Проведено самое масштабное исследование шизофрении: о его результатах и вкладе российских генетиков в эту работу «Газете.Ru» рассказала доктор биологических наук Вера Голимбет.
Шизофрения — одно из тех психических заболеваний, о котором наслышаны все. Но вот отчего это заболевание случается и какие звенья мозговой механики при этом ломаются, до сих пор неясно даже врачам. Неясность биологической природы влечет за собой неопределенность диагноза, поэтому в него можно втиснуть все что угодно, от инакомыслия, чем вовсю пользовалась карательная советская психиатрия с замечательным диагнозом «вялотекущая шизофрения», до аутизма, который еще недавно по достижении человеком 18 лет вдруг превращался в шизофрению.
Если неясна биологическая природа заболевания, то и как лечить — тоже неясно.
Поэтому до сих пор шизофрению лечат теми же методами, что и 60 лет назад, а именно — лекарствами-антипсихотиками, или нейролептиками.
Они подавляют, тормозят процессы возбуждения в центральной нервной системе, гасят психозы, в том числе галлюцинации, паранойю. Но это только часть симптомов шизофрении. При этом интеллектуальную деятельность, социальное поведение нейролептики не только не улучшают, а напротив, тормозят. А как было недавно показано, в высоких дозах приводят к уменьшению объема мозга. Никакого принципиально нового лечения за это время не придумано.
Шизофрения поражает в среднем каждого сотого жителя планеты. Она чаще возникает в подростковом и молодом возрасте, до 20 лет.
Экономическое бремя шизофрении, например, в США, составляет $60 млн, а для России оно просто не посчитано.
Поскольку шизофрения в большой степени зависит от наследственности, ее генетической природой ученые озаботились не вчера. Так, в исследовании, опубликованном в Nature полгода назад, о котором писала «Газета.Ru», методами полного секвенирования (прочтения ДНК) геномов больных и здоровых добровольцев удалось выявить около 30 мутаций, связанных с шизофренией. Последнее исследование, результаты которого опубликованы в последнем выпуске Nature, отличается гораздо большей масштабностью. В нем приняли участие и российские исследователи из Института молекулярной генетики РАН и Научного центра психического здоровья РАМН.
Ученые проанализировали почти 37 тысяч образцов ДНК больных шизофренией в сравнении с 113 тысячами ДНК здоровых людей, причем как европейского, так и азиатского происхождения.
Это результат нескольких лет исследований Рабочей группы по шизофрении Психиатрического геномного консорциума (Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium) — международной, мультидисциплинарной коллаборации, основанной в 2007 году. В него входят порядка 500 исследователей из более 80 организаций 25 стран. Координируют работу специалисты Института Брода Массачусетской больницы общего профиля.
Ученые применили метод так называемого полногеномного поиска ассоциаций (GWAS). Два слова о том, что это такое. На всем протяжении генома (то есть ДНК) расположены участки, в которых один нуклеотид может быть заменен на другой, — это так называемые полиморфные участки. У разных людей они могут отличаться. Это однонуклеотидный полиморфизм (SNP) — то же, что точечные мутации. Так вот, вариации этих участков генома сравнивают в популяции здоровых людей и в популяции пациентов с каким-либо заболеванием. И находят, какие именно вариации (SNP) ассоциированы с данным заболеванием.
Рассмотрев почти 10 миллионов таких вариаций, генетики выявили 108 из них, которые чаще встречаются в группе больных и, следовательно, связаны с шизофренией. Причем 83 из них до сих пор не были известны.
Большая часть генов, в которых обнаружены эти вариации, работают в мозге, они связаны с функциями нейронов и синапсов. В частности, эти гены обеспечивают синаптическую пластичность, необходимую для обучения и памяти, и отвечают за работу ионных кальциевых каналов, вовлеченных в передачу нервных сигналов. Мутация в каком-то одном гене вызывает каскад изменений в так называемых сигнальных путях, цепочках биохимических реакций.
Как лечить и предотвратить аутизм и что государство делает для больных аутизмом: репортаж «Газеты.Ru» с крупной конференции
Выяснение этих путей поможет найти мишени для действия лекарств, чтобы эти изменения скорректировать.
В числе прочих ученые нашли связь между шизофренией и геном рецептора нейромедиатора дофамина (DRD2), а также генами, вовлеченными в метаболизм нейромедиатора глутамата. И то и другое вещество — важнейшие передатчики нервного сигнала в синапсах — контактах между нейронами.
Таким образом, биологическая картина шизофрении стала гораздо более полной.
В частности, подтвердилась связь этой болезни с иммунными нарушениями, потому что среди ассоциированных с шизофренией генов оказалось много генов иммунной системы.
Об участии в работе российских ученых «Газете.Ru» рассказала доктор биологических наук, руководитель лаборатории клинической генетики Научного центра психического здоровья РАМН Вера Голимбет.
— Какую часть работы выполняли вы и ваши коллеги?
— Наша часть заключалась в том, что мы формировали выборку больных шизофренией и выборку здоровых людей без психических заболеваний, брали образцы ДНК и готовили их к генотипированию.
— Сколько было российских больных?
— Порядка 500 человек в каждой группе — больных и здоровых.
— В чем основные особенности данной работы?
— Это метаанализ большого количества исследований больных из разных этнических групп.
Разные психические заболевания, например шизофрения и биполярное расстройство, обусловлены одинаковыми вариантами генов
Ученые, проводящие их, объединились в большой международный консорциум по исследованию шизофрении.
И удалось собрать самое большое количество данных, на самой большой выборке, чем когда-либо.
— А на какой базе проводили генотипирование?
— Генотипирование, в том числе и наших образцов, проводили на биочипах, этим методом можно определить сразу большое количество генетических полиморфизмов. Этим занималась исландская фирма deCode.
— Вы ведь в лаборатории клинической генетики тоже проводите генотипирование?
— Да, но не на таком уровне. Сегодня большие международные исследования — это общая практика, потому что они становятся все дороже и дороже, и это единственный путь изучения заболевания с такой сложной и неясной этиологией, как шизофрения.
— Какие из полученных результатов вы считаете самыми интересными?
— Удалось доказать, что гены дофаминовой системы и глутаматной системы имеют связь с шизофренией. Это хорошее подтверждение других исследований.
Найдено также и много других генов, ассоциированных с шизофренией, среди них гены иммунной системы.
— Могут ли на основе этих данных появиться новые средства лечения?
— Все исследования проводятся затем, чтобы найти новые молекулы, которые поражаются болезнью, и на основании этого разработать новые средства лечения. Это основная цель. Но период от лаборатории до лекарства достаточно долгий. Эта работа очень важна, потому что она обобщила и вывела на новый уровень наши знания о генетической природе шизофрении.
Ученые впервые открыли молекулярный процесс в мозгу, который может вызывать шизофрению. Исследователи, принявшие участие в важной научной работе, результаты которой были опубликованы в среду в журнале Nature, говорят, что открытие этого нового генетического канала показывает, какие неврологические нарушения происходят у молодых людей, страдающих этим изматывающим недугом.
Данное исследование стало переломным моментом, дав возможность для раннего диагностирования и новых методов лечения, которые еще год назад были немыслимы. Об этом говорит Стивен Хайман (Steven Hyman), работающий директором Центра психиатрических исследований имени Стэнли в Институте Броуда при Массачусетском технологическом институте. Хайман, ранее возглавлявший Национальный институт психиатрии, называет данное открытие «самым важным исследованием механизмов химической реакции в шизофрении за всю историю».
«Я упертый, старый, брюзгливый скептик, — сказал он. — Но я в восторге от этих вещей».
Исследователи, представляющие главным образом Центр психиатрических исследований имени Стэнли, медицинский факультет Гарварда и Бостонскую детскую больницу, обнаружили, что риск заболевания шизофренией у человека резко увеличивается, если он унаследовал варианты гена, важные для «синаптического прунинга», как называют сокращение числа ненужных нейронов и связей между ними при взрослении клеток мозга.
У пациентов с шизофренией изменение одной-единственной позиции в последовательности ДНК требует удаления слишком большого количества синапсов, и тогда прунинг выходит из-под контроля. Результатом является аномальная потеря серого вещества.
Соответствующие гены подают на нейроны сигнал типа «съешь меня», говорит участница исследования нейробиолог Бет Стивенс (Beth Stevens), работающая в Бостонской детской больнице и в Институте Броуда. «Они помечают слишком много синапсов, и эти синапсы погибают».
Diena 01.08.2013
Директор-учредитель Института Броуда Эрик Ландер (Eric Lander) считает, что данное исследование является ошеломляющим прорывом в науке. «Мы берем этот черный ящик… и впервые заглядываем вовнутрь. Это исключительно важно и будет иметь огромные последствия», — говорит он.
Данное открытие было сделано довольно быстро. В июле 2014 года ученые из Института Броуда опубликовали результаты самого крупного геномного исследования шизофрении, в ходе которого нашли более 100 генетических локусов, связанных с шизофренией. Основываясь на данных исследования, генетик из Гарварда и Института Броуда Стивен Маккэррол (Steven McCarroll) проанализировал информацию по 29 тысячам случаев шизофрении, по 36 тысячам контрольных групп и по 700 вскрытиям головного мозга. Информацию собирали из десятков исследований, проведенных в 22 странах. Вся она вошла во всемирную базу данных под названием «Консорциум психиатрической геномики».
В графическом изображении один участок показал самую сильную связь. Его назвали «Манхэттенским участком» за схожесть с высотными зданиями этой части Нью-Йорка. Самый высокий пик был на шестой хромосоме, где коллектив Маккэррола обнаружил разновидность гена. Хромосома 4 — «темный угол человеческого генома», сказал он. Данный участок трудно расшифровать, потому что он обладает «поразительным разнообразием».
Хромосома 4 и многие другие гены расположены на участке шестой хромосомы, отвечающей за иммунную систему. Там происходит очищение мозга от патогенов и прочего клеточного мусора. Авторы исследования выяснили, что один из вариантов четвертой хромосомы — компонента С4А — больше всего связана с риском заболевания шизофренией.
По данным Всемирной организации здравоохранения, всего в мире шизофренией болеет свыше 25 миллионов человек, в том числе, от двух до трех миллионов американцев. Эта наследственная болезнь является одним из самых серьезных психических недугов, ежегодные экономические издержки от которого только в США исчисляются десятками миллиардов долларов ежегодно.
«Это исследование по-настоящему поражает, — говорит заместитель медицинского директора Национального союза психических заболеваний Жаклин Фельдман (Jacqueline Feldman). — Мы, как ученые и врачи, вынуждены умерять свой энтузиазм, потому что этот путь мы уже проходили. Тем не менее, это очень интересно».
За долгие годы возникли сотни различных теорий о шизофрении, но одна из самых долговечных загадок заключается во взаимосвязи между тремя выдающимися открытиями: очевидная причастность иммунных молекул, такая закономерность как частое появление шизофрении в поздней юности, а также истончение серого вещества, наблюдаемое при вскрытии.
«Что важно в данном результате, — говорит ведущий автор исследования Маккэррол, — это то, что многое сейчас становится понятно, причем из других категорий. Результат можно подключить к этим наблюдениям, как и результаты генетических исследований десятков тысяч подопытных участников исследования. Я думаю, такое сочетание делает это исследование особенным».
Авторы подчеркивают, что свои выводы, в которых сочетается фундаментальная наука и масштабный анализ генетических исследований, они сделали благодаря тесному сотрудничеству специалистов по генетике, молекулярной биологии, возрастной нейробиологии и иммунологии.
«Еще пять лет тому назад это было бы невозможно, — говорит Хайман. — Для этого требуется обработка огромного массива данных…. Когда я был директором Национального института психиатрии, люди выступали против такого сотрудничества. Они жили в эпоху фараонов. Они хотели, чтобы их похоронили вместе с собранными ими данными».
Проведенное исследование открывает новые возможности для изучения шизофрении, где долгие годы существовал застой. Большинство препаратов для лечения психических заболеваний нацелены на прерывание психотического мышления, однако специалисты в один голос говорят, что психоз это просто один из симптомов, причем возникает он на поздней стадии. Исследователей из области психиатрии от других ученых-медиков отличает одна важная трудность, состоящая в том, что они не могут вырезать шизофрению из мозга, чтобы рассмотреть ее под микроскопом. Да и подопытные животные в этом деле не помощники.
По словам Стивенса, сейчас все изменилось. «Теперь у нас появился мощный молекулярный рычаг, путь к гену, что позволяет разрабатывать более совершенные модели», — отмечает он.
Но это не значит, что до исцеления осталась пара шагов.
«Это первая интересная подсказка, может быть, даже самая важная из всего, что у нас есть. Но пройдут десятилетия, прежде чем будет найдено настоящее лекарство, — говорит Хайман. — Надежда это прекрасная вещь. Но не ложные обещания».
Материалы ИноСМИ содержат оценки исключительно зарубежных СМИ и не отражают позицию редакции ИноСМИ.
