В последние годы наиболее широкое признание получила так называемая модель «стресс-диатеза». Согласно этой модели для возникновения заболевания необходимо наличие специфической уязвимости индивида (диатеза), и действие стрессора окружающей среды. Стрессор может быть биологическим (например, инфекция, физическая травма) или психосоциальным (неблагоприятная семейная обстановка, длительно сохраняющаяся психотравмирующая ситуация). Шизофренный диатез представляет собой генетическую предрасположенность, которая может быть выражена в разной степени, но в течение жизни – усугубляться под влиянием
эпигенетических факторов – как биологических, так и психосоциальных.
Упрощенно, механизм развития шизофрении можно представить следующим образом. Человек рождается с определенной выраженностью генетической неполноценности, обусловленной наследственностью, либо генетическими аномалиями вследствие неблагоприятных факторов эмбриогенеза. В наибольшей степени у этих пациентов мутациям подвержены те гены, которые ответственны за регуляцию метаболизма нейромедиаторов. Нарушается синтез нейромедиаторов – и тогда их количества недостаточно для осуществления синаптической передачи, структура
нейромедиатора – и тогда рецептор не «узнает» его, что тоже препятствует передаче
нервного импульса, и, наконец, распад нейромедиаторов, когда в результате остаются короткоживущие токсические вещества, оказывающие аутоинтоксикационное воздействие. В результате нарушения синаптической передачи нарушается синтетическая, интегральная деятельность ЦНС, а аутоинтоксикация приводит к нарушению соотношения процессов возбуждения и торможения, с преобладанием последнего и переходом клеток мозга в аномальные фазовые состояния (парадоксальная,
В зависимости от степени выраженности генных мутаций состояние пациентов может быть компенсировано (при минимальной выраженности не достигая уровня, приводящего к проявлению даже отдельных признаков болезни, однако такой человек становится носителем патологического гена, который может проявиться в последующих поколениях), субкомпенсировано (что может проявляться в виде шизотипического расстройства), либо декомпенсировано – и тогда при воздействии дополнительных патогенных факторов — стрессоров начинается собственно шизофрения.
Что касается факторов окружающей среды, то не существует ни одного фактора внешней среды, необходимого и достаточного для возникновения шизофрении. Делаются предположения о роли средовых факторов. Например, хорошо известно о риске развития шизофрении при наличии анте- и перинатальных осложнений. Наиболее часто как фактор риска привлекает внимание грипп, перенесенный матерью, в то же время другие инфекции (краснуха, токсоплазмоз и т.д.) в течение этого периода также связаны с повышенным риском развития шизофрении. Несмотря на то, что точный нейробиологический механизм неизвестен, большинство исследователей ссылается на роль цитокинов и аберрантной иммунной реакции, которые нарушают нормальное развивитие мозга плода. В разнообразных перинатальных нарушениях ведущая роль отводится гипоксии мозга плода.
Пожилой возраст отца примерно удваивает риск развития шизофрении. Ведущая роль отводится нарушенному сперматогенезу, ведущему к увеличенной вероятности мутаций и нарушению эпигенетической регуляции. Рождение поздней зимой или ранней весной рассматривается как фактор риска с точки зрения возможного наличия трех факторов: пренатальная инфекция, пренатальная недостаточность питания и риск мутаций.
Существует устойчивая корреляция риска шизофрении со степенью урбанизации местности. Ещё одним фактором риска является низкий социальный статус, в том числе бедность и миграция в связи с социальными трениями, расовая дискриминация, неблагополучие семьи, безработица или плохие условия проживания. Перенесённые в детстве издевательства и травмирующие переживания также фигурируют в качестве стимула к будущему развитию шизофрении. Считается, что на риск не влияет родительское воспитание, но свой вклад могут вносить нарушенные взаимоотношения, для которых характерно отсутствие поддержки.
Генетические факторы. На основании исследований близнецов, семейного наследственного анамнеза больных, а также случаев с усыновлением (удочерением) стало очевидным, что шизофрения имеет несомненный генетический базис. Так, степень конкордантности в отношении шизофрении у монозиготных близнецов составляет 65% (или более того), в то время как у дизиготных близнецов эта степень конкордантности — лишь 12%. Семейно-наследственные исследования показали, что риск развития шизофрении колеблется от 5 до 10%. если один из родителей страдает шизофренией, но процент этот возрастает до 46 и более, если ею страдают оба родителя. У второстепенных (т. е. непрямых) родственников, больных шизофренией, риск развития данного заболевания равен 2—4%, в то время как в общей популяции этот риск составляет 1—2%. Исследования на приемных детях установили, что риск развития у этих детей шизофрении носит скорее генетическую подоплеку и не связан прямо с шизофреногенными психосоциальными условиями в некоторых семьях. Однако приведенные цифры получены на основании исследований, не лишенных методологических погрешностей. Так, например, предполагаемое ведущее значение наследственного фактора при шизофрении отвергается таким фактом, что у 89% больных шизофренией родители не страдают этим заболеванием. У 81 % больных шизофренией ни братья, ни сестры, ни родители не больны. Приемлемых объяснений этому пока нет. Модель стрессового диатеза предполагает, что существует определенная повышенная психическая ранимость, которая наследуется индивидуумами, склонными к шизофрении, так что у этих ранимых индивидуумов риск развития шизофрении при некоторых стрессорных обстоятельствах выше. Исследование детей с высоким риском заболеваемости по шизофрении, у которых один или оба родителя больны шизофренией, показывает, что эти дети могут иметь повышенную частоту заболеваемости, еще находясь в матке матери, при рождении и в перинатальный период. Кроме того, у этих младенцев и детей отмечают повышенную психофизиологическую лабильность, расстройство внимания, а также специфические моторные нарушения. Многочисленные исследования на человеке и животных могут свидетельствовать, что такая лабильность сложных механизмов внимания является частично (а может быть, и не частично, а главным образом) результатом нестабильности и повышенной активности мезолимбической допаминергической системы, которая имеет существенные связи с корой фронтальных отделов мозга. В литературе, посвященной нейрофизиологически лабильным и легко ранимым детям, предпринимались попытки связать воедино генетическую, допаминергическую теории и теорию расстройства внимания воедино. В соответствии с теорией стрессового диатеза у восприимчивого лица обычный стрессорный фактор может вызывать психотическое состояние. К этим факторам можно отнести интоксикацию РСР или амфетаминами или просто такие неспецифические причины, как какие-нибудь заболевания на фоне общего стрессового состояния. И далее, специфические галлюциногены, такие, как диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD), могут спровоцировать приступ психоза, который практически невозможно отличить от шизофрении. И наконец, существуют гипотезы, согласно которым в некоторых случаях шизофрении важным этиологическим моментом может быть вирусоносительство.
Психосоциальные факторы. Разработано множество психосоциальных гипотез относительно возникновения предрасположенности или особой ранимости психики, способствующих становлению шизофрении. Однако все эти гипотезы подтверждаются скорее эмпирически, они очень шатки и лишены определенности. Обычно у ранимых индивидуумов шизофрения начинается в один из критических возрастных периодов. Так, подростки и юноши могут предпринимать попытки ухода из дома или жить отдельно от членов семьи по тем или иным причинам, связанным со школой или работой. Начало заболевания обычно, хотя и не всегда, постепенное и незаметное. С психосоциальной точки зрения на шизофрению представляется, что имеет место какой-то дефект в развитии личности, какой-то внутрипсихический (интрапсихический) дефицит у этих психически ранимых личностей. Раз начавшись, психоз проходит через серию стадий, ведущих к обычному ходу развития психотического состояния. Несмотря на все это теоретизирование, все же не существует такого фатального типа личности, у которого совершенно неизбежно должна развиться шизофрения, хотя, конечно, пусть у небольшого, но все же значительного процента шизоидных, параноидных личностей и личностей с шизоидным типом характера шизофренические расстройства все же развиваются. В 1960-х годах в печати появилось много новых работ, посвященных семейной наследуемости данного заболевания. Примером такого подхода является гипотеза Batesonaи сотр., которые анализировали характер межличностных отношений в шизофреногенных семьях. С их точки зрения, обстановка согласия в семье гораздо меньше предрасполагает к развитию шизофрении, чем обстановка постоянного конфликта и противопоставления личностей в семье друг другу. Остается не совсем ясным, являются ли эти семейные факторы причиной или результатом наличия в такой семье ребенка-шизофреника. По мере того как значение биологических факторов при шизофрении стало яснее, на психосоциальные факторы стали смотреть скорее как на вторичные или эпифеноменальные (т. е. возникшие уже после феномена). Психосоциологически исследования коснулись также и изучения социально-экономических факторов при шизофрении. Так, более низкий социально-экономический уровень коррелирует с большей частотой шизофрении. Этому существует по крайней мере два объяснения. Во-первых, может существовать социальный сдвиг психически ранимых индивидуумов к более низкому социально-экономическому статусу; во-вторых (что носит более этиологический характер), социально-экономические стрессы могут провоцировать шизофренические эпизоды (обострения шизофрении), особенно у психически ранимых личностей.
Патофизиология (провоцирующие факторы). Нейротрансмиттеры и нейропептиды. Установить корреляцию между нейробиологическими факторами и эпизодами шизофрении пытались неоднократно. Хотелось ответить на вопрос, какая из нейробиологических систем лежит в основе острых психотических симптомов при шизофрении. В настоящее время полагают, что основные сдвиги при этом происходят в допаминергической системе в сторону ее повышенной активности. Факты, подтверждающие допаминовую гипотезу, получены из разных источников. Во-первых, активность всех антипсихотических препаратов может быть грубо сведена к их допаминергически блокирующему действию. Во-вторых, мезолимбический допамин играет ведущую роль в механизмах внимания и фильтрования стимулов, поступающих в ЦНС. Если эти механизмы ломаются, то возникает коллапс способности индивидуума осуществлять процесс получения отфильтрованной информации, результатом чего являются сенсорное наводнение, фрагментация познавательной способности и появление симптомов нарушения мышления. Однако допаминовая теория шизофрении полна сложностей, особенно при сопоставлении с катехоламиновой теорией аффективных расстройств. Аффективные расстройства гипотетически (и сверхупрощенно) являются отражением уменьшения содержания норадреналина в гипоталамических ядрах, что и приводит к развитию общеизвестных нейровегетативных симптомов. Представляется, что при шизофрении имеет место повышение допаминового фона в мезолимбически-фронтальных кортикальных путях, что приводит к поломке (фрагментации) познавательной способности, нарушению мышления с соответствующими клиническими проявлениями. Однако эти проявления и другие клинические симптомы отличаются большой сложностью и вариабельностью. В свете вышесказанного на аффективные расстройства можно смотреть как на ошибку, происходящую на диэнцефальном уровне (в ядре) мозга, в то время как теоретически при шизофрении это происходит на уровне мезолимбически-фронтальных участков коры мозга. Конечно, всегда есть сомнение, может ли любая однонейротрансмиттерная теория любого психиатрического заболевания отражать всю сложность взаимодействия различных нейробиологических и психосоциальных систем, хотя, конечно, такие теории в эвристическом плане могут быть весьма полезными. Гипотеза доминантной гиперактивности может быть охарактеризована как статическая теория. В реальности же допаминовый фон (тонус) должен соотноситься динамично и вариантно с состоянием систем других нейротрансмиттеров, таких, как гамма-аминобутировая кислота, серотонин и другие, которые так важны для нормальной работы мозга. Долговременные наблюдения выявили также изменения в системе нейропептидов при шизофрении, что прямо связано с более длительным латентным временем и запоздалыми ответными реакциями на те или иные поведенческие раздражители. При электрофизиологических исследованиях были получены данные, заставившие предположить, что начальные изменения при шизофрении связаны с наличием аберрантного фокуса в височной доле, который приводит к нарушениям гомеостаза в допаминовой системе. Все указанные теории находятся на стадии дальнейшего изучения.
Нейропатологические изменения. При исследовании больных шизофренией широко применяются КТ и ЯМР исследования. Установлено, что у меньшей части больных шизофренией отношение объемов желудочков мозга к общему объему мозга увеличено, что свидетельствует об увеличении объема внутрижелудочковой жидкости при атрофии мозга. Увеличение указанного соотношения, более выраженное при шизофрении II типа, подтвердило правомерность разделения болезни на I и II типы и еще более привлекло внимание к взглядам Крепелина на данную патологию. Это сделало более реальным предположение, что больные со II формой шизофрении плохо реагируют на медикаментозное лечение и у них менее благоприятный прогноз. При позитронно-эмиссионной томографии было установлено, что активность лобных долей при шизофрении уменьшена (гипофронтальность). Это представляется достаточно важным, особенно в свете тесных взаимоотношений допаминовой активности и функции лобных долей. Дальнейшие исследования с использованием новых лигандов, несомненно, расширят наши представления как о допамине, так и о других нейротрансмиттерах, участвующих в патогенезе шизофрении.
Психофизиология и процесс информирования. В патофизиологическую сущность шизофрении пытались проникнуть также с помощью психофизиологических исследований и изучения процесса информирования личности. Оказалось, что индивидуумы с большим риском по заболеванию шизофренией и больные с уже проявившимися шизофреническими расстройствами, с точки зрения психофизиологии, являются очень лабильными и ранимыми, как бы затопляемыми различными стимулами и раздражителями. Полагают, что в основе подобной ранимости личности лежат нарушения индивидуальной способности больного не реагировать на не относящиеся к делу (по логике данного момента) раздражители (т. е. отсеивать их) и связанная с этим невозможность привыкнуть к возникающим извне и из внутренней среды организма раздражителям. Указанное нарушение, связанное с допаминовой гиперактивностью, как у животных, так и у человека неизбежно приводит к информативной перегрузке. У больного человека возникает перегруженность разнообразными раздражителями, что проявляется фрагментированным познавательным процессом и беспорядочностью мышления. Используя тесты на внимание, кожную электропроводимость и другие количественные тесты, исследователи все более и более убеждаются в важности указанных нарушений при шизофренических расстройствах.
