Нейроэндокринные дисфункции у больных шизофренией Текст научной статьи по специальности «Психиатрия. Психотерапия»
НЕИРОЭНДОКРИННЫЕ дисфункции У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ
Московский НИИ психиатрии
Изучение вопросов взаимосвязи эндокринных расстройств и психических заболеваний имеет достаточно давние традиции как в отечественной, так и в зарубежной психиатрии (2, 4-7, 11, 16).
Первые сообщения о наличии патологии эндокринных желез у психически больных относятся к 80-90 годам XIX столетия. Основываясь лишь на клинических методах исследования, психиатры установили ряд положений, имеющих значение и в настоящее время, что указано в ряде современных публикаций (2, 5, 16). Так, В.Гризингером (цит. по 2) было отмечено, что беременность, послеродовое состояние и кормление часто способствуют развитию «сумасшествия». Г.Шюле (цит. по 16) придавал большое значение исчезновению или скудности menses при меланхолиях. В.Ф.Чиж (цит. по 2) считал, что при психозах эндокринные расстройства встречаются чаще, чем у здоровых людей, и указывал на то, что у душевнобольных взаимозависимость между эндокринной и психическими сферами проявляется в возникновении эндокринной патологии при ухудшении психического состояния пациентов и ее исчезновении с окончанием психо-
за. С.С.Корсаков (цит. по 5) указывал на связь «тучности» при душевных заболеваниях с неблагоприятным исходом психопатологических процессов.
Рядом авторов (2, 5, 16) была предпринята попытка на основе выявленной патологической активности со стороны той или иной эндокринной железы выделить определенные типы морфоконсти-туции и темперамента и представить их в качестве конституциональной недостаточности, приводящей к развитию психических заболеваний.
Исторический интерес представляет мнение некоторых авторов, которые усматривали в нарушении функции отдельной эндокринной железы основную причину развития шизофрении. В формировании «эндотоксической теории» важную роль сыграли работы Е.К.Краснушкина, В.П.Осипова, В.П.Протопопова и др. (цит. по 16).
В качестве аргумента исследователи приводили результаты реакции Абдельгардена, которая выявляла нарушение метаболизма эндокринных желез у больных с dementia praecox.
На особую роль эндокринной системы при шизофрении указывали результаты исследования мор-
фологии желез внутренней секреции. Так, в частности, И.В.Лысаковский (цит. по 5) выявил макроскопическую патологию щитовидной железы, надпочечников, гипофиза и половых желез, что выражалось в дегенеративных процессах паренхимы и весовых отклонениях этих органов.
Оценка патологии желез внутренней секреции как пускового механизма развития психозов привела к ряду неоправданных терапевтических мероприятий: трансплантации тканей половых желез, тиреоидэктомии, адреналэктомии, кастрации, терапии гормонами и т.п. (1, 2, 5, 16).
В ряде случаев при применении данных методик лечения отмечалось улучшение психического состояния, зависящее, по мнению ряда авторов (1, 5, 16), от стимулирующего действия гормональных препаратов. Однако, в целом эффект эндокринной терапии при психических заболеваниях был спорным, а благоприятные результаты отмечались главным образом в тех случаях, когда имелась склонность к спонтанному выздоровлению или улучшению.
В ходе дальнейших исследований выяснилось следующее: 1) шизофрения не так уж часто возникает в пубертатном возрасте и в связи с генеративными процессами; 2) у больных шизофренией не всегда удается обнаружить эндокринные сдвиги; 3) выраженные эндокринные расстройства вовсе не обязательно приводят к психическим расстройствам.
Более того, ряд изменений эндокринных желез может быть связан с осложняющими заболеваниями (1, 2, 5).
В работах О.Клинебергера, Н.Пенде (цит. по 2) встречаются данные о многочисленных попытках найти характерные нарушения психики при определенном эндокринном заболевании. В результате исследований было установлено, что при одной и той же эндокринной патологии встречаются различные по своей направленности психопатологические синдромы. Так, например, гипофункция щитовидной железы может сопровождаться не только вялостью и безразличием, но и взрывчатостью, гневливостью и импульсивностью. Таким образом, на том этапе развития психонейроэндокринологии исследователи пришли к заключению о сложности взаимосвязи эндокринной, нервной и психической сфер,
однако на многие возникшие в то время вопросы ответа найти не удавалось.
В 50-60-е годы XX столетия в связи с успехами экспериментальной эндокринологии вновь появились гипотезы, рассматривающие эндокринные отклонения как важные патогенетические звенья в развитии нервно-психических расстройств. Рядом исследователей (1, 2, 5, 7, 8, 12, 13, 15) были предприняты попытки выделения тех форм психических заболеваний, для которых характерны эндокринные отклонения, а также изучения влияния эндокринного фактора на клинику, течение и прогноз этих форм с целью разработки соответствующих терапевтических рекомендаций. Р.А.Наджаров (цит. по 5) обращал внимание на достаточно частое развитие выраженных эндокринных нарушений, преимущественно в виде ожирения и гирсутизма, при ядерных формах шизофрении. Он утверждал, что эти нарушения возникали в стадии стабилизации шизофренического процесса. При гебефрени-ческой форме данные нарушения появлялись рано, чаще в манифестном периоде болезни. Автор связывал эндокринные сдвиги у больных с тяжестью и злокачественностью процесса. Д.Д.Орловская (12, 13) на основании исследования большой группы больных шизофренией, у которых в процессе заболевания возникали выраженные и стойкие эндокринные дисфункции, установила, что последние являются, как правило, полигландулярными. Она же указывала на три наиболее частых эндокринных синдрома — гирсутизм, ожирение и инфантилизм, которые претерпевают своеобразную динамику у больных шизофренией. Подчеркивалась атипич-ность структуры эндокринных расстройств, выходящая за рамки известных эндокринных заболеваний и синдромов. Было высказано предположение об известном параллелизме течения шизофрении и динамики эндокринных расстройств: чем интенсивнее темп эндогенного процесса, тем скорее возникают эндокринные сдвиги. Т.А.Невзорова и Г.Я.Ав-руцкий (1) полагали, что острые периоды шизофрении всегда сопровождаются сложными эндокринными и вегетативными сдвигами, совокупность которых свидетельствует не только об участии в патологическом процессе гипоталамуса, но и всей диэнцефальной и мезодиэнцефальной областей. Касаясь патофизиологических механизмов развития ожирения и вирилизма у больных шизофренией, М.С.Кахана (цит. по 5) полагал, что если в начальных стадиях психопатологического процесса функция коры надпочечников у многих больных снижена (что проявляется в потере массы тела, мышечной астении, гипотонии), то в дефектных состояниях функция коры надпочечников повышается, что приводит к ожирению и вирилизму.
Особое место занимали попытки представить шизофрению на основе концепции о стрессе и общем адаптационном синдроме по Г.Селье. Однако результаты исследования системы гипофиз-надпочечники, проведенные для обоснования этой гипо-
тезы, равно как и попытки эндокринной терапии на основе гормонального анализа оказались противоречивыми.
Наряду с изучением патогенетических механизмов эндокринных нарушений при шизофрении ученых интересовал важный научно-практический вопрос установления корреляций между гормональными показателями и клинической картиной заболевания. Первые исследования в этом направлении показали определенные зависимости между уровнем 17-кетостероидов (17-КС) и психическим состоянием больных (5, 8, 15, 16). Они проявлялись в положительной корреляции между высокими цифрами 17-КС и двигательным возбуждением и растерянностью. Нормализация гормональных показателей соответствовала редукции психопатологической симптоматики. При изучении реактивности коры надпочечников и гонад на стимуляцию АКТГ была выявлена зависимость при непрерывнотекущей шизофрении между измененной реактивностью этих желез и длительностью заболевания. Рядом авторов (2, 16) была выявлена разница гормональных уровней у больных параноидной и гебефрени-ческой формами шизофрении. В обеих группах уровни гонадотропина, АКТГ и половых гормонов были снижены, а цифры гормонов надпочечников и щитовидной железы не отличались от нормы.
Относительно выраженности эндокринных расстройств при шизофрении у большинства исследователей имелось определенное единство мнений (1, 2, 5, 8, 12, 13, 24). Так, например, было установлено, что тяжелая эндокринная патология в виде сахарного диабета, актромегалии, болезни Аддисона и Иценко-Кушинга является при психических заболеваниях редкостью, а преобладают транзиторные, рудиментарные и полиморфные расстройства, которые занимают как бы промежуточное положение между нормой и патологией и выявляются с помощью определенных функциональных проб и нагрузок. Было установлено положение, согласно которому в основе эндокринных нарушений при шизофрении лежит дисрегу-ляция центральных механизмов и, в первую очередь, диэнцефальной области.
Необходимо указать на значительный вклад, который внесли работы отечественных ученых, таких как С.Г.Жислин, А.И.Белкин, Д.Д.Орловская и др. (2, 8, 12) в исследование эндокринного фактора при шизофрении.
Большое значение в понимание взаимоотношений эндокринных и нервно-психических процессов внесли работы М.В1еи1ег (24). Он одним из первых отошел от принятых в психоэндокринологии схем, трафаретов и стандартов, отметив особое значение для клиники психических расстройств темпа нарастания эндокринной патологии, преморбидных особенностей личности, а также связь нарушения гормональной регуляции с различными по своей направленности расстройствами в сфере влечений, побуждений импульсов и элементарных эмоций.
Как указывает автор, при тяжелых и бурно развивающихся нарушениях функции желез внутренней секреции наблюдаются психозы типа острой экзогенной реакции. При хронических эндокринных заболеваниях имеет место амнестический синдром. И, наконец, при длительных, но сравнительно легких эндокринных заболеваниях психопатологическая симптоматика характеризуется расстройством единства влечений, нарушением инстинктов, побуждений и настроений. Указанные изменения психики, встречающиеся наиболее часто при эндокринных заболеваниях и не доходящие до степени психоза, М.В1еи1ег объединил в понятие «эндокринный психосиндром». Автор особо подчеркивал, что эндокринный психосиндром не специфичен для патологии какой-нибудь одной железы внутренней секреции, а встречается при любых эндокринных заболеваниях даже с диаметрально противоположным типом расстройства обмена веществ (например, гипер- и гипотиреоз). При этом нет строгого параллелизма между ухудшением соматического состояния и нарастанием психопатологических симптомов. Выраженность эндокринного психосиндрома во многом зависит, как отмечал М.В1еи1ег, от преморбидных и наследственных особенностей личности. Подчеркивалась возможность появления соответствующих психопатологических картин и при различных неэндокринных заболеваниях. В то же время, автор отмечал, что внутри рамок эндокринного психо синдрома патология той или иной железы имеет свои особенности. Однако, это не важно в характеристике эндокринного психосиндрома. Главное значение заключается в том, что все психопатологические картины можно объединить в рамках единого синдрома, характерного для всех эндокринных заболеваний.
Синтез и последующее изучение в 50-х годах хлорпромазина, а в дальнейшем и других нейролептических препаратов, ознаменовали открытие психофармакологической эры (ПФЭ) в психиатрии (10). Одним из признаков действия указанных препаратов является способность вызывать характерные побочные эффекты, связанные с их специфической дофаминблокирующей активностью в тубе-роинфундибулярной области ЦНС. Это приводит как к увеличению выработки гормона пролактина, нарушениям секреции ряда тропных гормонов, так и к дисрегуляции диэнцефальной области ЦНС, обусловливающей по принципу «обратной связи» нарушения нормального функционирования периферических желез внутренней секреции, следствием чего является развитие нейроэндокринных дисфункций. По классификации побочных эффектов и осложнений нейролептической терапии, предложенной И.Я.Гуровичем в 1971 году (7), обменноэндокринные нарушения относятся к побочным эффектам, обусловленным особенностями прямого действия препаратов.
К наиболее характерным эндокринным побочным эффектам нейролептической терапии относят
нарушения менструального цикла, галакторею, гинекомастию, увеличение массы тела, гипергликемию, сексуальные дисфункции, явления дистирео-за (1, 2, 7, 12, 15, 16).
С началом ПФЭ массовое, а зачастую довольно длительное применение нейролептических препаратов фактически привело к существенным сдвигам в клинической картине, течении и патогенезе психозов, позволило сформулировать понятие лекарственного патоморфоза, что в полной мере относится и к нейроэндокринным дисфункциям при шизофрении.
В связи с этим, эндокринные расстройства при шизофрении, возникающие в процессе антипсихотической терапии, являются, по-видимому, отражением как дисбаланса функционального состояния желез внутренней секреции, возникающего в результате патогенетических механизмов самого психического заболевания, факторов «почвы» — с одной стороны, так и побочного эффекта ПФТ — с другой (2, 5, 16).
Применение в психиатрической практике тонких радиохимических и иммуноферментных методов определения гормонов в биологических жидкостях, открытие гипоталамических рилизинг- и ингибирующих факторов и выделение их в чистом виде позволило провести ряд исследований с целью расширения знаний о нейроэндокринных взаимодействиях. Это, в свою очередь, дало возможность изучить не только клинические аспекты эндокринных дисфункций, возникающих в процессе ПФТ у больных шизофренией, но и сопоставить их с развивающимся гормональным дисбалансом и выявить важные закономерно с-ти, лежащие в основе воздействия нейролептиков на эндокринную систему (1, 2, 5, 7, 10, 16).
Особое внимание к эндокринологическим исследованиям в психиатрии на современном этапе связано с двумя основными причинами. Во-первых, с изменившейся ситуацией в клинической практике, когда перед психиатрами на данном этапе были поставлены задачи не только купирования психопатологической симптоматики, но и обеспечения высокого уровня социальной адаптации и функционирования психически больных, улучшения качества их жизни. И, во-вторых, — с появлением новой группы атипичных нейролептиков (антипсихотиков), в структуре побочных эффектов которых преобладают именно эндокринные нарушения.
Анализ современных литературных данных обнаруживает наибольшее количество публикаций, касающихся трех основных эндокринных симпто-мокомплексов: синдрома гиперпролактинемии (ГП) (галакторея, гинекомастия, нарушения менструального цикла, сексуальные расстройства); метаболического синдрома (МС) (прибавка веса, гипергликемия, сахарный диабет, кетоацидоз) и дистиреоза (гипер- и гипотиреоз) (4, 6, 10, 11, 23, 43).
Фармако-эпидемиологические аспекты. Следует отметить, что, анализируя вопросы влияния ПФТ на частоту и выраженность эндокринных рас-
стройств у психически больных, M.Bleuler (24) справедливо отмечал, что разрешение его затруднено в связи с отсутствием достоверных данных относительно распространения эндокринной патологии при шизофрении в «допсихофармакологическую» эру. По данным И.А.Полищука, распространенность эндокринных нарушений у стационарных больных в 60-е годы составляла до 1,1%, тогда как в амбулаторной практике (по данным Е.Е.Сканави) подобные нарушения встречались практически у 50% больных шизофренией (цит. по 2).
Гипепролактинемия. Несмотря на то, что о многих клинических признаках ГП известно давно, к настоящему моменту отсутствуют масштабные эпидемиологические исследования данной проблемы. Имеются лишь единичные данные, в которых частота встречаемости симптомов ГП при терапии нейролептиками колеблется в пределах от 3% до 90%.
По данным V.Kinross-Whright, F.Ayd (цит. по 7), частота встречаемости аменореи, длительностью от нескольких месяцев до нескольких лет, на фоне приема типичных нейролептиков составляет от 5% до 85%. J.P.Santoni, S.Saubadu (цит. по 4) приводят данные о распространенности аменореи у 33% пациентов, получавших нейролептики. Частота встречаемости галактореи по данным ряда авторов (4, 5, 7) колеблется от 7% до 90%. J.Kotin и J.Buvant (цит. по 4) среди обследованных больных с повышенным уровнем пролактина выявил у мужчин импотенцию в 60% случаев, отмечая при этом задержку эякуляции, болезненность и отсутствие оргазма.
Анализ результатов фармако-эпидемиологичес-ких исследований ГП при терапии АА показал, что прием эглонила вызывает развитие ГП в 80-100%; рисперидона — в 35-94%; оланзапина — 3-52%; кло-запина — 4-12,5% случаев, а терапия кветиапином не сопровождается изменениями уровня пролакти-на крови (4, 21, 34, 42, 45, 46).
Ожирение. Изменения веса у больных шизофренией были хорошо известны еще до внедрения нейролептиков в клиническую практику (6, 11). Однако с появлением этих препаратов прибавка в весе приобрела статус серьезной проблемы психиатрической практики (6, 7, 17, 18, 28). В соответствии с данными, опубликованными, в приложении к National Health Interview Survey (NHIS) в 1989 году (53), показатели индекса массы тела (ИМТ) у больных шизофренией сопоставимы или превосходят аналогичные значения в общей популяции (6, 11, 53).
Доля лиц с избыточным весом среди больных шизофренией, находящихся на терапии типичными нейролептиками, варьирует от 6,7% до 62%, причем наиболее высокие пропорции установлены у женщин (6, 11). A.Amdisen (цит. по 7) отмечал, что терапия хлорпромазином приводит к увеличению веса в 15,9% случаев, клопентиксолом — в 6,7% случаев, перфеназином — в 8% в течение первых пяти лет их применения, тогда как D.A.Johnson описывал прибавку веса на терапии пролонгами
(флюпентиксола деканоатом и флюфеназина дека-ноатом) в 55% случаев (цит. по 6).
Данные исследований, проведенных в течение последнего десятилетия, показали, что увеличение массы тела более чем на 20% у больных шизофренией на фоне приема атипичных антипсихотиков (АА) наблюдается в 40-80% случаев (6, 11, 22, 23, 31, 39).
Проведенные О.В.АШяоп и соавт. (18) исследования по оценке влияния классических (хлорпрома-зин, галоперидол, флуфеназин, трифлуоперазин, перфеназин, тиоридазин) и атипичных антипсихо-тиков (клозапин, оланзапин, сертиндол, зипрози-дон, кветиапин) на массу тела выявили, что среднее увеличение веса при применении атипичных антипсихотиков было выше, чем у классических нейролептиков. Атипичные антипсихотики в значительной степени различаются между собой по возможности вызывать повышение массы тела. В табл. 1 представлены данные по сравнительной оценке увеличения веса в процессе длительной терапии атипичными антипсихотиками, полученные в результате анализа исслендования (10). Обращает на себя внимание значительный разброс данных, связанный, по-видимому, с нозологической разнородностью клинических групп, различной интенсивностью и продолжительностью терапии.
Тем не менее, по частоте встречаемости и степени выраженности этого побочного эффекта АА их можно распределить в следующем порядке: клоза-пин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, сульпирид (6, 11, 17, 18, 47, 48).
Большинство авторов также указывает на то, что АА в большей степени вызывают увеличение веса, чем препараты прошлого поколения. Однако следует подчеркнуть, что сравнение АА проводилось в основном с типичным нейролептиком галоперидо-лом, который, как известно, вызывает меньшую прибавку веса по сравнению с фенотиазиновыми производными (6, 11, 31). Таким образом, для более взвешенных выводов требуется дальнейшие сравнительные исследования по этой проблеме.
Нарушения в регуляции глюкозы. Более высокий риск развития сахарного диабета II типа при шизофрении, по сравнению с данными в общей популяции, отмечался в научной литературе с 1926 года (6, 21), в том числе, отмечались нарушения теста толерантности к глюкозе (29). Общеизвестно, что в отличие от диабета I типа, который обусловлен деструкцией в-клеток и приводит к абсолютной
Сравнительная оценка увеличения веса тела при лечении антипсихотиками
Название препарата Среднее увеличение
инсулиновой недостаточности, при диабете II типа отмечается относительный дефицит инсулина, который может варьировать в широких пределах — от инсулинорезистентности до разнообразных дефектов секреции инсулина. Сахарный диабет II типа чаще встречается у пациентов в возрастной группе старше 40 лет (6, 11).
Сведения о возникновении гипергликемии, спровоцированной нейролептиками, впервые были представлены в сообщениях по изучению феноти-азиновых производных в 1964 году (6, 11, 26, 43, 51). В дальнейшем было показано, что типичные нейролептики могут вносить изменения в глюкозоинсулиновый гомеостаз (6, 11, 26, 29). Так, хлорп-ромазин прежде использовали для предотвращения гипогликемии у пациентов со злокачественной ин-сулиномой (30). Он также вызывал гипергликемию у лабораторных животных (6, 11, 19). Кроме того, публиковались сообщения о том, что хлорпромазин может индуцировать гипергликемию у здоровых добровольцев и у пациентов со скрытым диабетом (6, 11, 26, 29).
В последние десятилетия спектр публикаций, связанных с вышеуказанными побочными эффектами, значительно расширился. Наряду с описанием отдельных случаев ГГ и ИНСД на терапии АА, появились публикации, касающиеся в основном эпидемиологических аспектов данной проблемы.
После введения фенотиазинов в клиническую практику частота развития сахарного диабета II типа у больных шизофренией возросла с 4,2% в 1956 году до 17,2% в 1968 году (6, 11). Многие авторы приводят цифры распространенности сахарного диабета у больных шизофренией от 11% до 18%. Недавно опубликованное исследование выявило частоту данного расстройства у больных шизофренией в США, равную 14,9%. Исследование, проведенное в Японии, содержит данные о распространенности сахарного диабета среди больных шизофренией 8,8%. Распространенность сахарного диабета II типа зависит от возраста больных: если в группе 50-59 лет сахарный диабет был диагностирован у 12,9%, то в возрастной группе 6069 лет — у 18,9% больных (6, 11).
Следует подчеркнуть, что наибольшее количество научно-исследовательских работ по данной проблеме, касается таких АА, как оланзапин и клозапин.
В обзоре литературы с 1970 года по июнь 2000 года было описано 10 случаев гипергликемии и 5 случаев кетоацидоза в связи с оланзапином. Об этом же свидетельствуют и другие авторы (6, 11, 37, 38).
Так S.Hagg и соавт. (32) показали, что у 12% больных, длительно принимавших клозапин, развивался сахарный диабет, при этом у 10% отмечались нарушения толерантности к глюкозе. По отдельным сообщениям других авторов (6, 11, 20, 22, 25, 27,
36, 54, 55), описаны единичные случаи развития кетоацидоза, сахарного диабета, нарушения толерантности к глюкозе при терапии оланзапином, клозапином, рисперидоном.
Следует отметить, что в настоящее время не существует убедительных фармако-эпидемиологичес-ких данных о том, что антипсихотические препараты различаются между собой по способности вызывать нарушения регуляции уровня глюкозы (41). Так ретроспективный анализ более 30 000 случаев назначения антипсихотической терапии в США и Великобритании не показал статистически достоверных различий между классическими и атипичными антипсихотиками по частоте развития эндокринных побочных эффектов, связанных с нарушением уровня глюкозы (6, 11).
Дистиреоз. Установлено, что уровень нарушений тиреоидного метаболизма у больных с психической патологией выше, чем в общей популяции, где он встречается с частотой до 6%. MacSweeney и соавт. (цит. 44) отмечали, что уровень встречаемости ди-стиреоза у больных шизофренией с наследственной отягощенностью по заболеваниям щитовидной железы значительно выше, чем у пациентов без таковой. Преобладание одной или более тиреоидных дисфункций у пациентов с психической патологией, по данным других авторов (44), ранжируется от 6 до 49%. Авторы отмечают, что наиболее распространенными являются транзиторная гипертирокси-немия и так называемый «эутиреоидный синдром», для которого характерны нарушения процесса дейодирования тироксина в трийодтиронин.
По данным Г.’^Яйяег (цит. по 44), явления дис-тиреоза на фоне проведения терапии нейролептиками у женщин встречаются в 7 раз чаще, чем у мужчин, причем, если у женщин дисфункция щитовидной железы чаще предшествует психическому заболеванию, то у мужчин в большинстве случаев возникает после манифестации шизофренического процесса.
По данным М.Б.Таллера (16), проявления дисти-реоза отмечались в 9,1% случаев у больных шизофренией. Анализ полученных им данных показал, что явления дистиреоза чаще встречались у женщин в возрастном периоде от 30 до 60 лет. Было отмечено, что при рекуррентном течении шизофрении симптомы дистиреоза встречались в 22,6%, при приступообразно-прогредиентном — в 29%, а при непрерывнотекущей — в 48,4% случаев.
Исследования последних лет, касающиеся изучения гормонального профиля тиреоидной оси при психических заболеваниях, выявили разнонаправ-ленность колебаний уровней как ТТГ, так и периферических гормонов щитовидной железы (Т3 и Т4), которые встречаются в 20-49% случаев у больных шизофренией (44).
Механизмы развития ГП, МС и дистиреоза при антипсихотической терапии. Общим биохимическим свойством для всех нейролептиков является их способность блокировать постсинаптичес-кие дофаминэргические рецепторы с компенсаторным усилением синтеза и метаболизма дофамина. Нейролептики, вызывающие выраженные нейроэндокринные побочные эффекты, связанные, в частно-
сти, с увеличением выработки гормона пролактина, снижением содержания гормона роста, функциональные нарушения в гипоталамо-гипофизарно-ти-реоидной (ГГТ) системе оказывают сильное блокирующее действие на D2 рецепторы в тубероинфун-дибулярной системе (гипоталамус, гипофиз) головного мозга (2, 4, 10, 11).
В результате нейрохимических исследований к настоящему времени установлено, что нейролептики имеют смешанный профиль рецепторной активности, который представлен на табл. 2.
Как видно из таблицы, помимо блокады D2^-цепторов они блокируют и другие подтипы дофаминовых рецепторов, а именно — Dj, D3, D4, а также серотониновые, гистаминовые, мускариновые, адренэргические и холинэргические.
Когда стало известно, что секреция гормонов передней доли гипофиза, к которым относится пролактин, также регулируется аминэргическими нейронами (4, 21) и начались фармакоэндокрино-логические исследования особенностей воздействия психотропных препаратов на секрецию про-лактина. По данным различных исследователей (4), применение нейролептиков ведет к значительному увеличению уровня пролактина. Причем препараты с высоким сродством к D2 рецепторам вызывают особенно сильную секрецию пролактина, тогда как антипсихотики с низким сродством вызывают меньший выброс пролактина, а если и вызывают, то только в больших дозах.
Эти предположения подтверждены данными E.Richelson (цит. по 4), полученными in vitro (рисунок).
Из данных, представленных на рисунке, следует, что различная степень способности нейролептиков блокировать дофаминовые D2-рецепторы позволяет в определенной мере предсказать развитие
Рисперидон Оланзапин Сульпирид Кветиапин Клозапин Галоперидол
□ Ряді 33 25 17 91 0625 056
Блокада нейролептиками D2 рецепторов
гиперпролактинемии. Так, рисперидон, галопери-дол, сульпирид и оланзапин, обладая большей способностью к блокаде дофаминовых рецепторов, вызывают развитие гиперпролактинемии, тогда как кветиапин и клозапин ее не вызывают.
В последние годы особое внимание исследователей привлечено к изучению вопросов функционирования серотонинэргических систем мозга, в связи с тем, что новое поколение антипсихотических препаратов в большей степени блокирует 5НТ2, чем О2 рецепторы. Известно, что серотонинэргическая система оказывает модулирующее влияние на до-фаминэргические структуры. Предполагают, что серотонин угнетает высвобождение дофамина, тогда как блокада постсинаптических серотониновых рецепторов ведет к увеличению содержания дофамина. По-видимому, подобный механизм взаимодействия серотонина и дофамина в тубероинфунди-булярной области приводит к уменьшению выраженности явлений ГП. Кроме того, блокада 5НТ2Д рецепторов может приводить к нарушению эякуляции у мужчин, а влияние нейролептиков на 5НТ2^ рецепторы связывают с усилением аппетита и повышением массы тела. Имеются данные о том, что блокада 5НТ1А рецепторов снижает уровень инсулина и вызывает гипергликемию, а также опосредованно способствует развитию резистентности к инсулину. Нарушения пищевого поведения, приводящие к увеличению веса тела, могут быть связаны и с блокирующим действием нейролептиков на Н гистаминовые рецепторы.
Результаты многочисленных экспериментальных исследований, проведенных с целью установления силы аффинитета нейролептиков с различными видами нейрорецепторов, суммированы и в сравнительном аспекте представлены в табл. 3, составленной С.Н.Мосоловым (10).
Исходя из данных табл. 3 и рисунка, следует ожидать, что сульпирид и галоперидол вызывают выраженную гиперпролактинемию и фактически не вызывают прибавку веса в связи с мощной блокадой 02 рецепторов и отсутствием влияния на 5НТ2^ рецепторы. Применение рисперидона отличается слабой или умеренной ГП и незначительной прибавкой веса в связи с блокадой как 02, так и 5НТ2 рецепторов. Клозапин, оланзапин и кветиапин не вызывают развития ГП, однако обладают способностью повышать вес и аппетит (бульшая блокада 5НТ2, чем 02 и О3 рецепторов, а также блокада Н рецепторов).
Профиль рецепторной активности антипсихотиков
Рисперидон Оланзапин Сульпирид Кветиапин Клозапин Галоперидол
01,02,0з-д0фамин. 5НЇ2Д, 5НЇ2с-серо-тонин. Н—гистамин. a- и a2- адренерг. Р-і^^з^д-дофамин. 5НТ2д,5НЇ2с-серото-нин. Н1-гистамин. a2- адренерг. М—мускарин. D2,D3,D4- дофамин. □-,02,0з-дофамин. 5НТ1д,5НТ2д- серотонин. Н— гистамин. a- и а2-адренерг. □і,02,0з,04-дофамин. 5Нт-д,5НТ2д-серото-нин. М—мускарин. Н—гистамин. a2-адренерг. □і,Р2,Оз-дофамин. 5НТ2д-серотонин. Н—гистамин. a- и a2-адренерг.
Сравнительная сила блокирующего действия нейролептиков на рецепторы мозга
^»»—. Рецепторы Препарат»»-..^ Dl d2 D3 25, а при ИМТ>30 диагностируется ожирение. Под фармакогенным увеличением веса приня-
то понимать побочный эффект препарата в виде повышения массы тела более 5-7% в период его применения (11).
Большое клиническое значение имеет не только степень нарастания массы тела, но и специфика распределения жировой ткани. Действительно, в тех случаях, когда основная масса жира расположена на туловище и в брюшной полости, возрастает вероятность развития заболеваний, связанных с ожирением (артериальная гипертония, сахарный диабет II типа и др.) как у психически здоровых лиц, так и у больных шизофренией, получающих нейролептики (3, 6, 11).
Не менее серьезным побочным эффектом терапии антипсихотическими препаратами, нередко связанным с увеличением массы тела, является нарушение уровня глюкозы в крови. Нарушение толерантности к глюкозе может проходить несколько стадий и клинически проявляться в трех состояниях: гипергликемия (ГГ), сахарный диабет II типа или инсулиннезависимый (ИНСД) и кетоацидоз (9).
Если существующая гипергликемия длительное время может не сопровождаться клиническими признаками, то ИНСД сопровождается рядом симптомов, к которым относятся повышенное мочеотделение, неестественные жажда или голод, быстрая утомляемость, сонливость, зуд кожных покровов, расстройства зрения и др. (9). Одним из осложнений ИНСД является диабетический кетоацидоз, возникающий из-за абсолютного или относительного дефицита инсулина за несколько дней и часов, который при отсутствии адекватных терапевтических мероприятий может привести к развитию коматозного состояния. Клиническая картина кетоацидоза характеризуется абсолютным или относительным дефицитом инсулина; развитием болезненного состояния в течение нескольких дней или часов; полной потерей сознания; шумным дыханием (типа Куссмауля); резким запахом ацетона изо рта; сухостью и цианотичностью кожных покровов; сужением зрачков; нитевидным пульсом.
Дистиреоз. Под термином дистиреоз, предложенным в 1973 году А.И.Белкиным (2), следует понимать мозаичность представленности клинической картины симптомов как гипертиреоза, так и гипотиреоза.
К явлениям гипертиреоза относятся: повышенная раздражительность, нервозность, потливость, плохая переносимость повышенной температуры окружающей среды, сердцебиение, повышенный аппетит и, несмотря на это, похудание, диарея и боли в области сердца колющего или сжимающего характера. К явлениям гипотиреоза относятся: слабость, повышенная утомляемость, брадикардия, снижение памяти, сонливость, боли в мышцах, зябкость, запоры, кровоточивость десен, снижение аппетита и разрушение зубной эмали. Характерна сухость кожи с гиперкератозом в области локтевых и коленных суставов, ломкость волос. Пальпация щитовидной железы в ряде случаев обнаруживает ее увели-
чение до 1-2 степени при сохранении подвижности и эластичности (2, 9, 16).
Основные факторы риска возникновения эндокринных побочных эффектов антипсихотиков.
В доступной нам литературе были обнаружены сведения о факторах риска возникновения ожирения, нарушения толерантности к глюкозе и дистиреоза, тогда как исследований, касающихся факторов риска развития ГП, выявить не удалось.
В табл. 4 и 5 приводятся обобщенные данные о факторах риска метаболических эндокринных расстройств.
К факторам риска развития дистиреоза относят наследственную отягощенность больных шизофренией по заболеваниям щитовидной железы, кататоническую симптоматику, а также наличие условнопропорционального типа МФК. Не следует также забывать о том, что у больных с явлениями гипер-тиреоза повышается риск возникновения при лечении нейролептиками дистонических реакций, психомоторного возбуждения и нарушений ритма сердечной деятельности (2, 16).
Принципы коррекции и профилактики. Имеющиеся на настоящий момент литературные данные о проведении коррекционных мероприятий нейроэндокринных дисфункций у больных шизофренией, носят единичный характер (4, 6, 11).
Учитывая механизм развития патологической ГП, примером которой является нейролептическая ГП, имеется возможность воздействия с помощью корректоров на различные звенья этой патологической цепи (табл. 6).
Основные факторы риска увеличения веса при антипсихотической терапии
1 Биологические и генетические:
— особенности метаболических процессов;
— предрасположенность к диабету;
— нейрогормональные и нейропептидные изменения.____
— низкий вес до начала терапии;
— инертность, негативные симптомы;
— снижение физической активности.__________________
3 Социальные и поведенческие:
— изменение социального и экономического статуса;
— изменение пищевого поведения;
— малая возможность к обучению.____________________
Факторы риска возникновения гипергликемии при антипсихотической терапии
— избыточный вес до начала лечения;
— увеличение веса более чем на 10% во время приема препарата;
— нарушение регуляции глюкозы;
— артериальная гипертензия >140/90 мм рт. ст.;
— наличие сахарного диабета у родственников;
— возраст >45 лет._________________________________________
Препараты, применяемые для коррекции гиперпролактинемии
________- комбинированные препараты: наком, мадопар
Стимуляторы центральных и периферических дофаминовых рецепторов
— бромокриптин или парлодел
— препараты длительного действия: парлодел LAR,
й2-агонист, не относящийся к производным спорыньи ________- норпролак_________________________________________
С этой целью используют различные фармакологические препараты, которые по механизмам дофа-минстимулирующего эффекта разделяются на ряд групп (9).
К первой группе относятся предшественники дофамина — леводопа, а также комбинированные препараты типа накома и мадопара. Однако в связи с побочным действием, которое обусловлено периферическим дофамином, предпочтение в терапии гиперпролактинемии отдаётся препаратам второй группы — стимуляторам центральных и периферических дофаминовых рецепторов: бромокрип-тин, лизурид, перголид, амантадин, лерготрил и др. Из перечисленных лекарственных средств наибольшее распространение получил бромокриптин. В последние годы разработаны препараты длительного действия, такие как парлодел LAR, а также препарат достинекс. Длительный опыт применения препаратов второй группы показал, что часть больных с ГП остаются резистентными к терапии и для снижения уровня пролактина требуются высокие дозы корректоров, что, естественно, связано с возможными осложнениями. В связи с этим был разработан новый 02-агонист норпролак, не относящийся к производным спорыньи, который нормализует содержание пролактина у больных, резистентных к бромокриптину (9).
Диета и поведенческая терапия являются основными способами борьбы с увеличением веса, вызванным нейролептиками. В предварительных исследованиях эффективности поведенческой терапии связанного с этим расстройством доказана возможность значительного кратковременного снижения веса. Появились работы о возможности фар-
макологической коррекции нейролептического ожирения. Например, возможно применение избирательных антагонистов гистаминовых рецепторов 2 типа. В частности, низатидин показал способность уменьшать вызванное оланзапином увеличение веса. Агонисты дофамина (амантадин и др.) также способны противодействовать ожирению, вызванному оланзапином (6, 11). При выявлении ГГ и ИНСД применяются, как правило, оральные гипог-ликемические препараты и инсулинотерапия, а в отдельных случаях требуется отмена АА (6, 11).
Активное лечение легких форм дистиреоза, по мнению ряда авторов (2, 16, 44), у больных шизофренией считается нецелесообразным, поскольку оно может оказывать неблагоприятное влияние как на клиническую картину шизофренического процесса, так и на повышение чувствительности к нейролептикам, что может приводить, в частности, к развитию сердечной дизритмии.
Не вызывает сомнений тот факт, что появление любых, в том числе вышеперечисленных эндокринных побочных эффектов при терапии антипсихотическими препаратами, в значительной мере ухудшает комплайенс между врачом и пациентом. Повышается риск нарушений режима приёма препаратов, а иногда и полного отказа пациентов принимать их, вне зависимости от необходимости продолжения лечения по основным показаниям.
Следует подчеркнуть, что в подобных ситуациях тактика врача может быть двоякой.
1. С одной стороны, в случае клинической выраженности и значимости для пациента побочных эндокринных эффектов, возможно, более оправданным является перевод больного на прием препарата иной химической группы, обладающего иным спектром побочных эффектов.
2. С другой стороны, если применяемый антипсихотический препарат является предпочтительным в данном конкретном случае, а эндокринные нарушения минимальны, то целесообразна следующая терапевтическая тактика: медленная титра-ция или снижение дозы препарата; мониторинг уровня глюкозы, пролактина и тиреоидных гормонов (особенно в первые 3-4 мес. терапии); ЭКГ-исследования, УЗИ щитовидной железы; учет факторов риска: больные с уровнем глюкозы натощак >6,1 ммоль/л; отягощенная наследственность по диабету и заболеваниям щитовидной железы; ожирение; артериальная гипертензия; высокий уровень триглицеридов; наличие диабета во время беременности; поликистоз яичников; назначения коррекционных мероприятий. Необходима также консультация психоэндокринолога.
1. Авруцкий Г.Я., Гурович И.Я., Громова В.В. Фармакотерапия психических заболеваний. — М.: Медицина, 1974. — 471 с.
2. Белкин А.И., Лакуста В.Н. Биологическая терапия психических заболеваний / Под ред. В.В. Ковалева. — Кишинев: Штиница, 1983. — 216 с.
3. Гинзбург М.М., Крюков H.H. Ожирение. — М.: Медпрактика, 2002. — 128 с.
4. Горобец Л.Н., Буланов B.C., Комиссаров П.С. и соавт. Проблема гиперпролактинемии при терапии антипсихотическими препаратами // Социальная и клиническая психиатрия. — 2003. — Т. 13, Вып.
5. Горобец Л.Н., Литвинов А.В. Исторические аспекты и современный этап развития психонейроэндокринологии // Современные проблемы психиатрической эндокринологии. — М., 2004. — С. 6-22.
6. Горобец Л.Н., Ермолаева Л.Г., Жмурина М.В. Проблема увеличения веса и развития сахарного диабета при нейролептической терапии шизофрении // Метаболические побочные эффекты и осложнения при психофармакотерапии (Приложение к журналу «Социальная и клиническая психиатрия») / Под ред. И.Я. Гуровича и А.Б. Шмуклера. — М., 2003. — С. 22-28.
7. Гурович И.Я. Побочные эффекты и осложнения при нейролептической терапии больных шизофренией. Дисс. . докт. мед. наук.
8. Жислин С.Г. К вопросу о роли эндокринного фактора в клинике шизофрении и психозов позднего возраста // Проблемы психиатрии. — М.,1962. — Т. 2. — С. 3-19.
9. Лавин Н. Эндокринология. — М.: Практика, 1999. — 803 с.
10.Мосолов С.Н. Полвека нейролептической терапии: основные итоги и новые рубежи // Новые достижения в терапии психических заболеваний. — М., 2002. — С. 47-82.
11. Мосолов С.Н., Кабанов С.О. Метаболические нарушения при антипсихотической терапии // Социальная и клиническая психиатрия. — 2003. — Т. 13, Вып. 2. — С. 162-171.
12. Орловская Д.Д. Нейроэндокринные факторы при шизофрении и их связь с типом течения заболевания. Дисс. . докт. мед. наук. -М., 1966. — 425 с.
13.Орловская Д.Д. Роль эндокринных факторов в патогенезе шизофрении // Актуальные проблемы невропатологии и психиатрии.
— М.: Медицина, 1974. — С. 212-222.
14.Свет-Молдавская Е.Д. Гинекологические заболевания у психически больных женщин. — М., 1958. — 87 с.
15.Свет-Молдавская Е.Д. Изучение эндокринных нарушений у психически больных женщин // Гормональные нарушения при некоторых нервно-психических заболеваниях. — М., 1957. — С. 92-119.
16.Таллер М.Б. Психофармакотерапия и морфоконституциональная предиспозиция в генезе эндокринных расстройств больных шизофренией. Дисс. . кан,д. мед. наук. — М.,1986. — 168 с.
17.Allison D.B., Fontaine K.R., Heo M. et al. The distribution of body mass index among individuals with and without schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. — 1999. — Vol. 60. — P. 215-220.
18.Allison D.B., Mentor J.M., Heo M. et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis // Am. J. Psychiatry. -1999. — Vol. 156, N 11. — P. 1686-1696.
19.Ammon H.P., Orci L., Steinle J. Effect of chlorpromazin (CPZ) on insulin release in vivo and in vitro in the rat // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1973. — Vol. 187. — P. 423-429.
20.Anand P., Popli А.Р., Konicki Р.Е. et al. Clozapine and associated diabetes mellitus // J. Clin. Psychiatry. — 1997. — Vol. 58. — P. 3.
21.Arneson G.A. Phenothiazine derivatives and glucose metabolism // J. Neuropsychiatry. — 1964. — Vol. 5. — P. 181.
22.Beasley C.M. Safety of olanzapine // J. Clin. Psychiatry. — 1997.
23.Bernstein J.G. Induction of obesity by psychotropic drugs // Ann. NY Acad. Sci. — 1987. — Vol. 499. — P. 203-215.
24. Bleuler M. Endokrinologische Psychiatrie. — Schtuttgart: Thieme, 1954. — 498 p.
25. Bonanno D.G., Davydov L., Botts S.R. Olanzapine-induced diabetes mellitus // Ann. Pharmacother. — 2001. — Vol.35, N 5. — P. 563-565.
26.Dagli A.J. Severe hyperglycaemia following ingestion of chlor-promazine // J. Assoc. Physicians India. — 1984. — Vol. 32. — P. 762-763.
27. Dawn A.I., Roper T.A., Riley J.A. Diabetic ketoacidosis and clozapine // Am. J. Psychiatry. — 1997. — Vol. 10. — P. 493-495.
28. Doss F.W. The effect of antipsychotic drugs on body weight: a retrospective review // J. Clin. Psychiatry. — 1979. — Vol. 40. — P. 528-530.
29.Erle G., Basso M., Federspil G. et al. Effect of chlorpromazine on blood glucose and plasma insulin in man // Eur. J. Clin. Pharmacol. -1977. — Vol. 11. — P. 15-18.
30.Federspil G., Casar D., Stautffacher W. Chlorpromazine in the treatment of endogenous organic hyperinsulinism // Diabetologia. — 1974.
31.Green J.K., Goisman R.M. et al. Weight gain from novel antipsychotic drugs: need for action // Gen. Hosp. Psychiatry. — 2000. -Vol. 22. — P. 224-235.
32.Hagg S., Joelsson L., Mjordal T. et al. Prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance in patients treated with clozapine composed with patients treated with conventional depot neuroleptic medications // J. Clin. Psychiatry. — 1998. — Vol. 59, N 6. — P. 294-299.
33.Kamath V, Jones C.N., Yip J.C. et al. Effects of a quick-release form of bromocriptine (Ergoset) on fasting and postrandial plasma glucose insulin lipid and lipoprotein concentration in obese nondiabetic hyperinsulinemic women // Diabetes Care. — 1997. — Vol. 20. —
34.Kleinberg D.L., Davis J.M., De Coster R. Prolactin levels and adverse events in patients treated with risperidone // Clin. Psychopharmacology. — 1999. — Vol. 19. — P. 57-61.
35.Klein S., Coppack S., Mohamed-Ali V, Landt M. Adipose tissue leptin production and plasma leptin kinetics in humans // Diabetes. -1996. — Vol. 45, N 7. — P. 984-987.
36.Koro C.E., Fedder D.O., L’ltalien G.J. et al. Schizophrenia and disorders with psychotic features diabetes // Br. Med. J. — 2002. — Vol.
37.Liebziet K.A., Markowitz J.S., Caley C.F. New onset diabetes and atypical antipsychotics // Eur. Neuropsychopharmacol. — 2001. — Vol. 11, N 1. — P. 25-32.
38.Lindermayer J.P., Nathan A.M., Smith R.C. Hyperglycaemia associated with the use of atypical antipsychotics // J. Clin. Psychiatry.
— 2001. — Vol. 62. — Suppl. 23. — P. 30-38.
39.Masand P.S., Blackburn C.L., Ganguli R. et al. Weight gain associated with the use of antipsychotic medications // J. Clin. Psychiatry.
— 1999. — Audiograph Series. — P. 2.
40.Melkerson K.I., Halting A.L., Brismar K.E. Elevated levels of insulin, leptin, and blood lipids in olanzapine-treated patients with schizophrenia or related psychoses // J. Clin. Psychiatry. — 2000. — Vol. 61, N 10. — P. 742-749.
41.Mir S., Taylor D. Atypical antipsychotics and hyperglycaemia // International Clinical Psychopharmacology. — 2001. — Vol. 16. -P. 63-74.
42. Peuskens J. Prolactin in schizophrenia: a literature review // Clear perspectives. — 1997. — Vol. 1, Issue 3. — Management issues in schizophrenia. — 42 p.
43.Proakis A.G., Mennear J.H., Miya T.S. et al. Phenothiazines-induced hyperglycemia: relation to CNS and adrenal effects // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. — 1971. — Vol. 137. — P. 1385-1388.
44.Psychoneuroendocrinology: the scientific basis of clinical practice / O.M.Wolkowitz, A.J.Rothschild (Eds.). — Washington, London: American Psychiatric Publishing, 2003. — 588 p.
45.Schriber S., Segman R.H. Risperidone-induced galactorrea // Psychopharmacology. — 1997. — Vol. 130. — P. 300-301.
46. Shiwach R.S., Carmody T.J. Prolactogenic effect of risperidone in male patients: a preliminary study // Acta Psychiatr. Scand. — 1998. -Vol. 98. — P. 81-83.
47.Silverstone T., Smith G., Coodall E. Prevalence of obesity in patients receiving depot antipsychotics // Br. J. Psychol. — 1988. — Vol. 153. — P. 214-217.
48. Stanton J.M. Weight gain associated with neuroleptic medication: a review // Schizoph. Bull. — 1995. — Vol. 21. — P. 463-472.
49. Stern J., Hirsch J., Blair S. et al. Weighing the options: criteria for evaluating weight-management programs // The Committee to Develop Criteria for Evaluating the Outcomes of Approaches to Prevent and Treat Obesity. — Obes. Res. — 1995. — Vol. 3, N 6. — P. 591-604.
50.Sussmun N. Weight gain and glucose regulation during antipsychotic drug treatment // J. Clin. Psychiatry. — 2001. — Vol. 62, Suppl. 23. — P. 3-4.
51. Tonnard-Neumann E. Phenothiazines and diabetes in hospitalized women // Am. J. Psychiatry. — 1968. — Vol. 124. — P. 978-982.
52. Tran P., Lu Y., Sanqlez T. et al. Olanzapine in the treatment of schizoaffective disorder // Presented at the 36th annual NCDEU meeting, Boca Raton, EL., 1996.
Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему: Нейроэндокринные дисфункции у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством в условиях современной антипсихотической терапии (клинико-биохимическое исследование)
Автореферат диссертации по медицине на тему Нейроэндокринные дисфункции у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством в условиях современной антипсихотической терапии (клинико-биохимическое исследование)
ГОРОБЕЦ ЛЮДМИЛА НИКОЛАЕВНА
НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ И ШИЗОАФ^ЕКТИВНЫМ РАССТРОЙСТВОМ В УСЛОВИЯХ СОВРЕМЕННОЙ АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ (КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)
Специальности: 14.00.18 психиатрия (медицинские науки) 03.00.04 биохимия (медицинские науки)
диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
доктор медицинских наук, профессор Сергей Николаевич Мосолов доктор медицинских наук Марат Галиевич Узбеков
доктор медицинских наук, профессор Юрий Иосифович Полищук доктор медицинских наук, профессор Борис Дмитриевич Цыганков доктор биологических наук, профессор Майя Федоровна Минеева
Ведущая организация: Федеральное Государственное учреждение «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского Росздрава»
Защита состоится; 2 2 ДМ>В! & «/V нюв на заседании диссертационного совета Д 208.044.01 при Федеральном государственном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (107076, г. Москва, ул. Потешная, д. 3)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института ФГУ МНИИП Росздрава Автореферат разослан «21» марта 2007 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
кандидат медицинских наук
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Изучение взаимосвязи эндокринных дисфункций и психических заболеваний имеет достаточно давние традиции, как в отечественной, так и в зарубежной психиатрии (Mauz F. 1930; Клинеберг О., 1930; ПендеН., 1930; СерейскийМ.Я., 1937; Bleuler М., 1954; Белкин А.И., 1960идр.). Ещев конце XIX и начале XX столетий психиатры обращали внимание на то, что при эндогенных психозах довольно часто встречаются такие эндокринные расстройства, как «тучность», нарушения менструального цикла, гирсутизм, вирилизм, а также различные сексуальные дисфункции (Гризингер В., 1875; Шюле Г., 1880; Wernicke А., 1900; Корсаков С.С., 1901; Чиж В.Ф., 1911; Mayer W., 1914; Осипов В.П., 1923). По мере накопления фактического материала было установлено, что при психических заболеваниях, в частности, при шизофрении, преобладает не тяжелая эндокринная патология, а транзиторные, рудиментарные и полиморфные дисфункции, которые занимают промежуточное положение между нормой и патологией и часто выявляются только с помощью функциональных проб и нагрузок (Белкин А.И., 1960, 1973; Полищук И.А., 1963; Жислин С.Г., 1965 и др.). Была высказана гипотеза, согласно которой дисфункции эндокринной системы при шизофрении связаны с нарушением центральных регуляторных механизмов головного мозга, расположенных главным образом в диэнцефальной области. Синтез и последующее изучение в 50-х годах хлорпромазина, а в дальнейшем и других нейролептических препаратов, ознаменовали открытие психофармакологической эры (ПФЭ) в психиатрии (Delay J., Deniker P., 1952). Одним из свойств указанных препаратов является способность вызывать характерные побочные эффекты, связанные с их специфической дофаминблокирующей активностью. Блокада дофаминовых рецепторов в тубероинфундибулярной области ЦНС приводит к увеличению выработки гормона пролактина и вызывает развитие ряда нейроэндокринных побочных эффектов. К наиболее характерным среди них относят нарушения менструального цикла, галакторею, гинекомастию, увеличение массы тела, гипергликемию, сексуальные дисфункции (Гурович И.Я., 1971; Орловская Д.Д., 1974; Kline N.S., 1975; Авруцкий Г.Я., НедуваА.А, 1988 и др.).
С началом ПФЭ массовое применение нейролептических препаратов, которое часто проводилось длительно, фактически привело к существенным сдвигам в клинической картине, течении и патогенезе психозов, позволив сформулировать понятие лекарственного патоморфоза, что в полной мере относится и к нейроэндокринным дисфункциям при шизофрении (Авруцкий Г.Я., НедуваА.А, 1988; Мосолов С.Н., 1996 и др.). В связи с этим, эндокринные расстройства при шизофрении, возникающие в процессе антипсихотической терапии, являются, по-видимому, отражением как дисбаланса функционального состояния желез внутренней секреции, возникающего в результате патогенетических механизмов самого психического заболевания, факторов «почвы» — с одной стороны, так и побочного эффекта психофармакотерапии (ПФТ) — с другой (Белкин А.И., 1983; Таллер М.Б., 1986 и др.).
Применение в психиатрической практике радиохимических и иммуно-ферментных методов определения гормонов в биологических жидкостях, открытие гипоталамических рилизинг- и ингибирующих факторов и выделение их в чистом виде позволило провести ряд исследований с целью расширения знаний о ч^л
нейроэндокринных взаимодействиях. Это в свою очередь дало возможность изучить не только клинические аспекты эндокринных дисфункций, возникающих в процессе ПФТ, но и сопоставить их с развивающимся гормональным дисбалансом и выявить важные закономерности, лежащие в основе воздействия нейролептиков на эндокринную систему.
Особое внимание к эндокринологическим исследованиям в психиатрии на современном этапе обусловлено двумя основными причинами. Во-первых, изменившейся ситуацией в клинической практике, когда перед психиатрами были поставлены задачи не только купирования психопатологической симптоматики, но и обеспечения высокого уровня социальной адаптации и функционирования психически больных, улучшения качества их жизни. И, во-вторых, — появлением новой группы атипичных нейролептиков (антипсихотиков), в структуре побочных эффектов которых преобладают именно эндокринные нарушения.
Анализ литературных данных обнаруживает наибольшее количество публикаций, касающихся двух основных эндокринных симптомокомплексов, к которым относятся синдром гиперпролактинемии и различные нарушения, входящие в структуру метаболического синдрома (Green J.K., 2000; Stanniland С., 2000; Canuso С.М., 2002; Bobes J., 2003; Fric M., 2003; Tandon R., 2003; Мосолов C.H., 2003; Крылов В.И., 2004; Newcomes J.W., 2006; и др.). В то же время, остаются малоизученными особенности функционирования щитовидной железы, половых желез, тропной функции гипофиза в процессе терапии атипичными антипсихотиками у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством. Требуют специального исследования частота встречаемости, сроки формирования и структурно-динамические характеристики основных нейроэндокринных дисфункций (НЭД), развивающихся в процессе терапии антипсихотиками нового поколения. Кроме того, остаются недостаточно изученными факторы риска возникновения НЭД, роль эндокринной морфоконституции в их генезе, а также проблемы профилактики и коррекции указанных нарушений. Все это определило теоретические предпосылки предпринятого исследования, постановку его цели и задач.
Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является установление закономерностей и механизмов формирования нейроэндокринных дисфункций у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством в процессе антипсихотической терапии и разработка принципов их профилактики и коррекции.
Исходя из поставленной цели, определены следующие задачи:
1. Изучение особенностей клинической структуры и динамики нейроэндокринных дисфункций, развивающихся в условиях современной антипсихотической терапии, с целью разработки систематики и дефиниций отдельных симптомокомплексов.
2. Изучение популяционной распространенности и эпидемиологических клинико-демографических характеристик НЭД при длительной терапии атипичными антипсихотиками.
3. Исследование гормональных и ряда биохимических показателей, лежащих в основе нейроэндокринных дисфункций, возникающих в процессе терапии антипсихотиками :
а) изучение влияния атипичных антипсихотиков на секрецию пролактина;
б) изучение функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-гонадной
в) изучение биохимических показателей, участвующих в обменных процессах (глюкоза, лептин);
г) изучение функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной
4. Изучение взаимосвязи клинических проявлений и биологических параметров НЭД у больных в процессе купирующей антипсихотической терапии.
5. Определение основных факторов риска возникновения и развития нейроэндок-ринных дисфункций у больных шизофренией и шизоаффекгивным расстройством при терапии антипсихотическими препаратами.
6. Разработка принципов коррекции и профилактики эндокринных нарушений, возникающих в процессе терапии антипсихотиками.
7. Обоснование дифференцированных показаний к назначению различных антипсихотических препаратов с учетом их эндокринотропного эффекта.
8. Разработка алгоритма эндокринологического обследования больных, находящихся на терапии нейролептиками.
Научная новизна и теоретическая значимость исследования непосредственно связаны с основной целью и реализацией поставленных научных задач.
Впервые на репрезентативном клиническом материале с позиций междисциплинарного подхода проведено комплексное клинико-биохимическое исследование, охватывающее спектр проблем, связанных с изучением нейроэндокринных дисфункций, развивающихся в процессе терапии современными антипсихотическими препаратами. Впервые разработана систематика, описаны клинические особенности, сроки и закономерности формирования, а также определена популяционная распространенность НЭД у больных шизофренией и шизоаффекгивным расстройством (ШАР) в условиях длительной противорецидивной терапии атипичными антипсихотиками (АА). Впервые выделен новый синдром НЭД — полиморфный. Обнаружено, что в формировании НЭД при длительной противорецидивной терапии АА важную роль играют факторы специфики рецепторной активности препарата, его дозировки, нозологической принадлежности больного, длительности предшествующей терапии, длительности заболевания, наличия НЭД в анамнезе, а также фактор полового диморфизма. Впервые получены приоритетные систематизированные данные о влиянии купирующей терапии АА и классическим нейролептиком галоперидолом на уровень пролакгина в сыворотке крови у больных параноидной шизофренией и шизоаффекгивным расстройством. Показана специфика влияния нейролептиков на уровень пролактина в зависимости от фоновых значений гормона, половой принадлежности пациентов, особенностей терапевтической динамики и дозы препарата. Впервые в рамках одного исследования проанализированы особенности взаимодействия клинических проявлений НЭД с возникающим гормональным дисбалансом у больных параноидной шизофренией и ШАР в процессе купирующей антипсихотической терапии. Впервые обнаружены прямые корреляционные связи между уровнем пролактина и галактореей при терапии рисперидоном, клозапином и амисульпридом. Впервые показано, что в патогенезе нейролептических нарушений менструального цикла (НМЦ) помимо повышенного уровня пролактина определенную роль играет дисбаланс в гипоталамо-гипофизарногонадной системе (снижение уровней эстрадиола и шнадотропинов и повышение уровня тестостерона). Установлено, что нейролептическое ожирение у
больных па-раноидной шизофренией и ШАР имеет мупьтифакторную природу с участием биологических, тендерных, фармакогенных, гормональных и поведенческих факторов. Впервые выдвинута и обоснована гщгатеза о различиях во влиянии АА в сравнении с классическим нейролептиком галоперидолом на функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси (ГТТ-оси) с учетом преобладания их центрального действия на гипоталамо-пшофизарную область ЦНС (особенности секреции тиреотропного гормона и результаты применения Т1Ш-теста), а также периферического — сохранности функционирования по принципу обратной связи в системе гипофиз-щитоввдная железа (однонаправленность изменений центральных и периферических гормонов). Показана возможность использования гормональных показателей (тиреотропного гормона и свободного тироксина) с целью выявления скрытых форм гипотиреоза, а также проведения дифференциальной диагностики между функциональными изменениями в ГТТ-системе, скрытым гипотиреозом и постпсихотической депрессией. Установлена терапевтическая эффективность эрголинового стимулятора центральных дофаминовых рецепторов короткого действия — бромокриптина в отношении нейролептической гиперпролактинемии. Впервые определены факторы, влияющие на эффективность терапии бромокрштгином (морфоконституциональная предиспозиция, длительность заболевания, длительность нейролептической терапии, структурные особенности НЭД, темп редукции клинических проявлений НЭД и уровня пролакгина) и разработан алгоритм проведения коррекционной терапии. Впервые на основании полученных данных разработаны дифференцированные показания к назначению атипичных антипсихотиков с целью минимизации развития НЭД.
Практическая значимость исследования. Значение исследования для клинической практики определяется уточнением систематики клинических проявлений НЭД при купирующей и длительной противорецидивной терапии атипичными антипсихотиками, а также впервые разработанными принципами дифференцированных показаний к назначению определенного антипсихотического препарата с учетом спектра его эндокринных побочных эффектов. Разработанные алгоритмы диагностических и коррекционных мероприятий у больных с синдромом нейролептической гиперпролактинемии и ожирением, а также оригинальная методика оценки эффективности медикаментозной корректирующей терапии нейролептической ГП и определение ряда клинико-гормональных показателей у больных шизофренией и ШАР в процессе антипсихотической терапии обеспечат качественное и квалифицированное ведение пациентов с НЭД. Это дает возможность правильно диагностировать и квалифицировать нейроэндокринные побочные эффекты у больных шизофренией и ШАР и, следовательно, способствует улучшению социального функционирования, повышению качества жизни больного, улучшает комплайенс и соблюдение режима приема нейролептических препаратов. Полученные данные могут быть использованы в стационарной и амбулаторной практике психиатрических учреждений, способствуя предотвращению и минимизации проявлений НЭД.
Внедрение результатов исследования. Практические аспекты работы неоднократно излагались в лекциях и на семинарах врачей психиатров городских психиатрических больниц и ПНД г.г. Москвы, Рязани, Владимира и Краснодара. Теоретические и клинические положения исследования внедрены в практику работы отделения психиатрической эндокринологии Московского НИИ психиатрии Росздрава. Материалы исследования используются на курсах повышения квалификации и
постдипломной клинической специализации врачей и клинических ординаторов практического здравоохранения при ФГУ «Московский НИИ психиатрии ФА по здравоохранению и социальному развитию».
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Региональном конгрессе международной ассоциации психонейроэндокринологов (г. Санкт-Петербург, 2-5 июня 2001 г.); заседании Ученого совета МНИИП (20 июня 2002 г.); симпозиуме «Актуальные аспекты применения современных нейролептиков в лечении шизофрении» в рамках конференции «Социальные и клинические проблемы сексологии и сексопатологии» (г. Москва, 3 октября 2002 г.); Международной конференции «Социальные и клинические проблемы сексологии и сексопатологии» (г. Москва, октябрь 2002); 7-й Междисциплинарной региональной конференции по биологической психиатрии «Стресс и поведение» (г. Москва, 26-28 февраля 2003 г.); научно-клинической конференции «Побочные эффекты нейролептической терапии» (г. Санкт-Петербург, 28 марта 2003 г.); научно-практической конференции «Особенности эндокринных побочных эффектов терапии антипсихотиками» (г. Москва, 15 мая 2003 г.); Всероссийской конференции с международным участием «Нейроэндокринология-2003» (г. Санкт-Петербург, 23-25 сентября 2003 г.); Российской конференции «Аффективные и шизоаффективные расстройства» (г. Москва, 1-3 октября 2003 г.); Всероссийской конференции «Мужское здоровье» (г. Москва, 19-21 ноября 2003 г.); научно-практической конференции «Метаболические нарушения при антипсихотической терапии» (г. Краснодар, 17 марта 2004 г.); Всероссийской научно-практической конференции памяти профессора А.И.Белкина (г. Москва, 24-26 мая 2004 г.); Российской конференции «Современные тенденции организации психиатрической помощи: клинические и социальные аспекты» (г. Москва, 5-7 октября 2004 г.); The 8th ECNP Regional Meeting, (Moscow, Russia, April, 14-16, 2005); 4-м межрегиональном совещании Общероссийской общественной организации инвалидов вследствие психических расстройств (ОООИ) (г. Москва, 19 апреля 2005 г.); XIV съезде психиатров России (Москва, 15-18 ноября 2005 г.); заседании Ученого совета Московского НИИ психиатрии Росздрава 10 мая 2006 г.; 5-м межрегиональном совещании и семинаре Общероссийской общественной организации инвалидов вследствие психических расстройств (ОООИ), (г. Москва, 2-7 октября 2006 г.), на заседании проблемной комиссии «Терапия психических заболеваний» 6 февраля 2007 г.
Публикации результатов исследования: по материалам диссертации опубликовано 44 печатных работ, из них 9 в центральной печати. Список публикаций приводится в конце автореферата.
Личный вклад соискателя. Соискатель, являясь ответственным исполнителем темы «Нейроэндокринные побочные эффекты кратковременной (купирующей) и длительной (противорецидивной) терапии психотропными препаратами», лично участвовал в разработке и осуществлении программы исследования, определения теоретических основ и подходов к оценке полученных данных. Самостоятельно проанализирована роль клинико-демографических и биологических факторов в формировании НЭД у больных шизофренией и ШАР при проведении терапии современными антипсихотическими препаратами.
Положения, выносимые на защиту:
1. Купирующая и длительная противорецидивная терапия атипичными антипсихотическими препаратами у больных шизофренией и шизоаффективным
расстройством сопровождается развитием нейроэндокринных дисфункций.
2. НЭД, развивающиеся в процессе терапии рисперидоном, оланзапином, клозапином, кветиапином и амисульпридом, различаются между собой по частоте встречаемости, срокам формирования и клинической структуре.
3. Клиническая структура НЭД характеризуется 3 основными симптомокомплексами: синдромом гиперпролакгинемии, метаболическим синдромом и полиморфным синдромом.
4. В развитии НЭД у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством в процессе нейролептической терапии участвуют факторы морфоконституциональной предиспозиции, специфики аффинитета препарата к нейрорецепторам и связанное с ними различное влияние на уровни тропных и периферических гормонов, нозологическая принадлежность и половой диморфизм больных, а также длительность приема, уровни дозы антипсихотика и его терапевтическая эффективность.
5. Эрголиновый стимулятор дофаминовых рецепторов центрального действия -бромокриптин является эффективным корректором нейролептической гиперпролакгинемии.
Объем и структура диссертации. Основное содержание диссертации изложено на 481 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложений. Работа иллюстрирована 66 таблицами, 7 рисунками, 48 диаграммами, 3 графиками. Библиографический указатель включает 548 источников, в том числе 154 отечественных и 394 иностранных.
МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ И ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование проводилось в период 2000-2006 г.г. в отделении психиатрической эндокринологии Московского НИИ психиатрии ФГУ Росздрава (директор — профессор В.Н.Краснов).
В общей сложности при выполнении диссертационной работы нами был изучен 761 больной (250 мужчин и 511 женщин) параноидной шизофренией (F 20.0) и шизотипическим расстройством (F 21.0) — 586 (77%) и ШАР (F 25.0) — 175 (23%) в возрасте от 18 до 55 лет. В их числе обследовано 245 больных параноидной шизофренией с непрерывным типом течения (F 20.00); параноидной шизофренией с эпизодическим типом течения и нарастающим дефектом (F 20.01) — 153; параноидной шизофренией с эпизодическим типом течения и стабильным дефектом (F 20.02) — 193; шизотипическим расстройством (F 21.0) -20; ШАР депрессивного типа (F 25.5) — 66; ШАР смешанного типа (F 25.2) — 84 пациента.
Основными методами исследования были: клинико-психопатологический, клинико-эндокринологический, популяционно-эпидемиологический, антропометрический, биохимический и клинико-статистический.
Исследование являлось мультидисциплинарным (клинико-терапевтическое, эндокринологическое, биохимическое), имело свою логику и последовательность проведения: определение области изучаемых явлений (феноменология и систематизация); изучение клинических особенностей, сроков формирования и распространенности; поиск клинико-психопатологических, клинико-эндокринологических, биологических (гормональных и антропометрических) корреляций с целью объяснения механизмов
развития изучаемых явлений; разработка профилактических и коррекционных мероприятий.
Для адекватного решения задач исследования работа выполнялась в виде отдельных разделов, которые обладали относительной самостоятельностью и предусматривали в зависимости от поставленных задач свою методику, общие и дополнительные критерии отбора, специальные методы и дизайн исследования, а также соответствующий аппарат обеспечения (клинико-статистические карты, процедуры регистрации и обработки информации).
При отборе больных во всех разделах исследования мы руководствовались следующими общими критериями:
1) возраст от 18 до 55 лет;
2) отсутствие органических заболеваний ЦНС;
3) отсутствие эндокринных заболеваний;
4) отсутствие тяжелых форм соматических и гинекологических заболеваний;
5) отсутствие беременности и лактации;
6) монотерапия нейролептическим препаратом.
I раздел исследования. Изучение клинических структурно-динамических характеристик НЭД, развивающихся в процессе длительной противорецидивной терапии атипичными антипсихотиками (АА), проводилось в 2 этапа.
На первом, фармако-эпидемиологическом этапе, изучались клинические особенности НЭД у больных параноидной шизофренией и ШАР, характерные для терапии наиболее часто применяемыми АА (рисперидон, оланзапин, клозапин, кветиапин, амисульприд), с целью разработки их систематики и дефиниций отдельных вариантов (симптомо-комплексов). По результатам проведенного на данном этапе исследования было сформировано 5 групп (группирующий признак — монотерапия одним из изучаемых АА): I группа — больные при терапии рисперидоном, II -оланзапином, III — клозапином, IV — кветиапином, V — амисульпридом. Дизайн исследования — открытое, сравнительное. Регистрация показателей проводилась до начала терапии (фон) и на 3, 6, 12 и 18 месяцах терапии (1, 2, 3 и 4 этапах соответственно).
На втором этапе исследовалась популяционная распространенность НЭД и влияние факторов, способствующих их развитию. Вновь выявленные больные ретроспективно присоединялись к сформированным на первом этапе группам с целью увеличения их репрезентативности.
Помимо общих критериев включения, для больных данного раздела исследования дополнительным критерием отбора являлась монотерапия атипичным антипсихотиком длительностью не менее 1,5 лет.
На первом этапе исследования (фармако-эпидемиологическом) было изучено 223 больных, наблюдавшихся амбулаторно в отделениях психиатрической эндокринологии, первичного эпизода и клинико-консультативном отделении Московского НИИ психиатрииРосздрава,атакжеврядеПНД(№№5,8,9,18,19)г.Москвы впериод2000-06 г.г. Среди них было 58 мужчин и 165 женщин, средний возраст составил 36,5±1,74 года с длительностью заболевания от 2-х до 17-ти лет.
Материалом второго этапа (популяционное исследование) послужили данные одномоментного комплексного обследования больных шизофренией и ШАР,
находившихся на динамическом амбулаторном наблюдении на территории пяти участков ПНД № 8 г. Москвы в 2003-2004 г.г. Путем сплошного анализа амбулаторных карт в соответствии с указанными выше критериями для дальнейшего клинического изучения было отобрано 123 больных, из них 65 мужчин и 58 женщин в возрасте от 21 до 55 лет с длительностью заболевания от 3 до 16 лет, находившихся на монотерапии одним из изучаемых антипсихотиков, что составляло 3,3% от всех больных, получающих терапию нейролептиками.
С целью проведения адекватного клиникостатистического анализа исследованного материала и выявления влияния факторов, которые могли обуславливать формирование НЭД, больные, обследованные на первом и втором этапах, были объединены, и их общее число составило 346 человек.
II раздел исследования. Изучение клинических и биологических характеристик НЭД у больных параноидной шизофренией и ШАР в процессе купирующей терапии АА проводилось в сравнении со стандартным нейролептиком галоперидолом.
Наряду с общими критериями включения для больных этого раздела исследования дополнительными являлись: «wash оиЬ>-период 7-10 дней перед назначением одного из исследуемых препаратов, в тех случаях, когда больные до начала исследования получали антипсихотичекую терапию, и наличие информированного согласия больного для участия в исследовании.
Был изучен 291 больной, из них 102 мужчины и 189 женщин в возрасте от 18 до 55 лет. Средний возраст — 33,64±0,49 лет. Пациенты проходили стационарное лечение в клиниках Московского НИИ психиатрии и отделениях ГПБ № 4 им. П.Б.Ганнушкина в 2000-2006 гг. Дизайн данного раздела исследования: клиническая часть — открытое, сравнительное, рандомизированое; биохимическая часть — двойное слепое. В процессе исследования были сформированы 6 групп больных (группирующий признак -препарат): I группу составили больные при терапии рисперидоном, II — оланзапином, III — клозапином, IV — кветиапином, V — амисульпридом, VI — галоперидолом (группа сравнения).
Исследование больных проводилось на определенных этапах терапевтического процесса: фон (1 этап) — до назначения исследуемого препарата; 3-4 неделя терапии (2 этап); 6-8 неделя терапии (3 этап). Сравнительный анализ изучаемых параметров проводился как между группами, так и внутри групп с учетом тендерного фактора и терапевтического эффекта.
Для решения задач с целью выявления ряда патогенетических механизмов, лежащих в основе формирования НЭД в процессе купирующей терапии АА, у больных проводилось биохимическое исследование, включающее сравнительную оценку воздействия различных антипсихотических препаратов на уровни гормонов и глюкозы в сыворотке крови.
Определение содержания гормонов — пролактина, эстрадиола, тестостерона, ЛГ, ФСГ, ТТГ, Т4 свободного, лептина — в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом на фотометре вертикального сканирования Multiscan Agent («Labsystems», Финляндия) с использованием реактивов фирмы «АлкорБио». Исследование содержания глюкозы проводилось глюкозоксидазным методом.
Сравнительное изучение влияния АА на уровень пролактина проводилось у всех больных II раздела (п=291) и III раздела исследования (п=124). С целью изучения роли гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси в развитии нейролептических НМЦ
определение уровней гонадотропинов и периферических половых гормонов (ЛГ, ФСГ, эстрадиола и тестостерона) было проведено у 140 женщин при терапии оланзапином, клозапином, кветиапином в сравнении с галоперидолом.
Исследование уровня лептина проведено у 69 пациентов, из них 32 мужчины и 37 женщин.
Исследование уровня гормонов — центрального (тиреотропного — ТТГ) и периферического (свободного тироксина — Т4-св.) проводилось у всех пациентов II раздела исследования. В связи с тем, что проводимые ранее в отделе психиатрической эндокринологии пилотные исследования влияния нейролептиков на гормоны ГГТ-оси не давали четкого понимания механизмов возникающих дисфункций, особенностью данного исследования было проведение у 38 больных пробы с тиролиберином (TRH-тест).
III раздел исследования (терапевтическая часть работы) был посвящен оценке эффективности медикаментозных коррекционных мероприятий, направленных на купирование нейролептической гиперпролактинемии. Выбор терапевтической тактики, а именно, применение стимулятора центральных дофаминовых рецепторов (дофаминомиметика бромокриптина) определялся структурно-динамическими особенностями НЭД, характерными как для синдрома гиперпролактинемии, так и для метаболического синдрома. Дополнительным, а по своей сути основным критерием отбора для больных данного раздела исследования являлось повышение (превышающее нормативные показатели) содержания пролактина в крови. В соответствии с указанными критериями, было изучено 124 больных (25 мужчин и 99 женщин) с диагнозами параноидная шизофрения и шизоаффективное расстройство, находившихся на амбулаторном наблюдении в отделении психиатрической эндокринологии.
Дизайн исследования — открытое, сравнительное. Группирующий признак -тендерный фактор: I группа — женщины, II — мужчины.
Корректирующая терапия бромокриптином проводилась в стандартной терапевтической дозировке 5 мг/сутки в течение одного месяца с постепенной титрацией дозы в течение первой недели с целью минимизации побочных эффектов бромокриптина.
Пациенты в ходе исследования обследовались дважды: до назначения препарата и через один месяц корректирующей терапии.
На основании результатов всех 3-х разделов исследования были разработаны алгоритмы лечебно-диагностических мероприятий с целью выявления, профилактики и терапии нейроэндокринных дисфункций, развивающихся у больных параноидной шизофренией и ШАР в процессе нейролептической терапии и дифференцированные показания к назначению антипсихотических препаратов.
Статистическая обработка результатов осуществлялась с использованием компьютерной программы Statistica-6 (для Windows, StatSoft, Inc., USA) с вычислением средних значений (М), стандартного отклонения от среднего [а], коэффициентов корреляции Спирмана (г). Для множественных сравнений использовали Median и Kruskal-Wallis ANOVA тесты, тест [-/], дисперсионный анализ теста MANOVA. Анализ внутригрупповых различий проводили с помощью тестов Стьюдента и Вилкоксона. Анализ межгрупповых различий проводили с помощью теста Манна-Уитни. Различия считались достоверными при р 25,0 кг/м2 и ИМТ>18,0кг/м2 и достоверном (р н
Кне тиа пип Галопе р и д. о л
* -р . Динамика частоты встречаемости больных с повышением аппетита в процессе купирующей терапии А А
