Серотонин препараты при негативной шизофрении

Авторы работы:

АЛФИМОВА МАРГАРИТА ВАЛЕНТИНОВНА

Научный журнал:

Маргарита Валентиновна Алфимова,

доктор психологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической генетики Научного центра психического здоровья РАМН. Автор более 80 работ, опубликованных в рецензируемых отечественных и международных журналах. Область научных интересов — поиск генных основ психической деятельности в норме и при шизофрении.

Вера Евгеньевна Голимбет, профессор, доктор биологических наук, заведующая той же лабораторией. В течение 25 лет занимается поиском генов, связанных с психологическими особенностями и такими психическими заболеваниями, как шизофрения и аффективные психозы. Автор более 80 работ, опубликованных в рецензируемых отечественных и международных журналах.

Прошло уже более 100 лет, с тех пор как шизофрения выделена в качестве самостоятельного заболевания, но ее биологическая природа до сих пор остается загадкой, хотя присущие ей нарушения в поведении, в эмоциональной, когнитивной, двигательной, поведенческой сферах хорошо известны. Как писал выдающийся польский психиатр и философ А.Кемпинский, некоторые называют шизофрению королевской болезнью не только потому, что «она часто поражает умы выдающиеся и тонкие», но и из-за невероятного богатства симптомов, позволяющего «увидеть в катастрофических масштабах все черты человеческой природы»* Биохимические исследования показали, что в крови и биологических жидкостях у больных шизофренией изменен уровень важных для нормальной работы центральной нервной системы соединений, а также их метаболитов. Наиболее убедительные результаты получены для веществ, участвующих в передаче электрического импульса по нейронам, посредников между двумя соседними нервными клетками (их называют ней-ромедиаторами, или нейро-трансмиттерами). К настоящему времени описано несколько десятков таких нейромедиаторов, но, видимо, только несколько из них могут иметь отношение к возникновению шизофрении.

* Кемпинский А. Психология шизофрении. СПб., 1998.

Одному из них, а именно серо-тонину, посвящена наша статья.

В 1948 г. Морис Раппопорт с коллегами обнаружили в сыворотке крови сосудосуживающее вещество, получившее название серотонин (serum — сыворотка, tone — тонус; химическое название — 5-гидрокситриптамин (его английская аббревиатура 5-HTT). Несколько позже выяснилось, что это та же субстанция, которую Витторио Эрспа-мер нашел десятилетием ранее в эпителиальных клетках, выстилающих желудочно-кишечный тракт и заставляющих кишечник сокращаться. Это вещество он назвал энтерамином.

С тех пор накопились многочисленные данные о разнообразных и важных функциях се-ротонина во многих органах и тканях. Такое многообразие его действия объясняется наличием нескольких взаимодействующих серотониновых подсистем. Первая из них представлена нейронами головного мозга, расположенными в ядрах шва. Вырабатываемый этими нейронами серотонин участвует в формировании нервной системы в онтогенезе, а также во взрослом мозге, в сигнализации и настройке нейронов многих его отделов. На периферии существует относительно автоном-

ная серотониновая иннервация (снабжение нервами) пищеварительной системы. В некоторых тканях и структурах, например тромбоцитах, нет серотонинер-гической иннервации, зато есть «аппарат» для оборота этого медиатора. Тромбоциты захватывают и хранят серотонин в везикулах (частицах, с помощью которых осуществляется транспорт веществ), и могут высвобождать его в ответ на локальные стимулы. На выброс серотонина реагирует и нейроэндокринная система, отвечая сигналами в виде гормонов (пролактина, кортико-стерона, окситоцина и др.).

Серотонин участвует в различных процессах, находящихся под контролем центральной нервной системы, — в агрессии, сексуальном и пищевом поведении, а также в успешности обучения. Особенно важную роль серотонину приписывают в регуляции таких эмоциональных состояний, как депрессия и тревожность. Уменьшение его содержания отрицательно сказывается на настроении, а повышение, напротив, поднимает его. Так происходит, например, при употреблении пищи, богатой триптофаном (из этой аминокислоты синтезируется серо-тонин), в частности шоколада. Именно поэтому серотонин иногда называют «гормоном счастья». Неудивительно, что люди осознанно или сами того не ведая стремятся манипулировать уровнем серотонина в собственном мозге, вслепую и с плачевными последствиями употребляя такие наркотики, как экстази, кокаин или ЛСД. Психофармакологи давно занимаются поисками и синтезом веществ, позволяющих влиять на круговорот се-ротонина в терапевтических целях. Так, большую и влиятельную группу препаратов для лечения депрессии составляют избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина. Среди них широкой публике, особенно в США, наиболее известен про-зак. Этот препарат вошел в жизнь миллионов американцев

не только благодаря психотерапевтам и психиатрам (он появился на рынке в 1987 г., за пять лет его прописали 4.5 млн пациентов), но и как элемент культурной среды (вспомним, как в фильме «Анализируй меня» психотерапевты поют гимн, прославляющий прозак).

Наблюдения за содержанием меж- и внутриклеточного серо-тонина стимулировали появление серотониновых гипотез шизофрении. Первую из них высказали в 50-х годах XX в., когда появились данные о структуре и эффектах ЛСД. Этот галлюциноген, по строению сходный с се-ротонином, может связываться с рецепторами нейромедиатора, вызывая реакцию в постсинап-тическом нейроне. Однако интерес к этой гипотезе о роли серо-тонина в механизмах развития шизофрении быстро иссяк: ЛСД вызывает зрительные галлюцинации, а для шизофрении характерны слуховые (чаще всего больные сообщают о голосах в голове, которые комментируют их действия). Изучать состояние серотонинергической системы при шизофрении вновь стали в связи с появлением антипсихотических лекарств, снижающих активность дофаминовой и серотониновой систем за счет блокирования рецепторов этих нейромедиаторов. До этого для снятия симптомов психоза использовались более избирательные блокаторы дофаминовых рецепторов.

В связи с серотониновой гипотезой было проведено множество исследований серотонино-вой системы при шизофрении, в том числе в ряде работ анализировали содержание серотони-на в тромбоцитах больных. Тромбоциты оказались удобной моделью для изучения переноса серотонина в головном мозге, поскольку потребление ими се-ротонина физиологически схоже с его захватом нейронами. Выяснилось, что функциональное состояние серотонинерги-ческой системы у больных шизофренией достоверно отличается

от контроля, но границы колебаний были шире, чем при других психических заболеваниях. Кроме того, результаты разных публикаций не совпадали: в одних случаях содержание серотонина в тромбоцитах снижалось, в других — повышалось. Подобные расхождения объясняли разной клиникой болезни или спецификой используемых фармакологических средств. В то же время участки генов, кодирующих белки серотониновой системы, не рассматривали.

Восполнить этот пробел решили сотрудники двух лабораторий Научного центра психического здоровья. В лаборатории клинической биохимии исследовали состояние тромбоцитар-ного серотонина и особенности его связывания у больных шизофренией, а в лаборатории клинической генетики — вариации в структурной последовательности, т.е. полиморфизмы генов, связанных с серотонинергичес-кой системой. Сначала нужно было выбрать гены, оказывающие наиболее существенное влияние на состояние системы на всех этапах круговорота в организме. Серотонин образуется из аминокислоты триптофана, а затем, упакованный в везикулы, транспортируется к синапсам — структурам, которые служат для передачи сигнала от одного нейрона к другому. Из везикул серо-тонин высвобождается в синап-тическую щель, находящуюся на стыке двух нейронов — преси-наптического и постсинаптичес-кого. Попав в постсинаптичес-кий нейрон, серотонин соединяется с рецепторами, а избыток его, оставшийся в синаптичес-кой щели, захватывается специальным белком — его так и называют: переносчик (или транспортер) серотонина — и возвращается в пресинаптический нейрон. Под воздействием фермента моноаминоксидазы (МАО) се-ротонин превращается в 5-гид-роксииндолальдегид (рис.1).

В каждом из упомянутых этапов участвует большое число генов. Достаточно сказать, что од-

Рис.1. Транспорт серотонина в синапсе.

них серотониновых рецепторов насчитывается 15 типов, причем изменения их числа и функций специфичны для различных участков мозга и психических процессов. С учетом этого самыми важными факторами, влияющими на уровень серотонина в центральной нервной системе, можно считать обратный захват медиатора в пресинаптический нейрон и его разрушение под действием фермента МАО.

Гены, кодирующие белок-переносчик и МАОА (одну из двух форм МАО), пожалуй, наиболее изучены с точки зрения их роли в человеческой психике. Их полиморфизм использован для поиска ассоциации как с распространенными психическими заболеваниями (аутизмом, шизофренией, депрессией), так и с отдельными психическими особенностями (тревожностью, агрессивностью). Чаще всего это полиморфизм в области, приле-

гающей к промотору (она запускает работу гена). Этот участок гена-переносчика серотонина (его обозначают 5-HTTLPR) содержит различное число повторяющихся последовательностей (повторов) длиной 22 пары нук-леотидов каждая. У человека чаще встречаются аллели, имеющие либо 18 повторов (в этом случае вариант называют длинным аллелем), либо 16 (короткий аллель). Когда в клетки лим-фобластов вводили ДНК с разными аллелями, а затем культивировали для оценки экспрессии каждого варианта, выяснилось, что в случае короткого аллеля она была ниже на 50—80%, чем в случае длинного. В то же время высокоактивные аллели могут увеличивать способность захвата серотонина в пять раз. При пониженной активности гена меняются регуляторные ответы серотонина, что в свою очередь проявляется в поведении.

Такую причинно-следственную связь продемонстрировали на трансгенных мышах. Если ген переносчика серотонина у них был выключен (нокаутны

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

АБРАМОВА Л.И., АЛФИМОВА М.В., ГОЛИМБЕТ В.Е., КАЛЕДА В.Г., КОРОВАЙЦЕВА Г.И. — 2015 г.

Если взять любого психиатра за последние пятьдесят лет и спросить его, какой нейротрансмиттер связан с психозом, скорее всего, он ответит, что дофамин, а точнее, его повышенная активность в дофаминовых рецепторах D2 в мезолимбическом пути. Так называемая дофаминовая гипотеза вполне разумна, поскольку выработка дофамина вследствии приёма амфетамина вызывает параноидный психоз, похожий на шизофренический, поэтому последние полвека основными лекарственными средствами для лечения всех видов психоза были препараты, блокирующие дофаминовые рецепторы D2 в вентральном стриатуме и части мезолимбического дофаминового пути.

Дофаминовая теория оказалась настолько непоколебимой, что многие стали считать причиной всех позитивных симптомов психоза чрезмерную выработку дофамина в мезолимбическом пути. Однако оказалось, что к психозу приводит далеко не только дофамин, а лечить следует не только с помощью блокировки определённых рецепторов, как недавно продемонстрировал пимавансерин, — новое средство для лечения психоза при болезни Паркинсона с действующим веществом, который блокирует серотониновые рецепторы 2A, но никак не влияет на D2. Это говорит о том, что при психозе происходят нарушения в работе целого ряда нейротрансмиттеров по нескольким путям.

В настоящее время известно три основных нейротрансмиттера, связанных с психозом, на основе которых построили три гипотезы развития шизофрении: дофаминовая, NMDA-рецепторная (гипофункция данных рецепторов) и серотониновая (гиперфункция 5-HT2A-рецептора в коре головного мозга). В своей обзорной статье Stephen Stahl решил пересмотреть традиционные точки зрения.

Классическая теория гласит, что гиперактивность дофамина в мезолимбическом пути — следствие позитивных симптомов шизофрении. Гиперактивность дофамина в вентральном стриатуме вследствие нейронных проекций из вентральной области покрышки теоретически считают причиной бреда, зачастую параноидного, и галлюцинаций, главным образом, слуховых, особенно при шизофрении или маниакальном психозе. Но у лечения с помощью блокировки дофаминовых путей есть свои побочные эффекты: вместе с нужными D2-рецепторами в мезолимбическом пути одновременно блокируются D2-рецепторы нигростриатарных путей от чёрного вещества к дорсальному стриатуму, что приводит к таким двигательным расстройствам, как акатизия, медикаментозный паркинсонизм и поздняя дискинезия.

Согласно второй, более современной теории, нарушения дофаминовой системы — последствие дисрегуляции глутамата в префронтальной коре, а именно гипофункции NDMA-рецепторов на ГАМК промежуточных нейронах в префронтальной коре (возможно, вызванная нарушениями развития мозга) вызывает быстрое сокращение сигнальных путей глутамата. Вероятно, именно слишком активный глутамат из-за излишне простимулированного мезолимбического дофаминового пути в вентральной области покрышки приводит к слуховым галлюцинациям и параноидальному бреду.

Третье событие, которое оказалось прорывным после дофаминовой теории, — открытие, что антагонист рецептора 5HT2A без антагониста D2 эффективен для лечения психотических симптомов, связанных с болезнью Паркинсона, и, по всей видимости, равно эффективного для психоза при деменции. Это можно объяснить чрезмерной выработкой серотонина и активацией 5HT2A-рецепторов. В любом случае, результат тот же: сокращение выработки глутамата. В итоге, некоторые глутаматные нейроны проектируют состояние на вентральную область покрышки и активируют её. Далее по цепной реакции активируется дофаминовый мезолимбический путь и возникают слуховые галлюцинации и параноидный бред. Визуальные галлюцинации появляются при гиперактивности глутамата в нейронах зрительной коры.

Автор надеется, что понимание о сбоях в работе нескольких рецепторов и нейротрансмиттеров при шизофрении подтолкнёт к идее создания новых препаратов с лучшей эффективностью.

Stephen M. Stahl. Beyond the dopamine hypothesis of schizophrenia to three neural networks of psychosis: dopamine, serotonin, and glutamate. CNS Spectrums (2018), 23, 187–191, doi:10.1017/S1092852918001013.
Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th ed. New York: Cambridge University Press; 2013.
Mahoney JJ 3rd, Kalechstein AD, De La Garza R, Newton TF. Presence and persistence of psychotic symptoms in cocaine‐ versus methamphetamine‐dependent participants. Am J Addict. 2008; 17(2): 83–98.
Vollenweider FX, Vollenweider‐Scherpenhuyzen MF, Bäbler A, Vogel H, Hell D. Psilocybin induces schizophrenia‐like psychosis in humans vis a serotonin‐2 agonist action. Neuroreport. 1998; 9(17): 3897–3902.
Huot P, Johnston TH, Darr T. Increased 5‐HT2A receptors in the temporal cortex of parkinsonian patients with visual hallucinations. Mov Disord. 2010; 25(10): 1399–1408.