматические заболевания [1, 4, 9, 11, 19]. Поэтому с практической точки зрения изучение причин смерти больных шизофренией от различных соматических болезней представляется важным [1, 4].
Эта проблема приобретает особое значение в связи с широким применением современных методов активной терапии как психической, так и соматической патологии, что обусловливает развитие процессов лекарственного патоморфоза [1, 11] и танатоморфоза [4]. Так, представляет значительный интерес проследить влияние длительного приёма нейролептических препаратов на соматическое состояние и причины смерти больных шизофренией. При этом важен анализ секционного материала [1, 4, 19], позволяющий провести клинико-морфологические параллели и детализировать причины смерти по нозологии, что отсутствует в большинстве исследований (главным образом, зарубежных), проведенных с помощью эпидемиологических методов [14—16, 22 23, 25, 27, 28].
Цель настоящей работы — изучение причин смерти при шизофрении с учётом влияния побочных эффектов длительной нейролептической терапии.
Изучены статистически (компьютерная программа «Statistica 6,0», уровень значимости различий 95 % и более — p≤0,05) протоколы вскрытий 81 умершего больного шизофренией (мужчин — 56, женщин — 25) в ГКУЗ Тверской области ОКПБ № 1 им. М.П. Литвинова за 5 лет (2008—2012 гг.). Проведено сравнение полученных результатов с аналогичными данными за предшествующий период [4].
Как показало проведённое исследование, продолжительность жизни при шизофрении в исследованном периоде практически не изменилась. Так, в этом отрезке времени число больных шизофренией, умерших в возрасте старше 50 лет (67,9 %) существенно не отличается от аналогичного показателя за предыдущие 20 лет (65,9 %) [4]. При этом 60,5 % пациентов умерли в возрастном интервале 41—60 лет, а 25,9 % были старше 60 лет. Заметно, хотя статистически недостоверно, участились смертельные исходы у молодых больных (до 30 лет) — с 2,7 % [5] до 7,4 %. Гендерные различия также сохранились на прежнем уровне — соотношение умерших мужчин и женщин составило примерно 2:1 (69,1 % и 30,9 % соответственно).
Сведения о частоте различных причин смерти при шизофрении приведены в таблице.
Ниже более подробно проанализированы наиболее значимые группы заболеваний, приводящих к смерти больных шизофренией: туберкулёз легких (ТЛ); неспецифическая легочная патология (пневмония и хроническая обструктивная болезнь лёгких — ХОБЛ); злокачественные новообразования; сердечно-сосудистые заболевания.
По сравнению с более ранним периодом [4] частота ТЛ резко и статистически значимо сократилась — 20,8 % до 8,6 %. Следует также отметить, что в 2011—12 гг. летальных исходов от ТЛ не наблюдалось.
Естественные причины смерти больных шизофренией [%]
Причина смерти
Болезни системы кровообращения
Злокачественный нейролептический с-м
Контингент умерших от ТЛ больных стал существенно «постарел» — возраст 5 из 7 скончавшихся превышал 50 лет. При этом ТЛ в нашем материале наблюдался исключительно у мужчин.
Значительно реже наблюдались остро текущие инфильтративные формы заболевания, резистентные к специфическому медикаментозному лечению — 3 случая. В 1 случае диагностирован диссеминированный туберкулёз. От хронически текущего фиброзно-кавернозного туберкулёза, осложнённого развитием лёгочного сердца и хронической сердечной недостаточностью (ХСН), умерли 3 больных.
Таким образом, можно констатировать, что в изученном пятилетии выявилась положительная динамика в отношении значения ТЛ как причины смерти при шизофрении. Это можно объяснить как улучшением качества лечебной работы специализированных фтизиатрических отделений, так и серьёзными успехами в ранней диагностике ТЛ у психически больных, а также комплексом проведённых в больнице организационно-профилактических мероприятий.
Неспецифическая легочная патология
Несколько улучшилась по сравнению с предшествующими годами и ситуация по неспецифической лёгочной патологии. После 2009 года пневмония как основное заболевание (основная причина смерти) больных шизофренией на аутопсии не встречалась. Вместе с тем, сохраняется высокая частота пневмонии как смертельного осложнения (непосредственной причины смерти) при кардиальной патологии. Так, из 48 пациентов, умерших от заболеваний системы органов кровообращения, пневмония явилась непосредственной причиной смерти у 23 (47,9 %).
Частота ХОБЛ с развитием лёгочного сердца и прогрессирующей ХСН, осталась на прежнем уровне. Этот факт подтверждает предположение, высказанное нами ранее [3, 4, 5], о том, что развитие ХОБЛ у психически больных, получающих нейролептическую терапию, прямо связано с аллергизирующим действием антипсихотиков (в частности, фенотиазинов) и продуктов их распада, выделяемых через лёгкие, на слизистую оболочку дыхательных путей. Это приводит к возникновению у части таких пациентов хронического обструктивного бронхита аллергической природы с последующим формированием клинико-морфологической картины ХОБЛ.
В последнее время наблюдается тенденция, хотя статистически несущественная, к некоторому росту частоты развития опухолей у больных шизофренией (12,4 % против 6,9 % в 1998—2007 гг. [4]). В подавляющем большинстве злокачественные новообразования наблюдались у пациентов старше 45 лет. Соотношение мужчин и женщин — 7:3.
Половину случаев составляют опухоли органов дыхания (лёгкого — 4, гортани — 1). Эти данные находят своё подтверждение в литературе [1, 4, 12, 17, 19, 20]. В частности, D. Lichtermann с соавторами (2001) [20] обнаружили, что половина избыточных случаев онкопатологии при шизофрении относится к раку легких, а среди данного контингента больных самый высокий риск заболевания раком гортани.
Сложилось мнение, согласно которому высокая частота рака лёгких у больных шизофренией связана с избыточным курением, выявляемым у них практически вдвое чаще, чем в популяции [12, 20]. Вместе с тем, поведенческий фактор, обусловленный особенностями течения заболевания и влияющий на образ жизни больного [12], в том числе, на его вредные привычки существовал всегда. Причём до «эры психофармакотерапии» этот фактор мог проявляться в значительно большей степени, чем в настоящее время. Однако наши предыдущие исследования [3, 4] показывают, что рак лёгких стал регистрироваться в секционном материале лишь с 1976 года, то есть ровно через 20 лет после начала применения нейролептиков в нашей больнице. Этот факт согласуется с исследованием A. Hussar от 1966 года [19], которое является одним из первых по данной проблеме [12].
Есть все основания полагать, что в канцерогенезе при раке лёгких у больных шизофренией немаловажную роль играет (так же, как при ХОБЛ) побочное действие нейролептических препаратов и продуктов их распада, выделяющихся в виде паров через легкие. Таким образом, нейролептики обладают определённым канцерогенным действием на органы дыхания в связи с особенностями метаболизма и выведения из организма [4].
В единичных наблюдениях выявлены другие локализации рака (пищевод, поджелудочная железа, шейка матки).
Болезни системы кровообращения
По сравнению с предшествующим десятилетием за период исследования отмечен выраженный (на 13,8 %) и статистически значимый рост частоты сердечнососудистой патологии среди причин смерти при шизофрении. Хотя, в целом, значительную роль в этом процессе, несомненно, играет увеличение продолжительности жизни больных, это не может быть единственным объяснениям наблюдающегося явления. Тем более что, как уже отмечено выше, существенных сдвигов в возрастном составе изученного контингента умерших не обнаружено.
Вместе с тем, существует и другая причина указанного феномена. Речь идёт о побочном кардиотоксическом действии нейролептических препаратов, составляющих основу лекарственной терапии шизофрении [10].
В нашем материале болезни системы органов кровообращения представлены четырьмя группами заболеваний: 1) острый инфаркт миокарда (ОИМ); 2) хроническая ишемическая болезнь сердца (ХИБС); 3) нейролептическая кардиомиопатия (НКМП); 4) острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК). Следует отметить, что уже с 1998 года не регистрируются как причина смерти при шизофрении ревматические поражения сердца [4].
ОИМ вызвал летальный исход у 2 пациентов, что составляет 2,5 % по отношению к числу всех умерших больных шизофренией. Хотя эти цифры значительно меньше, чем в предыдущее десятилетие, колебании данного показателя не выходят за пределы случайных. Оба наблюдения касались мужчин 53 и 56 лет.
Напротив, частота ХИБС (в более современной терминологической трактовке — ишемической кардиомиопатии [2]) демонстрирует статистически достоверное снижение — с 30,1 % в 1998—2007 годах до 18,5 % в последние 5 лет. Среди 15 пациентов с шизофренией, скончавшихся от ХИБС, мужчин было 7, женщин — 8. Их возраст — от 52 до 80 лет, причём 6 были старше 70 лет.
У 13 умерших обнаружен диффузный атеросклеротический кардиосклероз, у 2 — очаговый постинфарктный. Чаще всего (8 наблюдений) летальный исход наступал от гипостатической пневмонии на фоне ХСН; 3 больных умерли от прогрессирования ХСН; в 4 случаях наблюдалась аритмогенная внезапная сердечная смерть (ВСС).
По нашим данным, на первый план в структуре летальной кардиальной патологии в изученном контингенте пациентов выступает НКМП, обусловленная побочным кардиотоксическим действием антипсихотических препаратов [6] и относящаяся к группе вторичных (метаболических) дилатационных кардиомипатий [7, 13].
Это ятрогенное заболевание зарегистрировано более чем у половины (56,3 %) больных шизофренией, умерших от болезней органов кровообращения, и в ⅓ (33,3 %) всех аутопсий при шизофрении. Напомним, что в предыдущие 10 лет величина последнего показателя составила 6,5 % [4]. Разница приведённых значений статистически достоверна.
Такой существенный рост частоты НКМП может быть обусловлен как улучшением диагностики последней, в том числе, секционной, так и учащением проявлений побочного кардиотоксического действия антипсихотических препаратов, всё шире использующихся в фармакотерапии шизофрении.
В нашем материале среди 27 умерших больных шизофренией, у которых на аутопсии выявлена НКМП, было 19 мужчин и 8 женщин в возрасте от 32 до 73 лет. При этом 4 мужчины были моложе 40 лет, а 2 — старше 70. Чаще всего (13 случаев) возраст умерших находился в интервале 51—60 лет.
Непосредственными причинами смерти больных шизофренией при развитии у них НКМП констатированы следующие: аритмогенная ВСС и прогрессирование ХСН — по 8 случаев, гипостатическая пневмония на фоне ХСН — 11. Таким образом, из 27 пациентов с НКМП 8 умерли внезапно в латентной стадии заболевания, 19 — в манифестной. Этот факт заслуживает внимания, свидетельствуя о сравнительно доброкачественном течении патологии, что даёт время для ранней диагностики этого осложнения антипсихотической терапии и проведения его адекватного коррегирующего лечения.
ОНМК как причина смерти при шизофрении наблюдалось нами у 4 больных (по двое мужчин и женщин в возрасте от 48 до 70 лет), что составляет 4,9 % и статистически не отличается от аналогичного показателя прошлых лет.
В 3 случаях это был инфаркт мозга, в 1 — субарахноидальное кровоизлияние. Непосредственной причиной смерти у 3 больных послужила гипостатическая пневмония, у 1 — отёк и дислокация мозга.
Злокачественный нейролептический синдром
На этой ятрогенной патологии, осложняющей антипсихотическую терапию шизофрении, следует остановиться особо.
В нашем материале таких наблюдений 6, что составляет 7,4 % от всех смертей при шизофрении. Как показал наш ретроспективный анализ [8], в прошлые годы это патология также встречалась, но в силу недостаточного опыта в её дифференциальной диагностике и определённых трудностей организационного порядка практически не диагностировалась.
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), осложнивший течение шизофрении при антипсихотической терапии, в нашем материале наблюдался одинаково часто среди мужчин и женщин (по 3 пациента). Их возраст на момент смерти был от 17 до 64 лет, причём 4 умерших были моложе 30 лет.
ЗНС развивался после применения следующих антипсихотиков и их сочетаний: аминазин, галоперидол — 2 случая; аминазин, галоперидол, трифтазин — 1; аминазин, галоперидол, сероквель-пролонг — 1; трифтазин — 1; модитен-депо — 1. Срок от начала приёма нейролептических препаратов до манифестации заболевания — от 14 дней до 8,5 месяцев.
Клиническая картина у всех больных проявлялась классической триадой: экстрапирамидная симптоматика, вегетативные сдвиги (в том числе, лихорадка), психические нарушения.
Непосредственной причиной смерти при ЗНС явились: гипостатическая пневмония — 3 случая, острая сердечная недостаточность — 2, острая почечная недостаточность — 1.
Прочие причины смерти больных шизофренией
Среди прочих причин смерти при шизофрении, выявленных у 5 умерших больных (6,2 %), фигурировали следующие: сепсис, неспецифический язвенный колит с перитонитом, хронический пиелонефрит с почечной недостаточностью, алкогольный цирроз печени, алкогольный делирий.
Результаты нашего исследования причин смерти при шизофрении на притяжении последних 5 лет выявили определённые сдвиги изучаемых показателей по сравнению с предыдущими годами.
Выявилась положительная динамика в отношении значения лёгочной патологии в танатогенезе. Это касается как ТЛ, так и острой неспецифической пневмонии как основного заболевания. Вместе с тем, сохраняется высокая частота пневмонии как смертельного осложнения (непосредственной причины смерти) при кардиальной патологии у больных шизофренией.
Не отмечено изменений в частоте ХОБЛ, а также рака органов дыхания (лёгких и гортани), составляющих половину случаев онкопатологии у страдающих шизофренией, в чём, на наш взгляд, немаловажную роль играет побочное действие нейролептических препаратов. Есть все основания полагать, что нейролептики обладают определённым аллергизирующим и канцерогенным действием на органы дыхания в связи с особенностями собственного метаболизма и выведения из организма.
По сравнению с предшествующим десятилетием отмечен выраженный и достоверный рост доли сердечно-сосудистой патологии среди причин смерти при шизофрении. При этом частота ХИБС резко снизилась, а на первый план в структуре летальной кардиальной патологии выступает НКМП, обусловленная побочным кардиотоксическим действием нейролептических препаратов, составляющих основу лекарственного лечения шизофрении.
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), осложнивший течение шизофрении при её антипсихотической терапии, в нашем материале наблюдался в 7,4 % всех летальных исходов.
Таким образом, разнообразные побочные эффекты нейролептических препаратов, проявляющиеся в ходе длительного психофармакологического лечения шизофрении, серьёзно влияют на механизм смерти (танатогенез) и вызывают изменения структуры смертности (танатоморфоз) при данном заболевании.
То, что в среднем больные шизофренией умирают в более молодом возрасте, чем здоровые люди, уже вполне доказано. В промежутке между 1989 и 1991 годами были опубликованы три работы, согласно которым общая смертность среди больных шизофренией «примерно в два раза превышает смертность среди остальной части населения» — первая работа, «в три раза выше» — вторая работа, «у мужчин она выше в 5,05 раза, а у женщин — в 5,63 раза» — третья работа, чем можно было бы ожидать, исходя из статистической вероятности. Наиболее сильно на эти показатели влияет количество самоубийств, число которых среди больных шизофренией в 10-13 раз превышает их уровень среди остальной части населения (этот вопрос мы подробнее обсудим в главе 9). Кроме самоубийств, конечно, на эти показатели влияет и большое количество других факторов.
Несчастные случаи
Хотя больные шизофренией не так часто садятся за руль, как другие люди, объективные данные свидетельствуют, что
Прогноз и возможное развитие заболевания 179
среди них на каждую милю проделанного пути приходится в два раза больше аварий и несчастных случаев. Большое, но точно не известное число больных шизофренией входит в число сбитых машинами пешеходов: так, например, один мой пациент ни с того ни с сего вдруг сошел с тротуара прямо под подъезжавший автобус. Путаница в мыслях, бред, отвлечение внимания на слуховые галлюцинации — все это вносит свою лепту в смертность от несчастных случаев.
Существуют некоторые данные, что больные шизофренией более подвержены инфекционным заболеваниям, сердечным приступам, диабету (II типа, с возникновением в зрелом возрасте), раку молочной железы у женщин — и все эти обстоятельства могут увеличивать уровень смертности. Заболевшие шизофренией менее способны описать врачу симптомы своего недомогания, а медицинский персонал может пренебрегать их жалобами, предполагая, что они являются следствием их основного заболевания. Имеются доказательства и того, что у больных шизофренией повышен болевой порог, так что они иногда могут не жаловаться на определенные симптомы вплоть до того момента, когда болезнь станет уже не излечима.
В некоторое противоречие с данными о повышенной смертности среди больных шизофренией вступают свидетельства о том, что шизофреники менее подвержены заболеванию раком легких (смотри главу 9), раком предстательной железы, диабетом (I типа, с возникновением в молодом возрасте) и ревматоидным артритом (смотри главу 6). Данные о раке предстательной железы особенно интересны, так как в одной из недавних работ обнаружена связь между лечением повышенными дозами антипсихотических средств и снижением уровня заболеваемости этим видом рака.
Бездомность
Хотя это и не подтверждено статистическими данными, похоже, что бездомность больных шизофренией повышает их подверженность несчастным случаям и различным заболева-
ниям. В одной из недавних английских работ в течение полутора лет наблюдались 48 бездомных, хронически больных шизофренией. К концу этого срока трое из них умерли вследствие заболевания (сердечного приступа, удушья в ходе эпилептического припадка и аневризмы аорты), один был сбит машиной и скончался на месте происшествия, а трое просто исчезли из поля зрения, оставив все свои вещи и одежду. Различные разрозненные сообщения по Соединенным Штатам дают основания предполагать, что в США смертность среди бездомных шизофреников должна быть исключительно высокой. Так, например, в штате Оклахома одну женщину выпустили из психиатрической клиники в январе, после чего она нашла прибежище на заброшенной птицефабрике, где замерзла, и ее тело было найдено только через два года. В штате Виргиния останки одной серьезно психически больной женщины были найдены через год после того, как она была, по всей видимости, убита. Я могу с уверенностью предсказать, что когда мы наконец проведем серьезное исследование уровня смертности среди бездомных больных шизофренией, то его результаты будут просто шокирующими.
Что вызывает шизофрению?
Что-то со мной произошло, не знаю что. Все, что когда-то было моим «я», перепуталось, возникло существо, о котором я ничего не знаю. Для меня это какая-то незнакомка, по сравнению с «я» которой мое старое родное «я» — это все равно что прокисшее молоко. А ее мысли? Они просто ужасны! Имя ей — безумие. Оно родное дитя сумасшествия, и если верить доктору, и то, и другое родились в моем собственном мозге.
Лара Джефферсон. Вот мои сестры
1990-е годы были торжественно провозглашены Десятилетием Мозга. Время для этого было выбрано вполне подходящее, так как мы живем в период бурного развития биологических наук, воздействие которых на изучение шизофрении очень велико. С каждым годом мы все больше узнаем о деятельности мозга, как нормальной, так и ненормальной. Мозг больных шизофренией понемногу начинает отдавать исследователям свои тайны. Есть определенные основания надеяться, что при некоторой доле удачи к концу этого десятилетия произойдет значительный прорыв в познании причин шизофрении и способов ее лечения.
Перед тем как продолжить обсуждение нарушений деятельности головного мозга у больных шизофренией, следует, однако, познакомиться с устройством нормального головного мозга — грибоподобного органа со стволом, который сужается в расположенный вдоль позвоночника спинной мозг (рис. 4). Весь головной мозг разделен глубокой продольной щелью на два полушария, в каждом из которых выделяют четыре доли (лобную, теменную, затылочную и височную). Дно продольной щели упирается в мозолистое тело, состоящее из большого числа нервных волокон поперечного направления, проникающих в правое и левое
Рис. 4. Расположение в головном мозге лимбической системы.
полушария мозга. Четыре доли головного мозга отвечают за «координацию мышечных сокращений, мыслительный процесс, память, язык и речь, слух и зрение. Сейчас уже доказано, что два полушария головного мозга неодинаковы: у большинства людей левое полушарие отвечает за речь и логическое мышление, тогда как правое полушарие — за обеспечение процессов восприятия, ориентировку в пространстве и художественное мышление.
Все четыре доли головного мозга сходятся у основания мозолистого тела, где расположены таламус, гипоталамус, гипофиз, лимбическая система, базальные ганглии (нервные узлы, находящиеся в основании мозга), средний мозг и продолговатый мозг (ствол головного мозга, переходящий в спинной мозг). Именно в этой области осуществляется контроль за всеми главнейшими жизненными функциями организма (сердечная деятельность, дыхание, пищеварение, работа эндокринной системы), в ней также осуществляется своего рода фильтрация всех входных и выходных сигналов, поступающих в большой мозг и выходящих из него.
Что вызывает шизофрению?___________________ 183
Позади этой области находится мозжечок, который не только участвует в координации мышечных движений, как полагали раньше, но и взаимодействует со стволом мозга.
Весь мозг размещается в черепе и для большей защиты покрыт тремя мозговыми оболочками и слоем ликвора (церебральной жидкости). Ликвор циркулирует по всему мозгу и поступает в центральные его области через связанные между собой каналы, которые расширяются в желудочки мозга. Именно потому, что мозг так хорошо защищен, мы и знаем так мало о нем самом и его болезнях. Высказывалось даже предположение, увы, фантастическое, что если бы мы сумели убедить мозг поменяться местами с печенью, то тогда смогли бы разобраться в его функционировании и причинах возникновения шизофрении.
Работа мозга осуществляется благодаря взаимодействию примерно пятидесяти миллиардов нервных клеток (нейронов). У каждой клетки есть отростки, позволяющие ей принимать и получать сигналы от других клеток, причем каждая нервная клетка может принимать сигналы примерно от десяти тысяч других. Эти отростки физически не касаются друг друга, их взаимодействие осуществляется с помощью химических «гонцов», называемых нейротрансмит-терами (медиаторами), которые передают сигнал с отростка одной нервной клетки на отросток соседней. Сегодня нам уже известно о существовании более шестидесяти различных типов нейротрансмиттеров, и, похоже, что их число этим не ограничивается. Некоторые из этих нейротрансмит-теров, такие, как дофамин, норадреналин, серотонин, ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) и эндорфины представляют огромный интерес для исследователей шизофрении.
