Достижения медицины в развитии диагностических техник позволили сделать удивительные открытия в области ранее таинственной в нейрофизиологии и психиатрии. Ученые все больше приближаются к ответу на вопросы, как устроен и работает человеческий мозг и в чем причина психических заболеваний?
В последние годы медицинскому миру стали известны данные многих исследований, которые демонстрируют существование очевидных признаков-предшественников шизофрении у детей и подростков, заключающиеся в нарушениях моторных функций, речи, коммуникабельности и др. Появляются они за много лет до того, как развиваются клинические симптомы болезни и устанавливается диагноз. Еще во внутриутробном состоянии у плода можно обнаружить такие индикаторы, которые заставляют подумать врачей об этом диагнозе в будущем.
У специалистов в психиатрии с каждым годом укрепляется представление о том, что шизофрения это нарушение развития головного мозга и нервных процессов в нем. В настоящее время внимание многих исследователей сосредоточено на изучении анатомических аномалий в головном мозге таких больных.
Удалось установить, что пациентов с шизофренией значительно уменьшено количество серого вещества, а также расширены желудочки мозга. Особенно плохим прогностическим признаком является расширение третьего желудочка.
Шизофрения – это сложное заболевание, появление которого связывают с множеством причин и прежде всего, генетических. Существуют и внешние провоцирующие факторы. В их числе — употребление марихуаны (каннабиса), особенно когда оно начинается в раннем возрасте, в 13−14 лет. Это — одна из немногих причин шизофрении, которую вполне можно избежать и тем самым уменьшить риск возникновения психического заболевания.
В последние годы стало известно, что существуют различия в частоте заболеваемости среди мужчин и женщин. Чаще шизофренией страдают мужчины, и болезнь возникает у них в более раннем возрасте.
Невыполнение больными рекомендаций врача и даже отказ от фармакологического лечения по прежнему является серьезной и неразрешимой проблемой в психиатрии. Причиной этого является непонимание больными своего болезненного состояния, недостаток знаний о нем, о побочном действии медикаментов и о важности лечения.
Дорогие читатели, если Вы читаете эту статью не на сайте Посольства медицины, то она заимствована там неправомочно. Около 40% пациентов бросают лечение в течение первого года после его начала, а 75 % в течение второго. У больных, прекративших лечение вопреки рекомендациям специалистов в психиатрии, рецидив заболевания возникает обычно через 6 24 мес. после этого.
В настоящее время терапия шизофрении проводится антипсихотическими препаратами. По последним данным, выраженность побочного действия их тем больше, чем моложе пациент. Несмотря на большое количество медикаментов, имеющихся в психиатрии для лечения этого заболевания, медики считают, что нужны новые лекарства –более эффективные и с меньшими побочными эффектами. Ранняя диагностика и своевременно начатое лечение во многом определяет прогноз заболевания и степень разрушения личности больного, что в конечном итоге сказывается на качестве жизни его и его родственников
Положение больных с шизофренией улучшается с каждым годом в связи с тем, что продолжается создание новых действенных фармакологических средств. Специалисты в психиатрии надеятся, что интерес к изучению природы психичесих заболеваний не ослабнет, и исследования в этом направлении, а также поиск и разработка новых лекарств, снижающих инвалидизацию больных, будут продолжаться.
Связь с руководителем программы
клинических испытаний
Прежде, чем позвонить, внимательно
прочитайте все статьи. Старайтесь звонить
в рабочее время, учитывая часовой пояс
г. Новосибирска.
Тел.: 8-913-908-27-82
8-913-912-89-07
Не переписывайте в почтовых сообщениях
истории болезни. Задавайте вопросы
кратко под номерами. Не ждите
немедленного ответа. В экстренных
случаях пользуйтесь телефоном.
Избегайте нецензурных выражений,
такие письма не читаются.
Это старый фильм (2000 г.). Не все наши
надежды оправдались. Но появившееся
за эти 17 лет новое продолжает вселять в
нас надежду. Эти факты честно изложены
в клинических статьях. Этот фильм имеет
сугубо историческое значение.
НИИ клинической иммунологии СО РАМН,
Кафедра психиатрии ФУП, ГБУЗ НСО ГНОПБ №5. г. Новосибирск.
Воронов А.И. Дресвянников В.Л. Пухкало К.В.
В ходе клинического эксперимента открыт принципиально новый способ купирования приступов шизофрении. Найден короткий, неинвазивный способ доставки управляющих цитокинов в лимбическую систему мозга. Получены убедительные доказательства аутоиммунной природы патогенеза шизофрении.
Уже более полувека, со времени открытия нейролептиков в 1952 году, в шизофренологии не случилось никаких масштабных или принципиально новых открытий. До сего дня нет единого взгляда на этиологию и патогенез шизофрении. Однако, мы уверены, что достижения современной иммунологии, открытие новых передатчиков и модуляторов нервного возбуждения в ближайшие годы коренным образом изменят облик описательной психиатрии. А пока все споры соперничающих психиатрических школ сводятся к различной трактовке одних и тех же симптомов в разных транскрипциях, наполняющих собой истории болезни. Отсутствие надежных биологических маркеров, полиморфность клинических проявлений, вынуждают психиатров по крупицам, как мозаику, собирать и описывать клиническую картину заболевания. Бредовые высказывания, нелепые поступки, приказы и комментарии «голосов из космоса» — занимают большую часть текста, но не ведут к пониманию механизма развития заболевания.
Диагноз «шизофрения» до настоящего момента ставится исключительно по клиническим признакам, поэтому, чтобы не ошибиться, приходиться ждать, пока они накопятся в достаточном количестве. И все же, не смотря на многочисленные инсинуации вокруг окончательного диагноза, шизофрения всегда была и остается клинической реальностью — эта патология занимает более половины всех коек в любой психиатрической больнице.
Неопровержимо доказано, что у всех лиц, страдающих шизофренией, обнаруживается повышенная дофаминергическая активность в мезолимбическом пути и сниженная в мезокортикальном. Поэтому открытые в 1952 году нейролептики, подавляющие дофаминовую и серотониновую активность, составляют основу современной терапии заболевания. Негативный симптомокомплекс, в отличие от психопродуктивного, практически не поддается воздействию нейролептиков. «Раннее слабоумие» (фр. démence précoce). — неизбежный специфический исход шизофрении. Нарастающий от приступа к приступу дефект приводит лечащих врачей в терапевтическое уныние. Абсолютное большинство известных нам психиатров в попытках купировать бредовую и галюцинаторную симптоматику начинают с галоперидола, потом назначают атипичные нейролептики, наращивают дозы, иногда до токсических и, если не получают эффекта, возвращаются к галоперидолу и аминазину.
Обширное исследование Роберта Уайтэкера [1] показало, что антипсихотические препараты временно приглушают внешние проявления психоза, но после длительного применения делают пациентов биологически более склонными к психозу. Интересно отметить, что введение психотропных препаратов больным шизофренией приводило к ухудшению одного из иммунологических показателей тяжести процесса — еще большему уменьшению пропорции Ту клеток в периферической крови этих больных.
Вместе с тем, клинический диагноз, означающий по сути и план лечения, и вероятный прогноз, ставится осторожно, только в клинике после длительного наблюдения, часто в весьма завуалированной форме (например: полиморфное психотическое расстройство). Бывает, что диагноз устанавливается голосованием. И пока это оправдано. Потому что после установления этого диагноза пациент теряет социальный статус, как правило, получает инвалидность пожизненно, становится тягостной обузой для родственников и балластом для государства. Самые современные лекарства пока не в состоянии предотвратить наступления дефекта. Дальнейшее их совершенствование делает лечение все дороже, принципиально не влияя на конечный результат. Нейролептики не останавливают разрушительный аутоиммунный процесс, каждый приступ пациент теряет известную часть нейронов, а с ними и возможность восстановления прежних параметров личности. Если оптимальная цифра клинического улучшения по Шкале Позитивных и Негативных Синдромов (PANSS) составляет 60%, то четыре месяца адекватной терапии больных шизофренией дают его лишь в 10%, а двенадцать месяцев — в 20 % случаев. Нейролептики даже самые современные — тупиковый путь!
Эта статья написана специально для того, чтобы поиски «другого» пути вдохновили новых исследователей. В ходе клинического эксперимента мы убедились, что существует другой путь, менее затратный и значительно более результативный. Полученные нами клинические результаты позволяют надеяться, что в ближайшее время аутоиммунная теория шизофрении будет признана единственно верной, а дофаминовая, серотониновая и иные, основанные на эксперименте теории, станут ее составными частями. Аутоиммунная деструкция нейронов и глии останется единственным объяснением этиологии и патогенеза шизофрении. Диагностические критерии МКБ-10 и DSM IV-TR будут пересмотрены. Господство нейролептиков «канет в Лету», а психиатрические стационары постепенно освободятся от хронических больных.
Современным психиатрам вышесказанное может показаться пустым посылом и далекой мечтой, но мечта — это двигатель науки! А пока мы находим утешение в том, что отказ от ложного пути сам по себе представляет немалый успех ищущей мысли!
Позвольте начать с клинического примера из нашей практики:
Больная Л, 19 лет.
Два эпизода.
Первый эпизод в 17 лет.
Девушка отлично училась в 11 классе специализированной биологической школы, проживала в общежитии при школе, отличалась веселым характером, активной жизненной позицией. Приезжая домой из школы, всякий раз делилась с родными впечатлениями прожитой недели, за что ее прозвали «щебетуньей». Неожиданно, на зимних каникулах, без видимых причин замолчала, «пропала энергия, погрузилась в собственные мысли», появилась тревога, страх. Сразу после новогодних каникул, один раз посетив школу, девочка прекратила обучение. Без видимой причины перестала спать и две недели, со слов матери и самой пациентки, не спала вовсе. Ночами «лежит с открытыми глазами, вздрагивает при малейшем шорохе». За эти недели посетила нескольких невропатологов и психотерапевтов. По их совету, в течение дня изматывала себя физически, «по нескольку часов хожу на лыжах, хотя сил нет». Днем пациентка принимала грандоксин, а на ночь ноксирон, самостоятельно увеличивая дозу до токсичной. Однако сон отсутствует уже больше недели; «не могу заснуть даже на минуточку, пища стала безвкусной, кушать совсем не хочется». Селедка, (которую девочка всегда очень любила) «стала пахнуть неприятно» и этот запах преследует ее уже неделю, хотя рыбы рядом нет. Несколько дней подряд слышит сверху мужской голос, который «шепотом заставляет повеситься». Жалуется на «безотчетный страх, напряжение, чувство необъяснимой, щемящей тоски в груди». Наследственность отягощена. Один из кровных родственников отца комиссован из армии, слышал голоса, периодически госпитализировался, и всю жизнь находился на учете в психодиспансере с диагнозом шизофрения.
В день обращения пациентка была специально проконсультирована тремя опытными психиатрами. Последовательно, не зависимо друг от друга, после клинического осмотра каждый врач сделал вывод, что в данном случае речь может идти только о дебюте шизофрении (F20.0 дебют). Перспектива рисовалась безрадостная. С информированного согласия родственников и самой пациентки, решено было пойти на эксперимент, обязательным условием которого был отказ от традиционно применяемых нейролептиков, антидепрессантов и транквилизаторов.
Подобная ситуация в нашей практике была уже не первой, а поскольку все предыдущие закончились благополучно, то вместо традиционных нейролептиков был назначен криоконсервированый композиционный раствор цитокинов (КККРЦ) в виде ингаляции через нос, объемом 10 мл. Через 8 часов ингаляцию повторили. Через час после ингаляции напряжение и страх исчезли, перестала слышать «шепот сверху, заставляющий ее повеситься». Еще через 8 часов произведена третья ингаляция, после которой девочка заснула (впервые за две недели) и проспала 9 часов.
Наблюдение в течение двух суток психопродуктивной симптоматики не выявило. Пища приобрела естественный вкус, неприятный «запах селедки» — исчез. Девочка с удовольствием покушала. Без дополнительных назначений стала спать по 6 часов в сутки. Через три дня выписана домой под наблюдение матери (деревенского фельдшера) с условием вернуться в стационар при изменении состояния.
Дома в первую ночь спала только два часа. Проснувшись в час ночи, стала тревожно озираться и спрашивать маму: «кто за нами следит?». Сообщила, что на нее «из-за шкафа смотрят два больших глаза, величиной с кулак». Утром возвращена в стационар, где в течение суток проведено две ингаляции. После второй девочка заснула и проспала 8 часов. Следующие пять дней ингаляции КККРЦ проводились ежедневно, в утренние часы. Девочка повеселела, о пережитых галлюцинациях рассказывала спокойно, стала говорить, что «может быть их и не было, просто так привиделось», хорошо ела и спала не меньше 6 часов в сутки. Через неделю наблюдения, с портативным небулайзером, переведена на амбулаторное лечение. Ингаляции осуществлялись ежедневно, в течение двух месяцев, без перерывов, по 10 мл. КККРЦ, в утренние часы. В течение февраля и марта спала самостоятельно, сначала по 4-6 часов, потом по 6-8 часов. Делала всю домашнюю работу, ходила с мамой в амбулаторию и на вызов к ее пациентам. Поведение в этот период отличалось несамостоятельностью, подчиняемостью, пассивностью, заторможенностью. По оценке мамы «тормозила», «держалась за юбку». Пыталась читать учебники, но ничего не запоминала. В течение апреля курс ингаляций КККРЦ продолжался ежедневно. Работоспособность прогрессивно улучшалась, в начале мая стала посещать школу. Лечение прекращено, всего на курс использовано 108 ингаляций КККРЦ. Нейролептики, транквилизаторы и антидепрессанты не применялись. Девочка успешно сдала ЕГЭ в специализированной биологической школе Новосибирска и поступила на педиатрический факультет медицинской академии. Катамнез один год. Настроение устойчивое, сон крепкий, иногда спит даже днем (на лекциях), аппетит прекрасный. Психопродуктивной симптоматики нет. К пережитым галлюцинациям критика полная. По оценкам всех психиатров, наблюдавших пациентку в остром состоянии, шизофренический дебют закончился без признаков дефекта, что само по себе замечательно. Оценка по шкале PANSS 100%.
Второй эпизод
Больная Л. ровно через год, в период сдачи зимней сессии, пропал сон, появились слуховые и зрительные галлюцинации. Симптомы психического автоматизма. Пациентка перестала спать, «начала понимать язык собак и кошек, мысленно общалась с ними», «видела Бога, похожего на пожилого человека. Бог поцеловал ее в лоб и сказал, что «все у нее будет хорошо», «в общежитии ее поведением управлял черт, принявший образ охранника. Управлял мыслями и действиями на расстоянии, заставлял куда то бежать, бинтовать голову, отдавать золотые украшения посторонним людям», «боялась отца и мать, потому что внутри них она видела дьявола». Многочисленные голоса постоянно звучали в голове. Раздала все свои золотые украшения, перестала ходить в институт, ничего не ела. В состоянии острого психоза (F20.0) была госпитализирована в психиатрическую больницу, где в течение полутора месяцев была резистентна к высоким дозам галоперидола, клопиксола, аминазина. Не смотря на назначение циклодола, развился нейролептический синдром, осложненный каловым завалом (вначале ошибочно принятый врачами за 17-недельную беременность). Всюду видела «смотрящие нечеловеческие глаза». Все время госпитализации «пела и плясала» в наблюдательной палате, часто персонал вынужден был фиксировать пациентку к кровати. Через полтора месяца, ввиду явной неэффективности проводимой терапии, родители подписали информированное согласие и обратились к уже применявшейся в первом приступе методике.
Перед началом цитокинотерапии осмотрена консилиумом врачей и профессором В.Л. Дресвянниковым.Диагноз: Шизофрения, параноидная форма. Галюцинаторно-параноидный синдром (F20.0). Все нейролептики, транквилизаторы и корректоры отменены. Первые трое суток ингаляции проводились каждые 8 часов, причем первые ингаляции осуществлялись не полностью из-за психической неадекватности и крайнего возбуждения пациентки. Изрисовала всю палату «глазами и символами». Видела «дьявола» внутри отца и матери, которые попеременно за ней ухаживали. Слышала мужские и женские голоса, целые хоры постоянно пели ей песни. Разрисовывала себя косметикой, в самых немыслимых местах украшала себя бантиками и т.д. Двигательно расторможена, постоянно «поет и пляшет». Вместе с тем, уже после третьей ингаляции немного успокоилась, появился самостоятельный сон, а на пятые сутки галлюцинации полностью прекратились. Ингаляции стали осуществляться через 12 часов. Пациентка отмыла палату от своих рисунков, стала выходить на улицу, работала на чистке снега. Однако не в состоянии была сосредоточиться и выполнить простейшие арифметические действия. На пятнадцатые сутки переведена на однократный режим ингаляций в утренние часы. Стала много спать, в том числе и днем. Самостоятельный сон более 10 часов в сутки. Появилась вначале частичная, а к концу месяца полная критика к пережитым галлюцинациям. Через месяц цитокинотерапии стала производить математические вычисления без бумаги и компьютера (до этого не в состоянии была отнимать от ста по семь). Однако продолжала испытывать трудности при пересказе простых текстов. Читала нехотя и с трудом. К концу второго месяца ингаляции проводились один раз в двое суток. Читать стала охотнее. Правильно пересказывала суть прочитанного. Эмоции полностью восстановились, критика к пережитому состоянию полная. Терапия прекращена. Признаков дефекта нет. Оценка по шкале PANSS 92%. Катамнез два года.
Вопреки сложившейся практике, клинический случай представлен читателю в начале статьи.Сделано это для того, чтобы его результат как самый важный аргумент в пользу аутоиммунной теории шизофрении отчетливо прозвучал в самом начале и оставшиеся в нашем распоряжении доказательства, только дополнили общую картину. Дело в том, что аутоиммунная теория шизофрении не нова. Предположения на этот счет в двадцатых годах прошлого века высказывали психиатры Е.К.Краснушкин (1920) и П.Е. Снесарев (1934). В конце шестидесятых годов в США и России велись успешные работы по обоснованию этой теории.
Исследователи Хис и Крапп, используя метод иммунофлюоресценции, доказали, что у больных шизофренией имеется атипичный иммуноглобулин — антитело, вступающее в реакцию с элементами мозговой ткани. В восьмидесятых годах прошлого столетия в Томской психиатрической больнице Т. П. Ветлугиной получены убедительные данные активации В клеточного звена гуморального иммунитета и специфической дисфункции иммунитета Т-клеточного звена при шизофрении. Именно ее многолетнее кропотливое исследование вдохновило нас провести первые клинические испытания терапевтического действия цитокинов.[2] Мы надеемся продолжить исследование, ибо в цепи доказательств ничто не может перевесить достигнутый клинический результат, тем более, что он далеко не единственный. Мы ведем наблюдение за пациентами с установленным диагнозом шизофрения, которые после применения цитокинов имеют многолетнюю ремиссию.
Бурно развивающаяся иммунология не позволяет большинству моих коллег следить за научными спорами вокруг ее достижений. Поэтому краткий экскурс в иммунологию, точнее в психонейроиммунологию может оказаться полезным для психиатров моего поколения.
Организм человека состоит из отдельных клеток. Таких клеток около 300 типов. Есть даже безъядерные. Все до одной клетки произошли из единственной оплодотворенной яйцеклетки, следовательно, имеют одинаковый код генетической информации. В разных по функции клетках одного организма «работают» разные участки этого кода. Если в процессе бесчисленных делений генетический код меняется, специальные клетки атакуют изменившееся «родное» ставшее «чужим». Чтобы сохранять единство целостного организма, все, как бы «отдельные» клетки, обмениваются между собой информацией. Информация передается двумя способами: первый — кодированными электрическими сигналами. Второй — с помощью вполне материальных объектов, представленных различными молекулами, иначеназываемые ЦИТОКИНАМИ. Информация кодируется их химическим составом и пространственной конфигурацией. В специализированных нейронах — это нейротрансмиттеры, иначе медиаторы (например дофамин, серотонин. норадреналин и т.д.). Микропузырьки с этими или подобными веществами несут информацию в пределах синапса, то есть совсем недалеко. Но в принципе, образовавшись в одном месте, цитокины способны нести информацию по всему организму. Прочитать эту информацию могут только те клетки, которым она адресована, т.е. имеющие на своей мембране специальные рецепторы. Поэтому «почта» всегда находит адресатов, способных «прочесть послание». После считывания клетки, которым передано послание, видоизменяют свою деятельность. Например, начинают делиться (пролиферировать), или саморазрушаются (апоптоз), или секретируют гормон. Собственно гормоны — это не что иное как комплекс цитокинов, посланных группой специализированных клеток (железой) в качестве приказа другим клеткам. Такие информационные обмены всегда сбалансированы, весьма сложны и исследованы только частично. Количество специализированных иммунных клеток весьма велико и психиатру-клиницисту понять принципы их взаимодействия не просто.
Большую наглядность в понимании устройства иммунной системы придаст сравнение организма с жестко организованным государством, многочисленные армии которого при поддержке всего населения вынуждены вести постоянную борьбу с окружающими племенами. Одновременно с этим, такое «воображаемое, абстрактное» государство (организм) должно держать в постоянной готовности специальные подразделения против внутреннего врага (например раковых клеток).
Центральное управление, имеется в виду головной и спинной мозг, надежно укрыто в «столице» за тройной стеной (три мозговых оболочки, плюс многослойный гематоэнцефалический барьер). Такие мощные укрепления обеспечивают постоянно ровную и спокойную обстановку в «столице». Что бы ни творилось в «империи», — мозг старательно поддерживает постоянный уровень комфорта «для себя любимого».
По всей «империи» построены специальные укрепленные поселения, где рождаются, выращиваются и воспитываются будущие воины для армии и специальных полицейских подразделений. Анатомически это ниши между костными трабекулами, где надежно укрыт красный костный мозг. Именно тут, в окружении клеток поддержки, стволовые клетки в течение всей жизни делятся и пополняют армию лейкоцитов, нейтрофилов, натуральных киллеров, В клеток, Т клеток хелперов (помощников) и Т клеток супрессоров (миротворцев). Огромное количество появившихся клеток тут же подвергается испытанию: все, не способные «носить оружие» или способные обратить его против собственных клеток, — безжалостно уничтожаются. Государство (читай организм) не тратит время на их перевоспитание: не можешь сражаться за империю — умри, пока тебе не выдано боевое оружие!
Та часть клеток, которая признается «чужой» (не способной сражаться за империю) уничтожается еще до появления на их мембранах специальных рецепторов (вооружения). Вслед за этим уничтожаются те «солдаты» (читай Т и В бластные клетки), которые способны направить выданное им оружие против своих. В прекрасном учебнике А.А. Ярилина этот процесс более удачно сравнивается с алфавитами разных языков. Из такого абсолютно полного буквенного набора вначале выбрасываются все иностранные буквы, а затем исключаются буквы, с помощью которых можно написать слово ЧЕЛОВЕК. Оставшиеся буквы и представляют полный набор иммунных клеток, не способный однако воевать против ЧЕЛОВЕКА. [3]
Все население «империи» имеет примитивное, неспециализированное, подручное оружие против чужаков (система комплемента). До подхода военных отрядов население партизанскими способами «с косами и вилами» окружает врага и связывает его действия (неспецифическое воспаление, температура, отек, система комплемента). Военные команды в «империи» отдаются четко, а главное, надежно дублируются несколькими видами связи. «По телеграфу» — кодированными электрическими разрядами нейронов по нервным волокнам. «Письменными приказами» — цитокинами. Но каждый житель (каждая клетка) знает, как ему действовать и без приказа по сложившимся правилам, обычаям, неписаному закону (эти правила поддерживаются определенным уровнем гормонов). На опасных направлениях провинциальное население (все находящиеся рядом с «чужаками» клетки) устраивает «противотанковые ежи, копает рвы, наполняет их водой» и т.д. В переносе на организм — это создание защитных барьеров в виде слезы, соляной кислоты желудочного сока, ферментов слюны, ушной серы, носовой слизи и т.д. Пока противник, например бактерия, пытается пробиться через такие барьеры, иммунитет готовит специальные войска.
Из отобранных воинов (лейкоцитов) в закрытых поселениях (костном мозге) готовят специалистов — воинов-оружейников. Это В клетки, которые расселятся по всей империи и постоянно производят «снаряды, мины и гранаты» — (антитела) против агрессоров, причем против каждого типа агрессора индивидуально, сообразуясь с их особенностями и вооружением.
Готовят там и специальных воинов-убийц — Т клетки (натуральные киллеры). В империи, кроме того, есть уникальная, хорошо укрепленная военно-диверсионная школа (вилочковая железа). В этой железе Т клетки проходят особое обучение. Там они разбиваются на несколько отрядов. Т хелперы, Т супрессоры, натуральные киллеры. Их взаимодействием и присутствием соответствующих цитокинов определяют тип иммунной защиты. Типов защиты всего два (Тh1 или Th2). Взамен погибшим, военное училище постоянно готовит новые кадры.
Например, при шизофрении аутоиммунная агрессия против клеток собственного мозга идет по типу Th2. Последнее доказано работами Т.П. Ветлугиной. [2] То есть в очаге «командуют» цитокины, обуславливающие аутоиммунную деструкцию второго типа.
Многочисленные отряды специальных воинов (Т клетки), выйдя из укрепленных поселений, отправляются в тимус (вилочковую железу), обучение в которой сделает их офицерами, разделит на отряды, каждый отряд снаряжается оригинальным оружием (интерфероны, перфорины, интерлейкины), и потом они все время будут мигрировать по всему организму с целью отыскать и уничтожить врага. Часть из них превратится в инструкторов, прекрасно знающих, как победить старых врагов. Это клетки памяти. Они живут долго. Таких клеток достаточно и среди оружейников (В клеток памяти).
Инструкторы (клетки памяти) сохраняют данные об оружии прошлых агрессоров, чтобы в случае повторного нападения быстро отразить атаку, точно зная, каким оружием бить старого агрессора (приобретенный иммунитет). Большинство войск, как и положено, расквартировано вблизи границ. Везде существуют «оружейные мастерские» постоянно кующие разные виды оружия (антитела) против разных врагов (В клетки).
Великолепные дороги империи (кровеносные и лимфатические сосуды) позволяют значительным военным подразделениям Т клеток вместе с вспомогательными отрядами (Т хелперы) быстро прибывать на место агрессии и подавлять внешнего и внутреннего врага. В военных поселениях (лимфоузлах) идет интенсивный обмен информацией между разведчиками, вспомогательными войсками и воинами(Т клетки хелперы, супрессоры и т.д.).
Так, в общих чертах, должна работать иммунная система. Но в какой империи обходилось без «изменников». Речь в данном случае идет не о простых клетках, изменившихся в процессе деления и угрожающих организму бесконтрольной пролиферацией (например рак). Раковые клетки до поры до времени уничтожаются безжалостно как чужие. Все дело портят «интриги офицеров-изменников» (собственных, уже обученных Т и В лейкоцитов), которые повернули выданное им оружие против своих. Это и есть аутоиммунная агрессия против собственных «забарьерных» органов, например мозга. При шизофрении Т-лимфоциты атакуют собственные нейроны и швановские клетки мозга, извращая передачу сигналов. Небольшое количество таких изменников (аутоиммунных лейкоцитов) не опасно империи, но стоит нарушиться какому-либо барьеру (например гематоэнцефалическому), и аутоиммунные «заговоры» могут погубить всю империю (читай центральную нервную систему). Такие процессы лежат в основе не только шизофрении, но и других нейродегенеративных заболеваний.
В организме человека щитовидная железа, хрусталик глаза, кохлеарный орган, ткань половых желёз, а главное, весь головной и спинной мозг воспринимаются иммунной системой как иммунологически чуждые. В норме иммунная система как бы «не знает» о существовании этих органов, потому что они защищены особым, сложно устроенным «барьером», состоящим из многих слоев специальных клеток. Через «барьер» в норме не проникает «ничего лишнего». У здоровых людей к забарьерным тканям в организме формируется иммунологическая толерантность (иммунное безразличие). Иммунная толерантность к собственным антигенам поддерживается на протяжении жизни множеством механизмов, которые не позволяют образовываться специальным белкам (антителам) и аутореактивным лимфоцитам, способным повреждать собственные клетки и ткани организма. Если эти механизмы не работают или функционируют недостаточно (как при шизофрении), то начинается продукция аутоантител и аутоагрессивных лимфоцитов, вызывающих хронические воспалительные процессы, разрушение клеток и деструкцию отдельных тканей (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, тиориедит Хасимото и т.д.). Мы уверены, что таков и патогенез шизофрении. Наследственная генетическая несостоятельность в сочетании со средовыми факторами (гормональные колебания в пубертатном периоде, нейротравма, нейроинфекция, переутомление) приводят к прорыву гематоэнцефалитического барьера и последующей аутоиммунной атаке. Приблизительно тот же процесс осложняет течение инсульта и черепно-мозговой травмы. Известная дисфункция этого барьера наступает в период естественных гормональных колебаний. Например, в период полового созревания. В этот период у генетически предрасположенных субъектов дебют шизофрении наблюдается чаще. Иммунная система без видимых причин вдруг «обнаруживает» «чужой» орган и начинает против него интенсивную иммунную атаку. Этот процесс можно сравнить с ситуацией, когда травма одного хрусталика ведет к иммунной атаке против другого хрусталика, и человек слепнет на оба глаза. То же самое происходит в результате травмы или воспалительного процесса в кохлеарном органе. Через небольшой период времени иммунная атака на второй орган вызывает глухоту и потерю равновесия. В случае геморрагического инсульта, травмы черепа, гнойного менингита или временной, обусловленной резкими колебаниями гомеостаза, несостоятельности гематоэнцефалического «барьера», например при шизофрении — ткань мозга будет подвергнута иммунной атаке и разрушению. Клиническая картина последствий этой атаки всецело будет зависеть от топики и глубины поражения. Именно поэтому клинические проявления шизофрении столь различны, даже у однояйцевых близнецов.
Такая несостоятельность гематоэнцефалического барьера может иметь, в том числе и генетические, наследственные причины.
Тридцать лет назад при шизофрении предполагался дефект по крайней мере двух генов. [4] Непрерывный тип ее течения чаще ассоциируется с HLA—А10, тогда как HLA—В12 чаще сочетается с приступообразно текущей шизофренией.
Обзор 2003 года обнаруживает 7 таких генов. В двух более свежих обзорах утверждается, что эта связь наиболее сильна для генов, известных как дисбиндин (dysbindin, DTNBP1) и нейрегулин-1 (neuregulin-1, NRG1), и множеством других генов (таких, как СОМТ, RGS4, РРРЗСС, ZDHHC8, DISCI и АКТ1). Кроме того, у пациентов с шизофренией чаще отмечаются «блуждающие» гены. Паттерн их наследственного материала нерегулярен. Иногда какие-то гены отсутствуют, а иногда повторяются два и более раз [5].
Вероятнее всего, даже одинаковые по клинике формы шизофрении, генетически отличаются друг от друга различными констелляциями ряда дискретных наследственных факторов, уникальная комбинация которых создает своеобразие картины и течения различных форм заболевания.
Для лучшего понимания оригинального, применяемого нами способа доставки комбинации цитокинов в лимбическую систему мозга: напомним основные анатомические особенности васкуляризации обонятельной системы и устройства носового теплообменника. Существуют «реки империи» — кровеносные и лимфатические сосуды и «каналы империи» — система ликвородинамики в головном и спинном мозге. Кровоснабжение области носогубного треугольника, всех раковин и слизистых носа осуществляется артерией напрямую связанной с внутричерепными сосудами (анастомоз). Поэтому некоторые вещества, например хороший коньяк, моментально попадают в систему сосудов мозга, если закапать его в нос, глаза, а лучше «немного понюхать, слегка покачивая бокал». Или некоторые наркотики, например кокаин, героин, JWH 250 «соль» — вовсе необязательно вводить в вену, чаще их просто нюхают.
Кроме того, в нашем случае чрезвычайно важно, что человеческий мозг именно в области обонятельных полей слизистой верхнего носового хода непосредственно контактирует с внешней средой. Обонятельная система — это единственный анализатор, в которой сенсорные нейроны (читай участок мозговой ткани) имеют непосредственный контакт с внешней средой. Ее рецепторы лежат на поверхности, в толще слоя слизистой обонятельных зон. Посредника, передающего элемента, нет! Площадь такого контакта у человека может достигать десяти квадратных сантиметров, что вполне достаточно для правильно организованной ингаляции.
Обонятельные эпителиальные клетки непосредственно воспринимают внешние воздействия. Отходящие от обонятельных нейронов длинные и тонкие аксоны проецируются в обонятельную луковицу, нейроны последней дают начало аксонам, заканчивающимся синаптическими контактами на клетках обонятельной коры. Передача сенсорных сигналов в лимбическую систему осуществляется поразительно прямым путем. Обоняние функционирует как распознаватель градиентов интенсивности концентрации большого спектра веществ, в первую очередь опасных для макроорганизма. [6].
Фактически в данной ситуации имеется прямой и удивительно короткий путь для цитокинов, способных быстро попасть в подкорковые области не только с током крови, но и по нервным обонятельным волокнам — аксонам. Исследователи обнаружили, что аксонным транспортом в тело нейрона могут передвигаться даже частички пыли. Есть данные, что микроскопическая токсическая пыль может попадать в мозг через обонятельную луковицу (опыты на крысах) [8]. Попадание микродоз цитокинов на обонятельную зону слизистой носа ведет к немедленному их всасыванию и в нашем случае создает их терапевтическую концентрации. Проникая в артериальное кровяное русло в непосредственной близости от анастомоза супраорбитальной и внутримозговой артерии, цитокины мигрируют по вилизиевому кругу в область основания мозга, то есть в кровеносные сосуды лимбической системы, где анатомически фокусируются эмоции. (При шизофрении эмоции страдают в первую очередь).
Следует отметить еще одно замечательное обстоятельство: подслизистый слой крыши носа в области обонятельных пятен (площадь от 5 до 10 см квадратных) и обонятельная луковица содержат глиальные и нейральные стволовые и прогениторные клетки. При постоянной естественной гибели рецепторных нейронов, практически соприкасающихся с агрессивной внешней средой, в норме,регенерирующие аксоны этих клеток полностью восстанавливают утраченные синаптические связи [7]. Постоянный нейрогенез в обонятельной системе — это один из древнейших защитных механизмов.Отсюда стволовые клетки с большой вероятностью могут мигрировать в очаги аутоиммунной деструкции, превращаться там в нейроны, более того брать на себя функции погибших нейронов. Стволовые клетки мозга способны активироваться, активно продвигаться в область поражения (например после инсульта, травмы). Они способны не только превращаться в нейроны, строму и глию, но даже замещать погибшие нейроны, а возможно и встраиваться в нейронные ансамбли. Открыты области в переднем мозге человека, где в течение всей жизни новые нервные клетки, вопреки расхожему утверждению, все-таки образуются. В переднем мозге, кроме того, постоянно присутствуют глутаматергические нервные клетки, которые регулярно делятся. Их обнаруживает конкретный фактор транскрипции: Tbr2, который есть только в клетках-предшественниках данных клеток.
Пока хоуминг (автономная миграция иммунных клеток по градиенту цитокинов) стволовых клеток мозга убедительно продемонстрирован только на мышиной модели. У крыс и мышей стволовые клетки мигрируют из неповрежденных участков в соседние поврежденные ткани головного мозга. Там они образуют зрелые нейроны, тем самым производя замену поврежденных нервных клеток новыми. У крыс нейрональные стволовые клетки располагаются поблизости от боковых желудочков мозга. Их перерождение в нейроны идет очень интенсивно. У взрослых крыс за месяц из стволовых клеток образуется около 250 000 нейронов, замещая 3% всех нейронов гиппокампа. Продолжительность жизни таких нейронов для крыс очень высока — до 112 дней. Стволовые нейрональные клетки преодолевают длинный путь (около 2 см). Они также способны мигрировать в обонятельную луковицу и там превращаться в нейроны. По словам Магдалены Гоц, «нервные клетки-предшественники могут образовывать новые нервные клетки в соседней коре головного мозга, например, после его травмы».[8]
У человека в исследовании Liu Z. и соавторы [9] раковым пациентам в предтерминальном состоянии вводился бромодеоксиуридин (BrdU) как компонент терапии при опухолях мозга. Это вещество накапливается во вновь образующихся клетках и может быть легко обнаружено, что позволяет отследить пути его миграции. Таким образом, обнаружено, что сердцевина обонятельной луковицы (olfactory bulb core) содержит собственные, постоянно пролиферирующие, мультипотентные стволовые и прогениторные клетки, которые при последующем культивировании дифференцируются в нейроны и глию. [10]
Видимо, активно ингалируемая нами терапевтическая смесь цитокинов сдвигает иммунную реакцию, характерную для шизофрении и условно обозначаемую как ТН2 в сторону Тh1 — и таким образом ОСТАНАВЛИВАЕТ АУТОИМУННЫЙ ПРОЦЕСС. Мы используем уникальную физиологическую и анатомическую возможность, не инвазивным путем доставлять набор управляющих цитокинов прямо в лимбическую систему мозга, где небольшие их концентрации прекращают деструктивный Тh2 процесс.
Все современные протоколы и тактики вмешательства с использованием стволовой клетки предполагают внесение аутолитичной или эмбриональной СК в кровоток, или вблизи проблемной зоны, или непосредственно в проблемную зону (например опухоль). Управлять дальнейшим иммунным процессом средств практически нет. В 30% случаев СК может переродиться в рак. Это еще не все проблемы. Новые нейроны, возникающие из стволовых клеток, не могут включиться в нервную систему. Видимо, в ней предусмотрена специальная защита. Выделены даже особые сигнальные вещества, появляющиеся в зоне травмы и препятствующие образованию межклеточных связей. Логика природы ясна: в отличие от почти всех остальных тканей организма (кроме разве что иммунной), клетки нервной ткани не взаимозаменяемы. Каждый нейрон несет уникальную информацию, и создавать новые нейроны взамен погибших столь же малополезно, как «вставлять в книгу чистые листы вместо выпавших текстовых». Более того, поскольку нейрон, в отличие от книжной страницы, не только носитель информации, но и активный элемент системы управления, замена его другим, не обладающим его «компетенцией», может привести к непредсказуемым последствиям. Поэтому регенерация нервной ткани (по крайней мере, «автоматическая», бесконтрольная) не только не нужна, но и опасна — и эволюция приняла меры против нее.
В нашем случае ингаляцией цитокинов мы активируем стволовые клетки, во-первых, собственные, во-вторых, они покидают клеточную нишу самостоятельно, стимулируемые особым сочетанием цитокинов. Простимулированые стволовые клетки двигаются именно туда, где наиболее интенсивно проходила деструкция нейронов. В описанном клиническом случае КККРЦ применялся в форме носовой ингаляции, но возможно и внутривенное его введение, как в нескольких более ранних экспериментах, подробности которых мы пока опускаем. Далее, подчиняясь законам хоуминга, СК автономно продвигаются в проблемную зону, где создают свою нишу и возможно даже в минимальном, штучном количестве, дают клинически выраженый эффект. Именно этим мы объясняем положительную динамику у заведомо дефектных пациентов. Наблюдаемые нами, медленно смягчающиеся симптомы шизофренического дефекта мы объясняем тем, что стволовые прогениторные клетки обонятельной зоны не просто заменяют апоптировавшие в результате нейродегенеративного шизофренического процесса нейроны, но и берут на себя некоторые их функции, чего точно не происходит в случае хирургической подсадки стволовых клеток в мозг. Нашим экспериментом инициируется и создается принципиально новое направление терапии нейродегенеративных заболеваний.
В момент написания этой статьи, уже более года проводится клинический эксперимент у пациента с выраженным шизофреническим дефектом :
пациент Ф. 27 лет.
Шизофрения (F20.0) установлена 7 лет назад.
Частые госпитализации; вербигерация, аутизм, интеллектуально мнестическое снижение, эмоциональное уплощение.
Ингаляционное интраназальное введение ККРЦ в рваном ритме (пять-восемь раз в месяц), во-первых, остановило очередной приступ, который не купировался значительными дозами нейролептиков. Во-вторых, явно смягчили дефектную симптоматику.
При этом нейролептики отменены сразу после начала эксперимента, и нужды в них не возникает по сей день (около двух лет).
На наш взгляд, шизофрения представляет собой множественное микроочаговое органическое поражение мозга в результате генетически обусловленной аутоиммунной деструкции ядер и глии мезолимбического контура. Прогредиентность заболевания и все клинические проявления обусловлены локализацией, мощностью и скоростью нарастания деструктивных процессов. Аутоиммунный процесс инициируется, направляется и поддерживается симфонией цитокинов. Повлиять на нежелательный выбор организма можно, только используя язык самого организма, каковым без сомнения являются ансамбли цитокинов. Их правильный подбор позволяет остановить, видоизменить или затормозить разрушительный аутоиммунный процесс. В этом смысле предпринятое нами лечение шизофрении не только успешно, но и патогенетично.
Илья Ильич Мечников писал: «Я очень хорошо знаю, что многое у меня гипотетично, но так как положительные данные добываются именно при помощи гипотез, то я нисколько не колебался в опубликовании их. Более молодые силы займутся их проверкой и дальнейшим развитием. ». Мы полностью следуем его заветам.
1. Роберт Уайтэкр Сумасшедший в Америке
2. Ветлугина Т.П. Клиническая психонейроиммунология 2003г.
3. Ярилин А.А. Основы иммунологии 1999г.
5. В журнале Nature (от 31 июля 2008). Internet 01.08.08 ( Нидерланды) ‘Stotterend DNA bij schizofrenipatient’
6. У.Наута, М.Фейртаг Организация мозга. Москва «мир» 1982 МОЗГ
7. Лосевой Е. «Нейрогенез в зрелой обонятельной системе». Институт Высшей Нервной Деятельности и Нейрофизиологии РАН
www.moikompas.ru/compas/neuron_progenitor
9. Liu Zh., Martin L.J. Olfactory bulb core is a rich source of neutral progenitor and stem cells in adult rodent and human. J. Comp. Neurol. 2003; 458:368-391. Liu Z et al, 2003
НИИ Клинической иммунологии СО РАМН г. Новосибирск
Лаборатория клеточной иммунотерапии
К.м.н. Врач-психиатр Воронов А.И.
Кафедра психиатрии ФУП НГМУ
Зав. кафедрой, врач-психиатр,
д.м.н. профессор Дресвяников В.Л.
ГБУЗ НСО ГНОПБ №5 врач-психиатр
Пухкало К.В.
