Резистентные к терапии больные шизофренией, несмотря на продолжающееся лечение, характеризуются достаточно выраженными позитивными и негативными синдромами заболевания, заметными проявлениями когнитивного дефицита, сохраняющимся необычным поведением, отчетливыми аффективными расстройствами, высоким риском суицида.
Критерии терапевтической резистентности:
- Симптомы заболевания не поддаются терапии и сохраняются на протяжении длительного периода времени;
- Неблагоприятное течение заболевания с частыми периодами обострения;
- Течение болезни приобретает хронический характер;
- Отсутствие эффекта, несмотря на лечение, направленное на основные звенья патогенеза заболевания;
- Выраженные побочные эффекты терапии;
- Низкий уровень социально-трудовой адаптации.
В контексте проблемы рефрактерных вариантов течения шизофрении, следует иметь в виду, что существуют этнические, возрастные и половые различия чувствительности к психотропным препаратам и особенностям их метаболизма.
Уже во время первого психотического эпизода примерно 10% больных шизофренией демонстрируют слабый отклик в ответ на терапию антипсихотиками. Применение клозапина позволяет изменить состояние у половины из этих пациентов.
С каждым последующим рецидивом шизофрении возрастает опасность формирования резистентных вариантов течения болезни.
От 20 до 45% всех больных считаются частичными респондерами на лечение. Эти пациенты имеют сравнительно низкий уровень социально-трудовой адаптации, у них отмечается ухудшение качества жизни, частые рецидивы заболевания, экстрапирамидная симптоматика.
Если психотропный препарат не дает ожидаемого эффекта и не ослабляет выраженность симптомов-мишеней, следует поменять его на другой медикамент.
Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что смену психотропного препарата следует проводить не ранее чем через 6-8 недель после назначения первого медикамента.
Отечественные психиатры предпочитают более раннюю смену препарата — 4-6 недель терапии. Однако пациент должен получать адекватные дозы препаратов в течение достаточного периода времени. Это правило важно соблюдать особенно тогда, когда планируется дополнительное назначение нового препарата. Нередко можно наблюдать, что под внешним давлением больного, и особенно его родственников, врач начинает необоснованно повышать дозировку препарата или добавляет к монотерапии новые медикаменты. Однако следует иметь в виду, что в большинстве исследований, не была доказана эффективность комбинированного лечения шизофрении несколькими психотропными препаратами. На наш взгляд, пагубная практика назначения нескольких антипсихотиков больному шизофренией в случае «резистентного», по мнению врача, варианта течения болезни, — достаточно распространенное явление. Вероятно, для небольшой группы пациентов (молодой возраст, мужской пол) разумная комбинация двух антипсихотиков, например типичного и атипичного, все же может быть возможна на ограниченном отрезке времени. Подчеркнем, что современная психиатрия отдает безусловное предпочтение монотерапии шизофрении.
В настоящее время пользуются следующими формальными дефинициями терапевтической резистентности при шизофрении: устойчивые позитивные симптомы в категориях шкалы BPRS, такие как галлюцинаторное поведение, подозрительность, необычное содержание мыслей, умеренно выраженная дезорганизация мышления; умеренно выраженность шизофрении (по BPRS и CGI); отсутствие стабильного периода хорошего социального и\или профессионального функционирования в течение как минимум 5 лет.
Рефрактерность к терапии можно констатировать как минимум после трех 4-недельных периодов терапии антипсихотиками из двух и более разных химических групп, одним из которых обязательно должен быть атипичный антипсихотик, используемый в течение 5 лет в дозах 400-600 мг в сутки хлорпромазинового эквивалента.
Критериями устойчивости симптоматики заболевания к лечению ранее считали отсутствие терапевтического эффекта при последовательно проводившемся лечении двумя нейролептиками различных химических классов в течение 6 недель, в суточной дозе, соответствующей 700 эквивалентам хлорпромазина (аминазина).
К другим определениям рефрактерности относят отсутствие 20% изменения по общему баллу BPRS или непереносимость 6-недельного курса галоперидола от 10 до 60 мг в сутки.
Отмечены корреляции рефрактерных состояний при шизофрении с выраженностью алогии и абулии, морфологическими изменениями и некоторыми результатами нейропсихологических исследований.
Тревожно-депрессивные состояния усиливают резистентность некоторых форм шизофрении.
Наличие хорошего комплайенса заметно ослабляет рефрактерность к терапии. Выявление психологических проблем пациента с их последующей коррекцией, изучение особенностей его семейного статуса, препятствующих формированию ремиссии, является важной частью работы психиатра, психолога и социального работника.
Резистентность при шизофрении не обнаруживает корреляции с продолжительностью психического расстройства.
После первого психотического эпизода резистентные состояния в среднем формируются в 11% случаев (Lieberman J., 1989). С каждым последующим эпизодом обострения болезни процент резистентных больных увеличивается. Больные с резистнентными формами шизофрении обычно «оседают» в психиатрических больницах или часто в них госпитализируются. В то же время среди пациентов длительное время, находящихся в психиатрических больницах, особенно в России, не так уж много больных с истинной резистентностью.
Не вызывает сомнения, что формированию резистентных состояний способствует наличие у больных «патологически измененной почвы» — органической недостаточности центральной нервной системы. Кроме того, последняя, зачастую обусловливает раннее появление нейролептических осложнений. Лечение неврологических расстройств, дисфункции вегетативной нервной системы способствует преодолению резистентности.
Недостаточные или, напротив, чрезмерно высокие дозы антипсихотика могут быть одной из причин неэффективного лечения.
У резистентных к лечению пациентов в первую очередь проверяют соблюдение режима приема препаратов. Основными предикторами несоблюдения режима терапии считаются: снижение критики, негативное отношение к лекарствам, эпизоды нарушения режима терапии в анамнезе, зависимость от психоактивных веществ, недавнее начало заболевания, неадекватная терапия после выписки из стационара, неблагоприятная обстановка в семье и отсутствие комплайенса между врачом и пациентом. К необязательным предикторам нонкомплайенса относят: возраст, этническую принадлежность, пол, семейное положение, образование, когнитивные нарушения, выраженность позитивных симптомов, тяжесть побочных эффектов, высокие дозы препаратов, наличие значительных аффективных расстройств и способ введения препарата.
Если психиатр не видит ожидаемого эффекта от назначенного антипсихотика, то перед тем как искать фармакокинетические объяснения данному факту, принимает ли пациент эти препараты вообще. Для выявления нонкомплайенса можно рекомендовать «краткий тестовый период»: частичный или временный перевод на пролонгированные инъекционные формы медикамента.
У пациентов, не отвечающих на терапию антипсихотиками, следует уточнить диагноз заболевания, попытаться выявить скрытые соматические расстройства.
Известно, что резистентность может быть связана с очень высокой активностью ферментов печени, вследствие чего даже высокие дозы препарата будут давать лишь субтерапевтические концентрации в плазме крови.
Необходимо исключить злоупотребление алкоголем или наркотиками (каннабис, героин, амфетамин). В ряде случаев причиной резистентности может стать прием медикаментов, назначенных для лечения сопуствующих заболеваний.
Во всех случаях резистентности необходимо четко определить целевые симптомы-мишени терапии. В случае использования двух атипичных антипсихотиков, для каждого из них должна быть рассчитана адекватная для купирования психопатологической симптоматики доза.
Методы интенсификации терапии больных шизофренией с терапевтической резистентностью всегда находились в фокусе пристального внимания врачей-психиатров.
Для преодоления резистентности шизофрении в разное время использовались: модифицированные варианты инсулиношоковой терапии (Серейский М.Я., Зак Н.А., 1949; Личко А.Е., 1962; Авруцкий Г.Я. с соавт.), пиротерапия (сульфозин, пирогенал) (Schrodet-Knud, Вахов В.П., Вовин Р.Я., 1973), различные модификации одномоментной отмены препаратов (Авруцкий Г.Я., с соавт., 1974; Цыганков Б.Д., 1979), зигзагообразный метод терапии (Беляков А.В., 1984), сочетание психофармакотерапии с атропином (Матвиенко О.А., 1985), контрастная терапия (Petrilowich, Baet R., 1970), титрационный способ введения психотропных средств (Donlon P., Tipin J., 1975; Скорин А.И., Вовин Р.Ф., 1989), бета-адреноблокаторы и резерпин (Conley R. et al., 1997), аутогемотерапия в сочетании с психофармакотерапией (Баранов В.Ф., с соавт., 1967), левамизол (Мосолов С.Н., Зайцев С.Г., 1982); тималин (Краснов В.Н. с соавт., 1991), продигиозан (Ежкова В.А., 1970), иммуносупрессоры (Стукалова Л.А., Верещагина А.С., 1980), ЭСТ (Рахмадова Л.Д., 1985), разгрузочно-диетическая терапия (РДТ) (Николаев Ю.С., 1948), плазмоферез (Малин Д.И., Костицин Н.В., 1994), лазеротерапия (Кутько И.И., Павленко В.В., 1992), электромагнитное поле (Кикут Р.П., 1976), КВЧ-терапия (Музыченко А.П., Захацкий А.Н., 1997), иглорефлексотерапия (Ефименко В.Л., 1959, 1982; Горобец Л.Н., 1991) и др. методы.
Одним из первых шагов преодоления резистентности является замена традиционного нейролептика на атипичный антипсихотик. При обнаружении резистентности к последнему, следует перейти на другой атипичный антипсихотик.
Наиболее эффективным лекарственным средством для терапии резистентной шизофрении считается клозапин. Позитивный эффект при приеме данного препарата отмечен почти у половины больных с резистентным типом течения болезни (Kane J. et al., 1988). Напомним, что клозапин также рекомендуют назначать больным шизофренией, высказывающим суицидальные мысли.
Эффективная суточная доза препарата может при этом варьировать от 100 до 600 мг, при стартовой дозе — 12,5 мг
Положительный результат после назначения клозапина может быть достигнут даже через 6-12 месяцев терапии. Однако ввиду развития тяжелых осложнений в результате приема клозапина его применение существенно ограничено.
Как отмечалось выше, при длительной терапии клозапином возможно развитие миокардита, нейтропении, агранулоцитоза, излишней седации, гиперсаливации, а также увеличение веса.
Многочисленные исследования не подтвердили, что назначение клозапина на ранних этапах терапии шизофрении может способствовать профилактике формирования ее резистентных вариантов (Lieberman J. et al., 2003).
Вследствие вышесказанного рекомендовано назначать клозапин, только в том случае, если пациент имеет негативный опыт лечения, по крайней мере двумя антипсихотиками.
С целью преодоления резистентности при терапии шизофрении было предложено сочетание клозапина с рисперидоном, однако оказалось, что оно неэффективно и, напротив приводит к ухудшению рабочей памяти больных, получавших подобную комбинацию медикаментов.
Доказана эффективность оланзапина при лечении резистентных форм шизофрении. Наш опыт свидетельствует о возможности успешного лечения резистентных форм шизофрении продолжительным внутримышечным введением данного препарата (3-4 недели).
Ранее назначавшиеся с целью преодоления резистентности препараты лития или противоэпилептические средства в настоящее время применять не рекомендуется. Они могут быть назначены лишь в том случае, если все другие методы терапии оказались неэффективными. Некоторые авторы сообщают о положительном эффекте в случае присоединения к терапии антипсихотиком вальпроата или ламотриджина.
Отсутствует единая точка зрения в отношении использования анаприлина (пропранолол) для преодоления резистентных состояний.
Доказана неэффективность методов быстрого наращивания и затем резкого снижения доз нейролептиков (методов «зигзаг», «обрыв») (Морозова М.А., 2002).
В исследованиях, посвященных терапии резистентных форм шизофрении, было показано, что комбинированная терапия (антипсихотики, стабилизаторы настроения, антидепрессанты) не подтверждает своей эффективности. Чаще рекомендуется поочередно применять разные атипичные антипсихотики для борьбы с резистентностью (Дэвис Д., 2006).
Для резистентных больных шизофренией особенно показана комбинированная когнитивно-бихевиоральная и медикаментозная терапия.
В последние десятилетия уделяется большое внимание разработке и изучению средств, стимулирующих или подавляющих (модулирующих) иммунные реакции организма. Эти препараты повышают общую сопротивляемость организма, его неспецифический иммунитет, а также влияют на специфические иммунные реакции. В середине 80-х годов писали о способности таких препаратов, как дибазол, метилурацил и пентоксил, стимулировать иммунные процессы (Лазарева Д.Н., Алехин Е.К., 1985). Учитывая тот факт, что данные препараты стимулируют процессы регенерации клеток крови (лейкопоэз) и, возможно, нейронов ЦНС, можно было ожидать их положительного эффекта при шизофрении. К медикаментам, способным воздействовать на иммунные процессы, специфически активируя иммунокомпетентные клетки: Т- и В-лимфоциты, относится ряд препаратов микробного и дрожжевого происхождения, такие как продигиозан и пирогенал. В психиатрии наиболее заметный эффект на течение шизофрении оказали декарис, препараты вилочкой железы и внутривенное облучение крови лазером (Мосолов С.Н., Зайцев С.Г., 1982; Васильева О.А., Лонгвинович Г.В., 1995, и др.).
Иммунотерапия применяется с целью преодоления устойчивости клинической симптоматики к фармакотерапии больных шизофренией. Перед началом иммунотерапии проводится исследование иммунологического (ИС) и интерферонового (ИС) статуса, реакция торможения адгезии лейкоцитов (РТАЛ) в присутствие ряда нейроантигенов. Отмечено, что три составляющих играют основную роль в развитии вторичной иммунологической недостаточности при патологии ЦНС: иммуногенетические факторы, дизрегуляторный иммунодефицит за счет некомпенсированных расстройств нейроиммуной регуляции; экологическая иммунопатология (Васильева О.А., 2000).
В зависимости от выраженности нарушений ИС и ИФС назначаются препараты тимуса или препараты, содержащие интерфероны. Данный подход к иммунотерапии обусловлен тем, что пептиды тимуса специфически влияют на иммунитет, увеличивая число цитокиновых рецепторов на Т-клетках, повышая продукцию цитокинов, а введение препаратов, содержащих интерферон приводит к более быстрой стабилизации системы интерферона, способствуя стабилизации иммунологических показателей (Бутома Б.Г., Васильева О.А., 2000).
Для лечения больных с терапевтически резистентными формами шизофрении применяли иммунодепрессанты (циклофосфан, циклофосфамид, азатиоприн), влияющие на иммунный статус пациентов. Несмотря на временное обострение состояния больных, в конечном итоге было отмечено улучшение клинической картины шизофрении (Стукалова Л.А. с соавт., 1981).
Исследование механизма действия левамизола (декарис) показало, что он обладает эффектом иммуномодулятора, способного усилить слабую реакцию клеточного иммунитета, ослаблять сильную и не оказывать влияния при наличии нормальной реакции (Шайдаров М.З., 1987). При использовании левамизола в комплексной терапии с антипсихотиками юношеской неблагоприятно текущей шизофрении, положительный эффект был получен в 50% случаев. Первые изменения психического статуса появлялись постепенно на 2-3 неделе терапии. На синдромальном уровне прослеживалась тенденция к редуцированию проявлений депрессии, ипохондрии, ряда признаков негативной симптоматики, а также влияние на рудиментарную кататоническую симптоматику. Присоединение левамизола к антипсихотикам в то же время не оказывало влияние галлюцинаторный и параноидный синдромы. Был отмечен позитивный эффект препарата при лечении больных шизофренией с неврозоподобной симптоматикой, тревожно-депрессивным синдромом.
При терапии резистентной шизофрении левамизол обычно назначают по 150 мг два дня в неделю на протяжении 1,5-2 месяцев.
В психиатрической практике для лечения резистентных вариантов течения шизофрении также применялся тималин, представляющий собой комплекс полипептидных факторов, выделенных из вилочковой железы (тимуса). Среди эффектов тималина было отмечено влияние препарата на улучшение интегративных процессов в ЦНС. Тималин также оказывал психостимулирующее действия, редуцировал проявления расстройств депрессивного спектра. Эффект тималина проявлялся уже через несколько дней после начала применения и достигал своего максимума к концу 2-й — началу 3-й недели терапии. Исследователи отмечали способность тималина ослаблять выраженность экстрапирамидной симптоматики, возникшей на фоне приема нейролептиков (Говорин Н.В., Ступина О.П., 1990). Присоединение тималина к терапии психотропными средствами значительно улучшало показатели иммунологического статуса больных шизофренией. Предпринимались попытки применения тималина в комплексе с форсированным диурезом. Обычно тималин назначался в дозе 20 мг ежедневно в течение 8-10 дней.
В 70-х годах ХХ столетия был открыт новый класс биологически активных соединений — тимически пептидных гормонов иммунитета: тимозинов, тимопоэтинов и сывороточного тимического фактора (тимулина). Несколько позже для лечения резистентных форм шизофрении было предложено использовать в комбинированной терапии с психотропными препаратами имунофан — синтетический производный гормона Тимопоэтина. Данный медикамент способен активировать антиокислительную систему и элиминировать свободнорадикальный соединения и перекиси. При комбинированном лечении шизофрении имунофан вводят по 1,0 внутримышечно 1 раз в день (курс 10 инъекций).
В последнее время появились сообщения об эффективности немедикаментозных методов преодоления резистентности у больных шизофренией — использование внутривенного лазерного облучения крови и КВЧ-терапии (Кутько М.И. с соавт., 1992; Музыченко А.П. с соавт., 2002).
Лазерная терапия используется для повышения эффективности терапии резистентных к лечению больных шизофренией. Основным механизмом лазерной терапии предполагается снижение выраженности эндотоксикоза и нормализация гемостаза (Сайкин М.А., Цукарзи Э.Э., 2005). Для контроля эффективности лазерной терапии рекомендовано обращать внимание на активность моноаминоксидазы тромбоцитов (МАО), уровни «средних молекул» (СМ) плазмы крови и свойства альбуминов (Сайкин М.А., Цукарзи Э.Э., 2005), а также цитокинов (IL-1, IL —2, IL-3, L-6, IL-10) а-TNF и интерферонов: альфа, бета и гамма INF (Палько О.Л., 2005).
Внутривенное лазерное облучение крови (ВЛОК) проводится на низко интенсивном гелий-неоновом аппарате (ФАЛМ-1), длина волны лазерного облучения 0,63 мкм. Мощность излучения на выходе световода — 8 мВт. Длительность сеанса — 15 минут, курс терапии — 8-12 сеансов. Отмечена наибольшая эффективность лазерной терапии у больных постпсихотическими депрессиями с преобладанием тоскливых, апато — анергических расстройств, а также с легкой степенью дефицитарных нарушений. лазерная терапия заметно уменьшает выраженность экстрапирамидной симптоматики (Сайкин М.А., Цукарзи Э.Э., 2005).
Для лечения шизофрении лазерной радиацией — внутривенным лазерным облучением крови И.И. Кутько и В.М. Фролов (1996) применяли мощность излучения от 0,2 до 1,0 вт. Время однократного облучения составляло — 12 мин., курс лечения — 8-15 сеансов 1 раз в день. Наиболее отчетливый эффект авторы отметили при терапии депрессивно-параноидного синдрома, также фиксировался положительный психоэнергезирующий эффект лазерного облучения крови. Максимальный эффект терапии был отмечен на 7 день облучения. Противопоказаниями для проведения лазеротерапии считаются онкологические заболевания, активный туберкулез, лихорадочные состояния, беременность, кахексия, некомпенсированный сахарный диабет, гипертиреоз (Плетнев С.Д., 1981).
При комбинированном лечении резистентной шизофрении используют КВЧ-терапию — электромагнитное излучение малой интенсивности (Музыченко А.П., Захацкий А.Н., 1997).
Для преодоления резистентной психопатологической симптоматики при шизофрении используется ЭСТ.
Проблема терапевтической резистентности при шизофрении не теряет своей актуальности и на сегодняшний день. Несмотря на изменение границ самого понятия терапевтической резистентности, появление новых антипсихотических препаратов, разработку специальных методик, призванных воздействовать на резистентность, количество больных, не реагирующих на медикаментозное лечение, остается постоянным и составляет около 30% (Kane J., 1988; Conley R., 1997; Мосолов С. Н. 2002).
О неоднозначности определения терапевтической резистентности позволяет судить тот факт, что и по настоящий момент существует множество актуальных классификаций этого понятия, причем большинство из них были предложены во второй половине прошлого века. В современной литературе нередко встречаются понятия «первичной» и «вторичной» резистентности в понимании авторов (Жислин С. Г., 1962; GlatzelJ., 1973; PichotP., 1974; Bauer R., 1979). Многие исследователи акцентируют внимание на разграничении резистентности острых и хронических состояний (Pichot Р.,1974). По прежнему широко применяется классификация, предложенная в 1988 г Авруцким Г. Я. и Недува А. А. Эта классификация предполагает выделение четырех групп резистентности, при этом разделение групп происходит по степени влияния на формирование резистентности клинических или терапевтических факторов.
Согласно наиболее современной и общеприменимой систематике, отсутствие клинического эффекта психофармакотерапии подразделяется на первичную (истинную) резистентность, вторичную резистентность, псевдорезистентность и отрицательную резистентность (Мосолов С. Н., 2002).
Первичная резистентность связана с неблагоприятным течением заболевания, или изначально низкой курабельностью состояния, и, по сути, является резистентностью, обусловленной клиническими факторами (по Авруцкому Г. Я. и Недува А. А.).
Вторичная резистентность представляет собой отсутствие эффекта от применяемого лечения по мере увеличения его длительности и связана с развитием так называемого феномена адаптации к психофармакотерапии (Недува А. А., 1981).
Псевдорезистентность связана с неадекватностью терапии в целом. Роль неадекватной терапии в формировании терапевтической резистентности была установлена еще в 70-х годах прошлого века, тогда же было сформулировано понятие «относительной» резистентности или «псевдорезистентности» (Heimann Н., 1974; Громова М. М., 1976), под которыми понимается отсутствие терапевтического эффекта в связи с несвоевременным началом лечения, его неадекватностью и недостаточной интенсивностью. По некоторым данным, «псевдорезистентность» составляет 50-60 % всех случаев резистентности (Мосолов С.Н., 2001). Необходимо отметить, что далеко не всегда «вина» за появление эффекта «псевдорезистентности» лежит исключительно на враче — низкая комплайентность пациента приводит к таким же последствиям, сводя на нет эффект даже самой адекватной и своевременной терапии.
Безусловно, первым и наиболее важным в преодолении резистентности является соблюдение основных принципов адекватной терапии. Можно определить адекватную терапию как сочетание следующих факторов: адекватная диагностика, адекватная дозировка, адекватная продолжительность терапии (Мосолов С. Н., 2002).
Под отрицательной резистентностью или интолерантностью к терапии подразумевается повышенная чувствительность к развитию побочных эффектов. В случаях интолерантности добиться желаемого терапевтического эффекта невозможно, так как выраженность побочной симптоматики превышает по силе основное действие психотропного препарата и приводит к невозможности наращивания дозировок до уровня адекватных.
Необходимо отметить, что в рамках общего понятия резистентности при шизофрении в последние годы отдельно выделяется резистентность негативной симптоматики (Bondolfi G.,1998). Как известно, традиционно негативная симптоматика рассматривается в рамках формирования основного шизофренического дефекта, по определению практически не поддающегося терапии, то есть изначально малокурабельного.
Развитие психофармакотерапии в целом и антипсихотической терапии в частности, привело к тому, что антипсихотики второго поколения в значительно большей степени способны воздействовать на негативную симптоматику. Однако вопрос, о какой негативной симптоматике, первичной или вторичной, идет речь, нс может считаться решенным на сегодняшний день. Ряд авторов вполне закономерно высказывает сомнения в способности атипичных антипсихотиков влиять на первичную негативную симптоматику (Калинин В. В., 1999), что объективно связано с трудностью дифференцировки этих понятий и явной недостаточностью доказательных исследований, посвященных данному вопросу.
Необходимо отметить существование еще одной составляющей эволюции определения терапевтической резистентности.
Понятие терапевтической резистентности претерпевало изменения в зависимости от тех целей, что ставила перед собой психиатрия, и от тех возможностей, которыми она располагала. Если в 50-е годы 20 века главной задачей антипсихотической терапии являлась собственно редукция симптоматики, то в дальнейшем на первый план стали выступать вопросы предупреждения повторных обострений и улучшения качества жизни. Соответственно, первоначально под резистентностью понималась в целом устойчивость психоза к терапии (Hall D., 1968). Затем, по мере расширения спектра применяемых антипсихотических средств, понятие терапевтической резистентности также претерпело изменения, и речь уже шла об отсутствии эффекта при 2-3 последовательных курсах антипсихотической терапии (McCreadie R., 1977). С конца 80-х годов прошлого века все больше внимания стало уделяться вопросам социальной реабилитации больного, если в формулировке Kane J. (1988) ключевым является понятие «хорошего функционирования», то Meltzer Н. (1992) предполагает резистентность у пациентов, у которых не удалось восстановить преморбидный уровень социального функционирования.
Группа европейских исследователей под руководством Brenner Н. D. и Merlo М. С. в 1995 г. предложила многоосевой подход к определению терапевтической резистентности при шизофрении. Предлагаются следующие «оси»:
- стойкие позитивные и негативные симптомы умеренной и высокой степеней тяжести;
- когнитивные нарушения в нескольких сферах, препятствующие нормальному профессиональному и социальному функционированию;
- рекуррентные аффективные расстройства и суицидальное поведение;
- нарушенное профессиональное и социальное функционирование;
- субъективно плохое качество жизни;
- дезорганизованное (нелепое) поведение;
- одна попытка лечения типичным нейролептиком в адекватной дозе (эквивалентно 2-20 мг галоперидола в сут) в течение 6-12 недель. Авторы предлагают использовать собственную оценочную шкалу для динамической оценки эффективности лечения по приведенным выше «осям».
Существуют менее емкие, «утилитарные» определения терапевтической резистентности при шизофрении, применяемые, преимущественно, в клинических исследований. Например, во втором издании Практических рекомендаций по лечению шизофрении Американской психиатрической ассоциации (2004) приведено следующее определение: под терапевтической резистентностью понимается незначительное снижение тяжести продуктивных расстройств или полное отсутствие положительной динамики в состоянии больного после последовательного лечения двумя нейролептиками различных фармакологических групп в течение 6-8 недель в среднетерапевтических или максимально допустимых дозах.
Наиболее сбалансированными представляются операциональные критерии терапевтически резистентной шизофрении, предложенные организацией IPAP (International Psychopharmacology Algorithm Project, 2003):
- Постоянно присутствующие психопатологические симптомы, преимущественно позитивные, средней или высокой степени тяжести: галлюцинаторное и/или бредовое поведение, расстройства мышления (концептуальная дезорганизация), подозрительность.
- Отсутствие стабильного периода удовлетворительного социального и/или профессионального функционирования в течение 5 лет.
- Отсутствие значимой редукции психопатологической симптоматики после проведения минимум двух 4-6-недельных курсов терапии антипсихотиками 2 разных химических классов в дозах, эквивалентных >400 мг/сут хлорпромазина.
Необходимость поиска методик преодоления терапевтической резистентности возникла задолго до появления психофармакотерапии, одновременно с развитием биологической терапии шизофрении. На сегодняшний день можно выделить несколько направлений преодоления терапевтической резистентности:
- Применение шоковых (обрывающих) методов терапии (ЭСТ, ИКТ и ее модификации).
- Усиление действия собственно антипсихотической терапии (использование комбинаций антипсихотиков, назначение высоких дозировок, метод «зигзага», метод «обрыва» терапии и т.д.)
- Использование специальных методик, способных изменять реактивность организма и усиливать терапевтический ответ (гемосорбция, плазмаферез, ВЛОК (внутривенное лазерное облучение крови)).
- Применение новых антипсихотиков с ожидаемым воздействием на резистентность.
- Аугментация основной антипсихотической терапии различными добавочными агентами (нормотимики-антиконвульсанты, соли лития, антидепрессанты).
- Экспериментальные методики с недоказанной эффективностью (добавление в схему лечения агонистов или блокаторов NMDA-рецепторов, агонистов гистаминовых Н3-рецепторов, агонистов М- и Н-холинорецепторов,ω -3-полиненасыщенных жирных кислот, применение нестероидных противоспалительных средств, иммуномодуляторов и другое).
