Кортексин при шизофрении можно применять

Особенности современной психофармакологии, коммерческие интересы фирм — производителей медикаментозных средств создают своеобразную ситуацию. Негативные результаты исследований клинической эффективности публикуются сравнительно редко, а положительные результаты новых достижений в области терапии шизофрении не обнародуются до завершения клинических испытаний и одобрения массового внедрения.

Крайне мало не предвзятых сравнительных исследований эффективности того или иного метода лечения шизофрении.

В настоящее время к перспективным исследованиям в области терапии шизофрении относят: разработку препаратов, избирательно влияющих на рецепторы дофамина и серотонина; медикаментов, воздействующих на пептидные рецепторы и G-протеины; средств, обладающих свойствами нейропротекторов, влияющих на глутаматную систему и ослабляющих проявления экзотоксичности (NMDA-участки, глициновые участки, сигма-участки, ионные каналы, подтипы глутаматных рецепторов, «сборщики» свободных радикалов — лазароиды и др.). Активно ведутся исследования, касающиеся различных аспектов нейробиологии, молекулярных подходов к разработке новых медикаментов. Перспективен нейроэволюционный путь получения новых методов лечения шизофрении (Stahl S., 2001).

Особый интерес вызывают исследования, в которых освещаются варианты комбинированного лечения больных шизофренией, например, сочетанной фармакотерапии и когнитивной терапии расстройств когнитивного спектра.

Новым направлением психофармакологии шизофрении является применение частичных агонистов дофамина. Эти препараты имитируют дофамин, однако они по сравнению с данным нейротрансмиттером проявляют лишь частичную активность по отношению к его рецепторам. Вышеуказанные соединения наделены свойством выступать в качестве агониста или же в качестве антагониста — в зависимости от содержания дофамина —естественного, абсолютного агониста.

Не полный агонист дофамина становится чистым агонистом в отсутствие дофамина, когда предположительно выражена негативная симптоматика и имеют место структурные изменения в дорсолатеральных префронтальных отделах коры мозга. Здесь происходит как бы модулирование содержания дофамина в оптимальном количестве в тех структурах мозга, которые вовлечены в патологический процесс при шизофрении. В то же время частичный агонист может выступать как чистый антагонист при избытке дофамина, предположительно возникающего в мезолимбическом пути дофамина, с чем в настоящее время связывают проявления позитивной симптоматики шизофрении. Там, где активность дофамина не выходит за пределы нормального его количества, как например, в нигростриатальных нейронах, частичный агонист не вызывает побочной экстрапирамидной симптоматики.

Одним из возможных вариантов терапии шизофрении, связанных со снижением избыточной активности дофамина, является синтез таких препаратов-агонистов, которые обнаруживали бы пресинаптические ауторецепторы, не оказывая влияния на постсинаптические рецепторы дофамина. Это представляется важным в связи с тем, что пресинаптический рецептор дофаминового нейрона ответствен за уровень дофамина в синапсе и также влияет на прекращение дальнейшего высвобождения дофамина из пресинаптического нейрона, когда активность последнего становится излишней.

Еще одним способом влияния на рецепторы дофамина и серотонина при шизофрении является синтез препаратов, блокирующих серотонин 5HT3-рецепторы, которые одновременно влияют и на рецепторы дофамина.

Перспективным направлением психофармакологии, возможно, станет синтез препаратов — латентных антагонистов серотонина, избирательно влияющих на его рецепторы типа 1А, поскольку при посмертном исследовании коры мозга больных шизофренией выявлено увеличение количества серотонин 1А-рецепторов. Представляет интерес изучение эффективности при шизофрении препаратов, сочетающих в себе два эффекта: серотонин-1А-частичных агонистов и дофамин-2-антагонистов, а также серотонин-1с-антагонистов.

Одним из перспективных направлений синтеза новых антипсихотиков может стать включение в механизм их действия антихолинергического эффекта, влияние которого может выразиться в значительной редукции выраженности когнитивных нарушений и негативной симптоматики.

Новым методом лечения шизофрении является воздействие на глутаматную систему, функциональная активность которой связана с прогрессирующей дегенерацией нейронов, обусловленной механизмами экзогенной токсичности.

Антагонисты процесса дегенерации нервной ткани влияют на ряд участков рецепторов НМДА (Н-метил-D-аспартатного) типа глутаматных рецепторов, включая модуляторные глициновые участки. Среди агентов, воздействующих на глутаматную систему в последнее время активно изучается препарат Д-циклозерин (D-cycloserine). Многие исследователи отмечают, что селективные агонисты глутамата оказывают влияние как на позитивную, так и на негативную симптоматику.

Как отмечалось выше, цитокины принимают активное участие в процессах регенерации нервной ткани. Они оказывают влияние на состояние трансмиссии медиаторов центральной нервной системы. Вследствие вышесказанного представляются перспективными исследования препаратов, обладающих противовоспалительным эффектом. Таким препаратом, в частности, является целекоксиб — селективный ингибитор циклооксигеназы — 2 (COX −2), обладающий небольшим количеством побочных эффектов.

Активация СOX-2 способствует воспалительному процессу, активно выделяясь при этом в ткани центральной нервной системы. Выделение СOX-2 может быть спровоцировано цитокинами IL-2, IL-6, IL-10, а обусловленная цитокинами экспрессия COX-2, в свою очередь, индуцирует воспалительный процесс. В работах J. Licinio et al. (1993) было показано, что содержание IL-2, sIL-2R, sIL-6R и IL-10 в спинномозговой жидкости больных шизофренией повышено.

В плацебо-контролируемом и рандомизированном исследовании S. Marder, R. Maibach (1994) сравнивались две группы пациентов: одна получала рисперидон и плацебо, вторая — рисперидон и целикоксиб. Результаты исследования свидетельствовали, что дополнительная терапия целекоксибом значительно улучшала состояние пациентов, оцениваемое по шкале PANSS, причем наиболее выраженный эффект целекоксиба проявлялся в среднем периоде лечения, между 2 и 4 неделями терапии.

Следует иметь в виду, что в настоящее время механизм действия целекоксиба при шизофрении остается до конца не выясненным, однако можно полагать, что данный препарат регулирует обусловленную цитокинами активацию COX-2 в центральной нервной системе.

Во всех случаях при назначении больным шизофренией препаратов, влияющих на активность цитокинов, следует особое внимание уделять дозировке этих медикаментов, поскольку при различных аутоиммунных заболеваниях они варьируют в широком диапазоне. Так, в частности, при ревматоидном артрите их эффект проявляется при 100-200 мг, а при семейном полипозе при дозе, равной 800 мг в сутки.

Некоторые исследователи, работающие в рамках психонейроиммунологии, полагают, что при шизофрении существенный эффект может дать липофильная антиинфламматорная субстанция (Muller N. et al., 2003).

Определенные пептидные модуляторы нервной системы являются ко-трансмиттерами тех нейронов, которые потребляют дофамин. Возможно, что на нейронную активность дофамина можно влиять путем воздействия на рецепторы, а именно на ко-трансмиттеры. Наиболее значимыми из них являются холицистокинин и нейротензин.

Оптимизации терапии у больных шизофренией с интолерантностью к лечению способствует применение полипептида (мозгового цитомедина) кортексина.

Кортексин обладает максимальной тропностью к тканям мозга и влияет на иммунореактивность больных шизофренией. Кортексин назначают по 10 мг в течение 10 дней по одному или два курса в зависимости от клинического эффекта и показателей нейроиммунных параметров (уровня иммуноглобулинов, концентрации цитокинов, уровня и функциональной активности субпопуляции лимфоцитов). Терапевтический эффект от введения кортексина развивается постепенно, начиная с 5-х суток терапии, и достигает своего максимума к концу 2-й недели при этом отмечается редукция экстрапирамидной симптоматики, повышение психической активности больных. Положительный клинический эффект сопровождается увеличением абсолютного количества CD3+ лимфоцитов и уменьшением числа естественных киллеров с маркерами CD16+, тенденцией к нормализации CD22+, нормализацией реакции лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и снижением уровня противовоспалительных цитокинов (Говорин Н.В., Коновалова Н.А., 2005).

Гипотеза о защитном эффекте эстрогена в отношении возникновения шизофрении и ее рецидивов привела к экспериментальным исследованиям эффективности эстрогенных препаратов при лечении шизофрении. Австралийская исследовательская группа сообщила об успешном применении эстрогеновых пластырей с целью усиления эффективности антипсихотиков.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему: Патогенетическое обоснование применения кортексина у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетическое обоснование применения кортексина у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией

Коновалова Наталья Александровна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ КОРТЕКСИНА У ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНЫХ БОЛЬНЫХ ПАРАНОИДНОЙ ШИЗОФРЕНИЕЙ

14.00.16. — патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия.

Заслуженный врач Российской Федерации,

доктор медицинских наук, профессор

Говорил Николай Васильевич

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Цыбиков Намжил Нанзатович

Бобров Александр Сергеевич

Московский НИИ психиатрии МЗ РФ

Защита диссертации состоится «21» мая 2004 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия (672090, г. Чита, ул. Горького, 39-А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ Читинская государственная медицинская академия (672090, г. Чита, ул. Горького, 39-А).

Автореферат разослан » /У 2004

Ученый секретарь диссертационного совета, к.м.н.

Актуальность проблемы. В структуре психической патологии шизофрения остается самым социально значимым заболеванием, которым страдает около 45 млн. человек в мире. Несмотря на внедрение новых психотропных препаратов влечение шизофрении, около 30% больных остаются резистентными к проводимой терапии, что нередко заканчивается их инвалидизацией (Ав-руцкий Г.Я. и др., 1990; 1994). Проблема формирования терапевтически резистентных форм шизофрении, изучение механизмов развития и эффективных способов преодоления устойчивости к лечению является весьма актуальной. Одним из важнейших факторов формирования терапевтической резистентности при шизофрении является наличие у больных «органически неполноценной почвы» или резидуально-органической церебральной недостаточности (Жис-лин СП, 1965; Говорил Н.В., 1992; Малин Д.И., 2000).

Наличие у больных резидуально-органической церебральной недостаточности вносит существенную атипизацию в течение шизофренического процесса и делает невозможным проведение адекватной психофармакотерапии (Нисс А.И., 1990; Корнилов А.Л. и др., 2001). Формирующиеся резистентные состояния у этих больных с самого начала характеризуются полиморфизмом продуктивных расстройств, сочетающихся с монотонностью и однообразием симптомов заболевания, ранним проявлением хронической экстрапирамидной симптоматики, усиливающейся при обострении психоза, и невозможностью получения качественной ремиссии (Трубкович М.Я., 1986; Недува А.А., 1988; Говорил Н.В., 1987 -1992).

В последнее время многими авторами высказывается мнение о введении в комплексное лечение эндогенных заболеваний головного мозга, в том числе и шизофрении, иммунокоррегирующих препаратов разного фармакологического действия: левамизола (Мосолов С.Н. и др., 1982), вакцины БЦЖ (Миколай-ский М.В. и др., 1982), туберкулина (Голубков О.З., 1983), имплантации взвеси плаценты (Битенский B.C. и др., 1984), пропермила (Тоомла О.Х., 1986), нуклео-натанатрия(СтукаловаЛ.А. и др., 1988),энтеросорбентаСУМС-1 (Никифорова О.А.,2001).

Было выявлено, что использование цитомединов тимуса (Т-активина, ти-малина, тимогена) способствует преодолению терапевтической резистентности у больных шизофренией, повышает восприимчивость к психофармакотерапии и нормализует иммунологические реакции (Невидимова Т.Н. и др., 1990; Краснов В.Н. и др., 1990). Рядом исследований установлено, что среди всех групп иммуномодулирующих препаратов наиболее привлекательными являются рскомбинантные цитокины (Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. и др.,1983 -1999).

Основная функция этих соединений — передача сигналов между клетками в процессах формирования иммунореактивности. Обладая высоким биологическим действием не только на иммунитет, но и эндокришгую и нервную системы, цитокины вовлекаются практически во все жизненные процессы в норме, а также при развитии заболевания. Цитомедины головного мозга, в частности, кортексин — полипептид, выделенный из коры больших полушарий крупного рогатого скота, оказывают моделирующее влияние на активность лимфоцитов, систему комплемента, перекисное окисление липидов (Новиков B.C. и др., 1986; Папава К.М., 1995; Говорил Н.В., 1996). Рядом авторов установлено снижение уровня цитомединов в том органе, в котором активно протекает патологический процесс (Кузник Б.И. и др., 1989; Витковский Ю.А., 1992). Поэтому использование кортексина, являющегося цитокином нервной системы и имеющего максимальную тропность к тканям головного мозга, может оказаться перспективным в комплексном лечении терапевтической резистентности и оптимизации психофармакотерапии у больных параноидной шизофренией, протекающей на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности.

В связи с вышесказанным, изучение состояния иммунитета при параноидной шизофрении, протекающей на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности, и изучение влияния кортексина на иммунные показатели и клинику заболевания, а также внедрение данного препарата в терапевтическую практику путём разработки показаний применения и поиска иммунологических маркеров при его использовании является актуальной задачей современной медицины.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось изучение влияния мозгового цитомедина кортексина на показатели иммунитета и динамику клинических проявлений у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, протекающей на фоне резидуалыю-органической церебральной недостаточности.

Для достижения цели последовательно решались следующие задачи:

1. Изучить состояние клеточного и гуморального иммунитета у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией.

2. Изучить содержание некоторых цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-1 р, ИЛ-8, ФНОа)в плазме больных параноидной шизофренией.

3. Изучить влияние кортексина на показатели иммунитета и содержание цитокинов у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией.

4. Изучить влияние кортексина на клиническое течение терапевтически резистентной шизофрении.

5. Разработать практические рекомендации для применения кортексина у боль-

ных параноидной шизофренией, протекающей на фоне резидуально-орга-нической церебральной недостаточности.

1. Впервые установлено, что у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией на фоне изменений со стороны состава иммунокомпе-тентных клеток, дисбаланса иммуноглобулинов и гиперпродукции ИЛ-1а,

нарушается способность лимфоцитов к адгезии с тромбоцитами.

2. Впервые дана комплексная оценка нарушений в иммунитете и продукции тканевого фактора у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, протекающей на «органически неполноценной почве».

3. Впервые показано, что назначение кортексина больным параноидной шизофренией, протекающей на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности, нормализует показатели клеточного и отдельных факторов гуморального иммунитета, повышает лимфоцитарно-тромбоцитар-ную адгезию, снижает содержание провоспалительных цитокинов ИЛ-1а, ИЛ-1 р, ИЛ-8, ФНОа.

4. Впервые для обоснования применения кортексина разработаны клинические показания к лечению терапевтически резистентных состояний у больных параноидной шизофренией, представлены особенности редукции психопатологической симптоматики и снижения экстрапирамидной недостаточности.

Теоретическая и практическая ценность работы. Впервые дана комплексная оценка иммунных изменений, в том числе содержания провоспалительных цитокинов и нарушения лимфоцитарно — тромбоцитарной адгезии у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, протекающей на «органически неполноценной почве». Впервые обосновано применение кортексина в лечении больных параноидной шизофренией с терапевтической резистентностью. При этом установлено, что оптимизация психофармакотерапии происходит как за счёт устранения нейролепсии, так и собственно психо-фармакотерапевтического действия нейролептиков. Предложены лаборатор-но-клинические критерии для обоснования терапии кортексином.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в лечебную практику государственных учреждений здравоохранения Читинской области: областных психиатрических больниц № 1 и №2, а также использованы в учебном процессе на кафедре психиатрии, медицинской психологии и наркологии Читинской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Основные положения и результаты исследований доложены и обсуждены на заседании общества психиатров и наркологов (Чита,

2003), межкафедралыюй конференции кафедры психиатрии, медицинской психологии и наркологии и кафедры нервных болезней (2004), научно-практической конференции, посвященной 80 — летию образования Областной клинической больницы (Чита, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов и указателя литературы. Работа содержит 20 таблиц и 7 рисунков. Указатель литературы включает 224 источника, в том числе 151 отечественный и 73 иностранных.

Положения, выносимые на защиту:

1. У терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, сформировавшейся на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности, определяются иммунные нарушения, проявляющиеся снижением функциональной активности Т-клеточного звена иммунитета, активацией гуморального звена иммунитета, нарушением ЛТА и гиперпродукцией цитокинов (ИЛ-1 а, ИЛ-1 р, ИЛ-8, ФНОсс).

2. Использование кортексина в комплексной терапии терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, сформировавшейся на фоне ре-зидуально-органической церебральной недостаточности, приводит к активации Т-клеточного иммунитета, повышению иммунорегуляторного индекса, а также снижению лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и уровня про-воспалительных цитокинов. Применение эпиталамина при терапевтически резистентных состояниях у больных параноидной шизофренией нормализует отдельные субпопуляции лимфоцитов, восстанавливает лимфоцитар-но-тромбоцитарную адгезию, но в значительно меньшей степени, по сравнению с кортексином, снижает уровень провоспалительных цитокинов.

3. Включение в лечебный комплекс у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией цитомедина головного мозга кортексина оказывает положительное влияние на оптимизацию психофармакотерапии за счет потенцирования эффекта психотропных препаратов и способности кортек-сина устранять нейролептический синдром.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВА

Доя исследования отбирались больные параноидной шизофренией непрерывного типа течения заболевания с признаками органической церебральной недостаточности и развившейся терапевтической резистентностью к адекватной психофармакотерапии. Диагноз шизофрении был установлен в соответствии с критериями МКБ-10, шифр F20.0.

Все больные проходили стационарное лечение на базе Читинского областного психоневрологического диспансера и Читинских областных психиатрических больниц № 1 и № 2.

В основную группу клинико-иммунологического наблюдения вошло 65 больных, го них 40 женщин и 25 мужчин в возрасте от 18 до 48 лет, с давностью заболевания от 6 месяцев до 21 года. Полученные данные сравнивались с результатами исследований, проведенных у 30 здоровых людей, включённых в контрольную группу обследования. Ограничения по возрасту были введены для того, чтобы исключить из исследования злокачественные юношеские варианты шизофрении (больные с манифестацией психоза до 18 лет). Больные после 48 лет также не были включены в исследование из-за возможности влияния возрастного сосудистого фактора на течение заболевания и клинико-иммуно-логические показатели.

До начала исследования все больные были проконсультированы терапевтом и неврологом. Рассеянная очаговая неврологическая симптоматика была диагностирована врачом невропатологом при наличии 5 и более патологических знаков. Для выявления гидроцефального синдрома и синдрома внутричерепной пшсртетии проводилась ЭхоЭГ, ЭЭГ. Для исключения иммунных нарушений, сопровождающих соматическую патологию, все больные были проконсультированы терапевтом.

Иммунотропная терапия больных проводилась с использованием следующих иммуномодуляторов:

• Кортексин (комплекс полипептидов серого вещества головного мозга, ошо-сящийся к цитомединам нервной системы, препарат регулирует соотношение уровня серотонина и дофамина, оказывает ГАМК — позитивное влияние, обладает антиоксидантной активностью). Разработан Санкт-Петербургским институтом биорегуляции и геронтологии, разрешен к применению Министерством здравоохранения РФ (флаконы по 10 мг);

• Для сравнения эффекта мозговых цитомединов использовался эпиталамин (комплекс полипептидов эпиталамуса, относящийся к цитомединам эндокринной системы, является нейроэндокринным регулятором). Разработан Санкт-Петербургским институтом биорегуляции и геронтологии, разрешен к применению Министерством здравоохранения РФ (флаконы по 10 мп).

• В качестве контрольного (эталонного) лекарственного средства использовался глицин (заменимая аминокислота), естественный центральный медиатор тормозного действия, действующий как в пределах головного, так и спинного мозга. Ноотропный эффект препарата сочетается с мягким седативным действием, обладает некоторой анксиолитической активностью, снижает повышенный мышечный тонус, имеет противосудорожный эффект, улучшает

метаболические процессы в тканях мозга. Является наполнителем в препаратах кортексин и эпиталам ин. В зависимости от получаемой терапии больные были разделены на 4 клинические подгруппы:

1 подгруппа- 15 человек, получали только стандартную терапию*.

2 подгруппа — 30 человек, получали кортексин** и стандартную терапию*.

3 подгруппа -10 человек, получали эпиталамии*** и стандартную терапию*.

4 подгруппа-10 человек, получали глицин**** и стандартную терапию*.

Клиническое изучение проводилось с помощью методики формализации истории болезни, полученные данные клинико — психопатологического исследования заносились в карты, созданные на основе методических рекомендаций НИИ психиатрии МЗ РСФСР (Авруцкий Г.Я., Зайцев С.Г., 1975), а также «Карты эпидемиологического обследования», разработанной институтом психиатрии АМН СССР (Либерман Ю.И., Шмаонова Л.М., 1973).

Эффективность иммунотропной терапии оценивалась по шкале позитивных и негативных синдромов — PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale). Шкала составлена S.R.Kay, L.AOpler, A.Fiszbein (1986). Данная шкала состоит из 3 разделов. Шкала позитивных (positive) расстройств (Р), шкала негативных (negative) расстройств (N), шкала общих (general) синдромов (G). Каждый из психопатологических и феноменологических признаков, входящий в структуру всех трех шкал в PANSS, оценивается по степени выраженности в градациях о г 1 до 7 баллов.

Также эффективность иммунотропной терапии оценивали при помощи Шкалы общего клинического впечатления CGI (подшкала: степень улучшения состояния в процессе терапии). Подшкала состоит из 7 пунктов, каждый из которых субъективно оценивает улучшение психического состояния пациента в процессе терапии.

Степень выраженности экстрапирамидной симптоматики регистрирова-

* стандартная терапия нейролептическими препаратами: традиционная терапия, являющаяся на сегодняшний день основным ме! одом фармакотерапии шизофрении и имеющая неоспоримое преимущество перед друг ими методами лечения. Применя-лись нейролептики аминазин, галоперидол, тизерцин, мажептил, трифтазин — выбор препарата и его дозировка зависели от струкгу ры и характера ведущего психопаго-логи-ческого синдрома;

** иолипептидный препарат кортексин в дозе 10 мг внутримышечно I раз в день, в течение 10 дней;

*** полипептидный препарат эпифиза-апи галамин в дозе 10 мг внутримышечно 1 раз вдень, в течение 10 дней;

**** глицин в дозе 30 мгЗ раза в день, в течение 10 дней.

ли в соответствии со специальной шкалой SAS. Шкала составлена G. Simpson., J. Angus (1970). Шкала (SAS) состоит из 10 симптомов, каждый из которых оценивается по 5-балльной системе, отражающей степень выраженности (тяжести) экстрапирамидной симптоматики (ЭПС).

Показатели клеточного и гуморального иммунитета исследовали до начала терапии и на 10 день от начала лечения. Для иммунологического обследования использовались следующие лабораторные методы исследования: Иммунологические методы исследования*

Методы определения количества иммунокомпетентных клеток. П одсчет общего числа лейкоцитов проводили стандартным методом в камере Горяева. Мазки крови фиксировали метанолом в течение 10 мин и окрашивали по Романове кому-Гимза. Подсчет клеток крови осуществляли под иммерсионным объективом х90, окуляр х 15.

Определение субпопуляций лимфоцитов. Субпонуляции лимфоцитов определяли методом непрямой поверхностной иммунофлуоресценции с использованием моноклональных антител ТОО «МедБиоСпектр» (Москва) (Барышников А.Ю., 1990).

Оценка лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА). Определение показателя лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, относящегося к функциональным тестам оценки иммунокомпетентных клеток, проводили по методу, предложенному Ю.АВитковским и соавт. (1999). Свежую гепаринизирован-ную кровь обследуемых больных наслаивали на градиент урографин-фикол (плотность 1,077) и выделяли лимфоциты как описано выше. Собирали интерфазное кольцо, содержащие клетки и кровяные пластинки, однократно промывали фосфатно-солевым буфером (рН 7,4) и центрифугировали при 1000 об/ мин в течение 3-4 мин. Надосадочную жидкость сливали, осадок микроскопи-ровали в камере Горяева. Подсчитывали число лимфоцитарно-тромбоцитар-ных коагрегагов на 100 клеток.

Определение уровней иммуноглобулинов. Иммуноглобулины классов А, М, G у больных людей определял» методом радиальной иммунодиффузии (Манчини G.,1965). В качестве образца для сравнения использовали стандартные сыворотки с известным содержанием иммуноглобулинов.

. Определение концентрации цитокинов. Для определения концентрации цитокинов использовали наборы реагентов ТОО

«Цитокин» (Санкт-Петербург). Измерение уровня цитокинов проводили методом твердофазного ИФА с помощью двойных антител и применением перок-

* данный раздел работы выполнен при консультативной помощи профессора Ю.А. Витковского

сидазы хрена (КФ 1.11.1.7). В качестве стандарта для сравнения в каждой реакции служили реко.мбинантные ИЛ-1а, ИЛ-lß, ИЛ-8 н ФНОа, входящие в состав набора. По данным титрования стандартных образцов строили калибровочные графики для каждого из цитокипов, по которым определяли концентрацию ИЛ-1а, ИЛ-1 ß, ИЛ-8 и ФНОа в опытных образцах сыворотки или плазмы.

Статистическая обработка материала проводилась методами вариационной статистики с использованием однофакторного дисперсионного анализа, критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона. В случае ненормального распределении вариационного ряда для сравнения использовался Т-критерий Манна-Уитни с поправкой Йетс а па непрерывность. Полученные данные обработаны при помощи Microsoft Excel for Windows XR

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХИССЛЕДОВАНИЙ 1. Особенности психопатологических и иммунных нарушений у больных параноидной шизофренией с развившейся терапевтической резистентностью

Анализ клинико-иммунологических показателей проводился на разных этапах течения заболевания. У всех больных в процессе психофармакотерапии сформировалась терапевтическая резистентность, проявляющаяся сохраняющейся активностью продуктивных психических нарушений, в том числе галлю-цинаторно-параноидных, аффективных, а также бредовой напряжённостью, формальностью контакт и нейролептическим синдромом различной степени выраженности.

Толерантность к проводимым лечебным мероприятиям у больных параноидной шизофренией проявлялась невозможностью проведения адекватных лечебных мероприятий вследствие выявляемой в процессе терапии резидуаль-но-органической недостаточности («патологически измененной почвы»). Клинические проявления при данной патологии характеризовались полиморфизмом продуктивных психопатологических образований в сочетании с монотонностью и однообразием проявлений заболевания.

Присутствие «патологически измененной почвы» обуславливало раннее появление выраженных экстрапирамидных расстройств, чаще переходящих в затяжные и хронические экстрапирамидные синдромы, а также токсико-аллер-гических и сосудисто-вегетативных реакций.

О развитии резистентности психопатологической симптоматики к действию стандартных нейролептических препаратов, наряду с клинико-психопатологи-ческой оценкой, свидетельствовали полученные данные по шкалам CG1 и PANSS.

В фоновом обследовании всей группы больных шизофренией на основа-

нии клинического анализа получены следующие результаты: по шкале глобального клинического впечатления (CGI) получены данные о том, что 43 больных шизофренией (64%) имели среднюю степень выраженности тяжести заболевания, а 22 больных (36%) имели выраженную (тяжелую) степень эндогенного процесса.

Об этом же свидетельствовали данные шкалы PANSS (средняя суммарная оценка подшкал позитивных расстройств, негативных расстройств и общепсихопатологических симптомов среди пациентов основной группы составила 95,0 ± 6,8 балла). При сопоставлении полученных данных психометрических шкал CGI и PANSS было выявлено, что у группы больных со средней степенью выраженности заболевания позитивная симптоматика оценивалась в 17,3 балла; негативная симптоматика в 19,6 балла; общепсихопатологическая в 39,9 балла (общий балл по шкале PANSS 76,8 балла). У больных с выраженной тяжестью состояния эти показатели составили: позитивная симптоматика 22,9, негативная 25,4 балла и общепсихопатологическая 50,3 балла соответственно (общий балл по шкале PANSS 98,6 балла).

Степень выраженности экстрапирамидной симптоматики определяли по шкале SAS. Средний балл но данной шкале составил 28,3 ± 5,0 баллов.

Критерием резистентности являлось отсутствие ожидаемого эффекта (редукция симптоматики по шкале PANSS менее 20%) от проведения курса адекватной, дифференциованной психофармакотерапии длительностью не менее 4 недель, с использованием нейролептиков широкого спектра действия в сочетании с антипаркинсопическими корректорами.

Иммунологические исследования у больных были выполнены до начала лечения. Установлено, что в группе обследованных больных параноидной шизофренией число лейкоцитов было незначительно снижено и составило 5,6 ± 0,21, по сравнению с результатами здоровых людей, где этот показатель составил 6,5 ± 0,28 (р 0,05)), показатели СБ 16+ клеток увеличились (с 0,49 ± 0,02 до 0,63 ± 0,02 (р 0,05)) и лимфоцитов (до 2,0± 0,02, после 2,07 ± 0,07 (р>0,05)). Однако более выраженые изменения произошли в различных субполяциях лимфоцитов. У больных параноидной шизофренией, получавших кортексин, увеличивалось абсолютное количество СБ3+ лимфоцитов по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию (с 1,22 ± 0,03 до 1,34 ± 0,03 (р 0,05).

У больных, получавших глицин, мы не обнаружили изменений содержания общего числа лейкоцитов и лимфоцитов по сравнению с периодом до лечения и со стандартной терапией. Число зрелых Т-лимфоцитов, несущих маркеры СБ3+ практически не превышало аналогичный показатель у больных, получавших стандартное лечение (1,28 ± 0,03 х 109/л, р 0,05 — по сравнению с исходными показателями; р 0,05); 0,25 ± 0,04 х 107л (р>0,05) при лечении глицином; 0,24 + 0,02 х 107л у получавших стандартную терапию (р>0,05).

Следует отметить, что применение глицина не влияло на процесс ЛТА и данные, полученные после применения глицина, были сходными с показателями группы, получавшей стандартную терапию.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что реакция лимфоци-

тарно-тромбоцитарного розеткообразования может служить оценочным критерием степени иммуносупрессии у пациентов с параноидной шизофренией и использоваться для оценки эффективности проводимой терапии. Включение в комплексную терапию цитомединов кортексина или эпигаламина, в отличие от обычного способа лечения, способствует нормализации розеткооб-разующей способности лимфоцитов.

Установлено, что у больных шизофренией уровни изучаемых цитокинов существенно отличаются от показателей здоровых людей. У пациентов, получавших только стандартную терапию, произошло наибольшее увеличение всех уровней концентрации цитокинов. Концентрация ИЛ-1а с29,0 ± 1,8 пкг/мл увеличилась до 31,15 ± 1,9 нкг/мл (р 0,05);ИЛ-1р60,0±7,75 пкг/мл (р>0,05); ИЛ-8 81,67 ± 16,27 пхг/мл (р>0,05); ФНОа 167,2 ±28,7 пкг/мл (р 0,05)) и ИЛ-8 (80,0 ±

II,15 пкг/мл (р>0,05)) остался практически на уровне до лечения. Продукция ФНОа также получила тенденцию к увеличению и составила 284,4 ± 25,0 пкг/мл (р>0,05) по сравнению с результатами, полученными до лечения.

Проведенные наблюдения показали, что у терапевтически резистентных больных шизофренией, протекающей с резидуально-оргаттческой церебральной недостаточностью, происходят выраженные изменения показателей клеточного иммунитета, что является показанием для иммунокоррекции.

Концепция цитомединовой регуляции физиологических функций предполагает, что цитомедины оказывают действие на тот орган, из которого они вы-

Рис. 2. Точки приложения действия кортексина и эпиталамина у терапевтически резистентных больных шизофренией.

делены (рис. 2.). Однако прямому влиянию кортексина на кору головного мозга препятствует гематоэнцефалический барьер. Как было показано ранее, препарат оказывает влияние на Т-лимфоциты, макрофаги, эндотелиальные клетки.

Ведущей эфферентной клеткой гематоэнцефалического барьера является эндотелиальная клетка, афферентные сигналы к которой в виде цитокинов поступают от макрофагов, Т-лимфоцитов, ЦТЛ, NK-клеток и др., проявляя регулирующее влияние на проницаемость оси кровь — сосудистая стенка — кора полушарий. Второй возможный механизм влияния кортексина, проявляющего высокую тропность к структурам ЦНС, — непосредственное влияние на функции глиальных клеток и нейронов коры полушарий. В этом случае, возможно, наряду с пептидной модуляцией функций нервных клеток осуществляется обратная связь со структурами гематоэнцефалического барьера, опосредуемая цитокиновыми сигналами глиальных клеток. В конечном итоге, благодаря кор-тексину, нормализуются местные иммунологические, микроциркуляторные и нейрональные процессы, которые сказываются на течении патологического процесса и клинической картине шизофрении.

Эпиталамин, являясь комплексом пептидов эпифиза, проявляет тропность к структурам промежуточного мозга, не относящихся к компетенции гематоэнцефалического барьера. Наряду с иммунотропным влиянием, эпиталамин оказывает свое действие на нейроэндокринную рефляцию. Подобно кортекси-ну, эпиталамин, воздействуя на макрофаги, лимфоциты и эндотелиальные клетки, способен изменять функции гематоэнцефалического барьера, однако не проникая через него и не оказывая непосредственного влияния на функции нейронов. Этим, вероятно, обуславливается и его слабый клинический эффект.

У глицина не обнаружены свойства оказывать влияние на иммунитет, а отсутствие клинического эффекта, вероятно, связано с затрудненной проницаемостью препарата через ГЭБ. Поэтому иммунотропная и клиническая эффективность кортексина и эпиталамина может быть объяснена действием ци-томедшгов.

1. У терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, сформировавшейся на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности, снижается количество Т-лимфоцитов, несущих маркеры CD3+, СБ4+, увеличивается число клеток СБ 16+, усиливается продукция провос-палительных цитокинов ИЛ-1а, ИЛ-1Р и, особенно, ИЛ-8, ФНОа. Со стороны гуморального иммунитета у больных шизофренией падает число В-лим-фоцитов (CD22+), увеличивается содержание IgA.

2. При параноидной резистентной шизофрении, протекающей на фоне резиду-

ально-органической церебральной недостаточности с выраженными явлениями нейролепсии, повышается способность лимфоцитов к адгезии с тромбоцитами, при этом увеличение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии коррелирует с возрастом пациентов и длительностью заболевания.

3. Применение кортексина в комплексной терапии у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, сформировавшейся на фоне ре-зидуально-органической церебральной недостаточности, приводит к увеличению числа клеток субпопуляций лимфоцитов СБ3+, СБ4+, снижению числа клеток субпопуляции СБ16+, повышению иммунорегуляторного индекса, а также снижению лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и уровня провос-палительных цитокшюв.

4. Использование эпиталамина при терапевтически резистентных состоянияху больных параноидной шизофренией с резидуально-органической церебральной недостаточностью нормализует субпопуляции СБ3+, СБ4+, восстанавливает лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию, но в меньшей степени, чем кортексин, снижает уровень провоспалительных цитокинов.

5. Включение в лечебный комплекс кортексина оказывает существенное положительное влияние на оптимизацию психофармакотерапии у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией с резидуально-орга-нической церебральной недостаточностью; терапевтическое влияние кор-тексина выражается, главным образом, в его способности устранить нейро-лепсию и оптимизировать эффект психотропных препаратов, воздействуя как на продуктивные, так и дефицитарные психопатологические расстройства.

1. У терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, протекающей на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности, рекомендуется проведение иммунологических исследований: определение количества лимфоцитов, несущих маркеры СБ3+, СБ4+, СБ 16+, СБ22+; содержание IgA и IgG; изучение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1 а, ИЛ-1 р, ИЛ-8, ФНОа, а также проведение теста лимфоцитарно-тромбо-ци гарной адгезии.

2. Диагностическими параметрами данной патологии является снижение коли-

чества лимфоцитов, несущих маркеры СБ3+,СБ4-»-, увеличение СБ 16+, снижение СБ22+, повышение IgA и усиление продукции ировоспалитель-ныхциюкинов ИЛ-1а,ИЛ-1р, ИП-8, ФНОа, увеличение ЛТА

3. Для оптимизации психофармакотерапии у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией с резидуально-органической церебральной

недостаточностью кортексин следует назначать в дозировках 10 мг внутримышечно, 1 раз в сутки в течение 10 дней, после изучения иммунологического статуса больных.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Коновалова Н.А Применение кортексина у больных параноидной шизофренией, протекающей на органически неполноценной почве/ Н.Л.Коновалова, Н.В.Говорин// Актуальные вопросы психиатрии и наркологии: Сб. науч. тр. / НИИ психического здоровья.- Томск., 2001.- Вып. 10.- С. И 7.

2. Коновалова Н.А Оптимизация психофармакотерапии у больных параноидной шизофренией/Н.АКоновалова, Н.В.Говорин, Ю.А.Витковский//Забай-кальский медицинский вестник.- 2002.- №3.- С. 42-43.

3. Коновалова Н.А Иммунологическая коррекция резистентных состояний у больных параноидной шизофренией, протекающей на органически неполноценной почве/ Н.АКоновалова, Н.В.Говорин; Чит. гос. мед. акад.-Чита, 2002.- 8 с- Деп. в ВИНИТИ 15.10 02.-№1743-В2002

4. Коновалова Н.А К вопросу о влиянии цитомединов на нейроиммунные процессы при психоневрологической патолопш./ Н.А.Коновалова; Чит. гос. мед. акад.-Чита,2002.-14 с-Деп. в ВИНИТИ 15.10.02.-№1744-В2002.

5. Коновалова Н.А Патогенетическое обоснование применения кортексина у больных шизофренией с интолерантностью к психофармакотерапии/Н.А.Коновалова, Н.В.Говорин//Медицина Забайкалья: достижения и перспективы. Материалы научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования Областной клинической больницы. — Чита, 2004. — С. 286 — 289

6. Коновалова Н.А Феномен лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией протекающей на фоне резидуалыю-органической церебральной недостаточности. // Медицина Забайкалья: достижения и перспективы. Материалы научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования Областной клинической больницы.- Чита, 2004.- С. 289 — 291.

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 08.04.04. Бумага офсетная. Формат 60 х 84 1/16. Усл.печ.л-1,0 Тираж 100. Заказ № 442004.

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.

Глава I. Обзор литературы. Иммунные механизмы патогенеза шизофрении и вопросы иммуномодулирующей терапии.

1.1. Иммунопатологические нарушения при шизофрении.

1.2. Некоторые иммунные механизмы формирования терапевтической резистентности у больных шизофренией.

1.3. Влияние цитомединов на нейроиммунные процессы.

Глава II. Материалы и методы исследований.

2.1. Клинико-психопатологические методы исследования.

2.2. Иммунологические методы исследования.

2.3 Статистическая обработка материала.

Глава III. Результаты собственных исследований. Особенности иммунных нарушений у больных параноидной шизофренией с развившейся терапевтической резистентностью.

3.1. Характеристика клинических групп наблюдаемых больных

3.2. Состояние показателей иммунитета и неспецифической резистентности организма у больных шизофренией в зависимости от клинических особенностей.

Глава IV. Влияние различных вариантов иммуномодулирующей терапии на клинические проявления заболевания и на показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных параноидной шизофренией.

4.1. Клиническая характеристика больных.

4.2. Сравнительная оценка клинической эффективности иммуномодулирующих препаратов.

4.3. Сравнительный анализ влияния различных вариантов иммуномодулирующей терапии на иммунологические показатели у больных параноидной шизофренией с терапевтической резистентностью.

4.3.1. Показатели клеточного и гуморального иммунитета при различных вариантах лечения больных шизофренией.

4.3.2. Реакция лимфоцитарно-тромбоцитарного розетко-образования при различных вариантах лечения больных шизофренией.

4.3.3. Сравнительная оценка содержания провоспалительных цитокинов у здоровых людей и у больных шизофренией при различных вариантах лечения.

4.4. Примеры клинических наблюдений.

Обсуждение полученных данных и заключение.

Введение диссертации по теме «Патологическая физиология», Коновалова, Наталья Александровна, автореферат

Актуальность проблемы. В структуре психической патологии шизофрения остаётся самым социально значимым заболеванием, которым страдает около 45 млн. человек в мире. Несмотря на внедрение новых психотропных препаратов в лечение шизофрении, около 30% больных остаются резистентными к проводимой терапии, что нередко заканчивается их инвалидизацией (Авруцкий Г.Я. и др., 1990; 1994). Проблема формирования терапевтически резистентных форм шизофрении, изучение механизмов развития и эффективных способов преодоления устойчивости к лечению является весьма актуальной. Одним из важнейших факторов формирования терапевтической резистентности при шизофрении является наличие у больных «органически неполноценной почвы» или резидуально-органической церебральной недостаточности (Жислин С.Г., 1965; Говорин Н.В., 1992; Малин Д.И., 2000).

Наличие у больных резидуально-органической церебральной недостаточности вносит существенную атипизацию в течение шизофренического процесса и делает невозможным проведение адекватной психофармакотерапии (Нисс А.И., 1990; Корнилов А.А. и др., 2001). Формирующиеся резистентные состояния у этих больных с самого начала характеризуются полиморфизмом продуктивных расстройств, сочетающихся с монотонностью и однообразием проявлений заболевания, ранним проявлением хронической экстрапирамидной симптоматики, усиливающейся при обострении психоза, и невозможностью получения качественной ремиссии (Трубкович М.Я., 1986; Недува А.А, 1988; Говорин Н.В., 1987- 1992).

В последнее время многими авторами высказывается мнение о введении в комплексное лечение эндогенных заболеваний головного мозга, в том числе и шизофрении, иммунокоррегирующих препаратов разного фармакологического действия: левамизола (Мосолов С.Н. и др. 1982), вакцины БЦЖ (Миколайский М.В. и др. 1982), туберкулина (Голубков О.З., 1983), имплантации взвеси плаценты (Битенский B.C., и др. 1984), пропер-мила (Тоомла О.Х., 1986), нуклеоната натрия (Стукалова JI.A., 1988; и др.), энтеросорбента СУМС-1 (Никифорова О.А., 2001).

Было выявлено, что использование цитомединов тимуса: Т-активина, тималина, тимогена способствует преодолению терапевтической резистентности у больных шизофренией, повышает восприимчивость к психофармакотерапии и нормализует иммунологические реакции (Невидимова Т.Н. и др. 1990 г., Краснов В.Н. и др. 1990). Рядом исследований было установлено, что среди всех групп иммуномодулирующих препаратов наиболее привлекательными являются рекомбинантные цитокины (Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., и др.1983 -1999). Основная функция цитокинов — это передача сигналов между клетками в процессах формирования иммунореактивности. Обладая высоким биологическим действием не только на иммунитет, но и эндокринную и нервную системы, цитокины вовлекаются практически во все жизненные процессы в норме и при развитии заболевания. Цитомедины головного мозга, в частности кортексин — полипептид, выделенный из коры больших полушарий крупного рогатого скота, оказывают моделирующее влияние на активность лимфоцитов, систему комплимента, перикисное окисление липидов (Новиков B.C., и др., 1986; Папава К.М., 1995; Говорин Н.В., 1996). Рядом авторов установлено снижение уровня цитомединов в том органе, в котором активно протекает патологический процесс (Кузник Б.И. и др., 1989; Витковский Ю.А., 1992). Поэтому использование кортексина, являющегося цитокином нервной системы и имеющего максимальную тропность к тканям головного мозга, может оказаться перспективным в комплексном лечении терапевтической резистентности и оптимизации психофармакотерапии у больных параноидной шизофренией, протекающей на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности.

В связи с вышесказанным, изучение состояния иммунитета при параноидной шизофрении, протекающей на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности, и изучение влияния кортексина на иммунные показатели и клинику заболевания, а также внедрение данного препарата в терапевтическую практику путём разработки показаний применения и поиска иммунологических маркеров при его использовании, является актуальной задачей современной медицины.

Цель исследования. Изучение влияния мозгового цитомедина кортексина на показатели иммунитета и динамику клинических проявлений у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, протекающей на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности.

1. Изучить состояние клеточного и гуморального иммунитета у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией.

2. Определить содержание некоторых цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ- 1(3, ИЛ-8, ФНОа) в плазме больных параноидной шизофренией с терапевтической резистентностью.

3. Исследовать влияние кортексина на показатели иммунитета и содержание цитокинов у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией.

4. Изучить влияние кортексина на клиническое течение терапевтически резистентной шизофрении.

5. Разработать практические рекомендации для применения кортексина у больных параноидной шизофренией, протекающей на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности.

1. Установлено, что у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией на фоне изменений со стороны состава иммунокомпетентных клеток, дисбаланса иммуноглобулинов и гиперпродукции ИЛ-1а, ИЛ-1(3, ИЛ-8, ФНОа, нарушается способность лимфоцитов к адгезии с тромбоцитами.

2. Впервые дана комплексная оценка нарушений в иммунитете и продукции тканевого фактора у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, протекающей на «органически неполноценной почве».

3. Показано, что назначение кортексина у больных параноидной шизофренией, протекающей на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности, нормализует показатели клеточного и отдельных факторов гуморального иммунитета и лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию, снижает содержание провоспалительных цитокинов ИЛ-1а, ИЛ-1 (3, ИЛ-8, ФНОа.

4. Впервые для обоснования применения кортексина разработаны клинические показания для лечения терапевтически резистентных состояний у больных параноидной шизофренией, представлены особенности редукции психопатологической симптоматики и снижения экстрапирамидной недостаточности.

Практическая ценность работы.

Впервые дана комплексная оценка иммунных изменений, в том числе содержания провоспалительных цитокинов и нарушения лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, протекающей на «органически неполноценной почве». Впервые обосновано применение кортексина в лечении больных параноидной шизофренией с терапевтической резистентностью. При этом установлено, что оптимизация психофармакотерапии происходит как за счёт устранения нейролепсии, так и собственно психофармакотерапевтического действия нейролептиков. Предложены лабораторно-клинические критерии для обоснования терапии кортексином.

Результаты работы внедрены в лечебную практику Государственных Учереждений Здравоохранения Читинской области, Областных психиатрических больниц №1 и №2, а также использованы в учебном процессе на кафедре психиатрии, медицинской психологии и наркологии Читинской Государственной медицинской академии.

Основные положения и результаты исследований доложены и обсуждены на заседании общества психиатров и наркологов (Чита, 2003), на межкафедральной конференции кафедр психиатрии, медицинской психологии и наркологии и кафедры нервных болезней (Чита, 2004), научно-практической конференции, посвященной 80 — летию образования Областной клинической больницы (Чита, 2004).

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных параноидной шизофренией с терапевтической резистентностью, сформировавшейся на фоне резидуалыю-органической церебральной недостаточности, определяются иммунные нарушения, проявляющиеся снижением функциональной активности Т-клеточного звена иммунитета, активацией гуморального звена иммунитета, нарушением JTTA и гиперпродукцией цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-ip, ИЛ-8, ФНОа).

2. Использование кортексина в комплексной терапии терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, приводит к активации Т-клеточного иммунитета, повышению иммунорегуляторного индекса, а также нормализации лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и уровня провоспалительных цитокинов,

3. Включение в лечебный комплекс у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией цитомедина головного мозга кортексина оказывает положительное влияние на оптимизацию психофармакотерапии за счет потенциирования эффекта психотропных препаратов и способности кортексина устранять нейролептический синдром.

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов, указателя литературы и приложения. Работа содержит 20 таблиц и 7 рисунков. Указатель литературы включает 224 источника, в том числе 151 отечественный и 73 иностранных.

Заключение диссертационного исследования на тему «Патогенетическое обоснование применения кортексина у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией»

1) У терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, протекающей на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности, рекомендуется проведение иммунологических исследований: определение количества лимфоцитов, несущих маркеры CD3+, CD4+, CD 16+, CD22+; содержание IgA и IgG; изучение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1а, ИЛ-1|3, ИЛ-8, ФНОа, а также проведение теста лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии.

2) Диагностическими параметрами развития резистентности является снижение количества лимфоцитов, несущих маркеры CD3+, CD4+, увеличение CD 16 снижение CD22+, повышение IgA и IgG усиление продукции провоспалительных цитокинов: ИЛ-1а, ИЛ-1(3, ИЛ-8, ФНОа, увеличение ЛТА.

3) Для оптимизации психофармакотерапии у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией с резидуально-органической церебральной недостаточностью, кортексин следует назначать в дозировках 10 мг внутримышечно, 1 раз в сутки в течении 10 дней, после изучения иммунологического статуса больных.

Данные рекомендации адресованы врачам психиатрических стационаров, интернам и ординаторам кафедры психиатрии, медицинской психологии и наркологии Читинской Государственной Медицинской Академии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Коновалова, Наталья Александровна

1. Абрамов В.В. Взаимодействие иммунной и нервной систем. / В.В. Абрамов Новосибирск: Наука, Сиб. отделение, 1988. — 136 стр.

2. Абрамов В.В. Ассимметрия нервной эндокринной и иммунной систем / В.В. Абрамов, Т.Я. Абрамова- Новосибирск: Наука. 1996. -97 с.

3. Авруцкий Г.Я. Стандартизованная регистрация клинических данных о течении эндогенных психозов и пограничных состояний под влиянием психофармакотерапии: Методические рекомендации / Г.Я. Авруцкий, С.Г. Зайцев-М., 1975.

4. Авруцкий Г.Я. Психофармакология как метод индикации структурно-функциональных нарушения ЦНС/ Г.Я. Авруцкий, А.И. Нисс // Структурно-функциональные основы нервных психических заболеваний. М., 1983. -T.I. — С. 10-12.

5. Авруцкий Г.Я. Терапия приступообразно текущих форм шизофрении у больных с резидуальной церебрально-органической недостаточностью / Г.Я. Авруцкий, А.И. Нисс, М.Я. Трубкович //

6. Журн. невропатологии и психиатрии им.Корсакова. 1990. — Вып.Н. — С.105-110.

7. Алликметс JI.X. Влияние галоперидола на иммунную систему больных шизофренией / JLX. Алликметс, О.Х. Тоомла, Л.Ю. Тоомаспоэг // Новое в иммунологии и терапии психических заболеваний. М., 1988. — С.103-107.

8. Амбрумова А.Г. Течение шизофрении по данным отдалённого катамнеза / А.Г. Амбрумова // Гос. НИИ психиатрии МЗ РСФСР. -М., 1962, с. 30-37

9. Ю.Байкова Г.Г. Влияние кортексина на состояние гуморальных защитных систем организма за пределами гематоэнцефаническго барьера: Автореф. дис. канд. мед. наук./ Г.Г. Байкова; Читинская гос. мед. акад. Чита, 1997.

10. П.Белов В.П. К постановке вопроса о шизофрении на измененной почве / В.П. Белов // Журн. невропатологии и психиатрии им.Корсакова. 1965. — Вып. 10. — С.1541-1546.

11. Белов В.П. Влияние экзогенно-органических факторов на лечение шизофренического процесса / В.П. Белов, Т.В. Клименко // Клиника, диагностика и лечение основных нервных и психических заболеваний. Тбилиси, 1987. — С.359-362.

12. Белокрылов Г. А. Сравнительное действие низкомолекулярных фракций из полипептидов тимуса и коры головного мозга на иммунный ответ у мышей / Г.А. Белокрылов, Б.Н. Софронов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1980. — № 8. — С. 184-186.

13. Вартанян М.Е. Генетика психических заболеваний / М.Е. Вартанян // Руководство по психиатрии. М., 1983. — Т. 1. — С.115-132.

14. Васильева О. А. Возможность вирусной персистенции при шизофрении / О.А. Васильева, Л.К. Крюкова, Т.И. Невидимова // Итоги науки и техники. ВНИТИ. Сер. Иммунология. 1991. — Т. 28. -С. 100-126.

15. Васильева О.А. Нейропептиды и иммунотерапия при шизофрении / О.А. Васильева, Т.И. Невидимова, И.И. Найденова // Взаимодействие нервной и иммунной систем. Л. — Ростов-на-Дону, 1990. — С. 120121.

16. Верещагина А.С. Иммунодепрессанты в терапии шизофрении: Автореф. дис. . канд.мед.наук. / А.С. Верещагина- М., 1981.

17. Ветлугина Т.П. Методологические принципы клинической психонейроиммунологии. Клинико-иммунологические аспекты /Т.П. Ветлугина // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. — 1997. -№ 3. С. 8-9.

18. Ветлугина Т.П. Состояние системы иммунитета и роль иммунных механизмов в полиморфозии клинических проявлений шизофрении: Автореф. Дис. д-ра мед. наук. / Т.П. Ветлугина-Томск, 1993.

19. Ветлугина Т.П. Клиническая иммунология в психиатрии и наркологии. / Т.П. Ветлугина, С.А. Иванова, Т.И. Невидимова-Томск: МГП «РАСКО», 2001. 91 с.

20. Ветлугина Т.П. О необходимости и целесообразности оценки иммунного статуса больных шизофренией / Т.П. Ветлугина, Л.П.

21. Якутенок // Актуальные вопросы психиатрии. Томск, 1989. — С.92-94.

22. Ветлугипа Т.П. Иммунная система при шизофрении. / Т.П. Ветлугина- Томск: МГП «РФСКО», 2000. 112 с.

23. Вилков Г.А. Иммунодефицит при нейроаллергии как причина нарушения пропускаемости ГЭБ / Г.А Вилков., Л.И. Межова, Л.С. Козлова // Тез. докл. Всесоюзного симпозиума. М., 1986. — С. 234235.

24. Вилков Г.А. Мембранотропные эффекты ликвора больных шизофренией / Г.А. Вилков, В.М. Коваленко, Т.С. Колмакова //Медико-биологические аспекты охраны психического здоровья. -Томск, 1990.-С.74.

25. Витковский Ю.А. Роль цитокинов в регуляции системы гемостаза: Авт. дисс. . докт. мед. наук. / Ю.А. Витковский; Читинская гос. мед. акад. -Чита, 1997. — 40 с.

26. Витковский Ю.А. Интерлейкин I модулятор системы гемостаза / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, Т.Е. Белокриницкая //Съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока: Тез. науч. сообщений. -Новосибирск, 1995г. — С. 72 — 73.

27. Витковский Ю.А. Феномен лимфоцитарно-тромбоцитарного розеткообразования / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, А.В. Солпов // Иммунология. 1999. — № 4. — С.35 — 37.

28. Влияние тимогена на иммунокомпетентные клетки больных шизофренией в клинике и эксперименте / О.А. Никифорова, Т.П. Ветлугина, А.В. Семке, Е.М. Волкова, Л.А. Горбацевич // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2001.- Прил. 1. С. 53-56.

29. Влияние пропер-мила на психопатологические симптомы больных шизофренией / О.Х. Тоомла, Л.Ю. Тоомаспоэг, А. Лехтлитс, К.О. Тоомла // Клиническое изучение эффективности психотропных препаратов. Тарту, 1990. — С. 78-84.

30. Говорин Н.В. Клинические закономерности и иммунобиологические механизмы формирования терапевтически резистентных состояний при непрерывнотекущей параноидной шизофрении: Афтореф. д-ра мед. наук./Н.В. Говорин -М., 1992.-38 с.

31. Говорин Н.В. Кортексин при болезни Альцеймера / Н.В. Говорин // Цитомедины: Сб. науч. трудов. Вып. второй / Под ред. Кузника; Читин. мед. академия. Чита, 1996. — С. 39-40.

32. Голодец Р.Г. Федоренко И.А. Шизофрения осложненная ЧМТ и другими заболеваниями экзогенно-органической природы / Р.Г. Голодец // Журн. Невропатологии и психиатрии им. Корсакова. — 1986. Т. 5. — Вып. 5. — С. 702-736.

33. Голубков О.З. Терапевтический эффект неспецифической стимуляции мононуклеарной системы фагоцитов у больныхшизофренией /О.З. Голубков // Иммунология нервных и психических заболеваний.-М., 1983,-С. 178-179.

34. Девойно J1.B. Формирование нейрохимической установки мозга — механизма психонейроиммуномодуляции / JI.B. Девойно, Г.В. Идова, Е.Л. Альперина, М.А. Чейдо // Бюллетень СО РАМН. 1997. № 2. -С. 60-65.

35. Жанков А.И. Молекулярно-биологические подходы к исследованию иммунокомпетентных клеток у психически больных: результаты и перспективы /А.И. Жанков // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 1996. — № 1. — С. 69-70.

36. Жаркова Н.Б. Психометрический метод не только для экспериментов / Н.Б. Жаркова, М.А. Морозова, М.П. Андрусенко // Журн. Невропатологии и психиатрии им. Корсакова. — 2001. — № 1. -с. 37-40.

37. Жислин С.Г. Очерки клинической психиатрии. / С.Г. Жислин- М., 1965,320 с.

38. Жислина С.М. Особенности клиники и течения шизофрении у детей и подростков с резидуально-органической недостаточностью: Автореф. дис. канд. мед. наук. / С.М. Жислина- Баку, 1974.

39. Иммунобиологические параметры в определении терапевтической тактики при шизофрении / А. Абаскулиев, Н. Исмаилов, Я. Элигуашвили, А. Абдуллаев //Первый съезд психиатров социалистических стран. -М., 1987. С. 159-162.

40. Исмаилов Н.В. Особенности проявления клеточной и гуморальной иммунной реакции у больных шизофренией с различной давностью заболевания / Н.В. Исмаилов // Журнл. невропатологии и психиатрии им.Корсакова. 1981. — Вып.9. — С.1353-1355.

41. Карась И.Ю. Клинико-иммунологические закономерности развития пограничных нервно-психических расстройств: Автореф. дис. д-ра мед. наук. / И.Ю. Карась- Томск, 1998. 49 с.

42. Кербиков О.В. Шизофрения как нозологическая проблема. / О.В. Кербиков//Шизофрения.-М., 1962, с. 5-18.

43. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета. /С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. — № 6. — С. 30 — 44.

44. Коляскина Г.И. Закономерности аутоиммунных процессов при шизофрении (клинико-иммунологическая и генетическая корреляция): Автореф.дис. . д-ра мед.наук./ Г.И. Коляскина- М., 1972.

45. Коляскина Г.И. Иммунологические маркеры и их связь с терапевтической эффективностью психотропных препаратов / Г.И. Коляскина, Ф.Е. Вартанян, Э.И. Минскер //Новое в иммунологии и терапии психических заболеваний. -М., 1988. С.97-103.

46. Коляскина Г.И. Иммунологические исследования при шизофрении: проблемы и перспективы / Г.И. Коляскина, Т.П. Секирина // Итоги науки и техники (иммунология). 1990. -Т.25. — С.169-198.

47. Кондратас А.А. Некоторые показатели Т-системы лимфоцитов в периферической крови при активации адренэргической системы / А.А. Кондратас, БЛО. Падегимас, В.Ю. Станкайтис // Нейрогуморальная регуляция иммунного гомеостаза. JL, 1986. -С.45-46.

48. Корнева Е.А. Современные аспекты изучения проблемы нейроиммуномодуляции / Е.А. Корнева // Russian J. Immuniligy. 1999. Vol.4.1.P. 305-308.

49. Корнилов А.А. К вопросу об органической недостаточности головного мозга при шизофрении /А.А. Корнилов, В.А. Сорокина //Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2001. № 3. — С. 51.

50. Краснов В.И. Иммунологические и клинические эффекты Т-активина при эндогенных психозах / В.И. Краснов, И.В. Домашнева, Н.К. Асанова // Взаимодействие нервной и иммунной систем. Л. -Ростов-на-Дону, 1990. — С. 141.

51. Крыжановский Г.Н. Нейроиммунные процессы в механизмах недемиелинизирующей патологии центральной нервной системы / Г.Н. Крыжановский, С.В. Магаева // Итоги науки и техники. Иммунология. М., 1990. — Т.25. — С.121-168.

52. Кузник Б.И. Физиологические механизмы действия цитомединов / Б.И. Кузник //Цитомедины: Сб. науч. трудов / Под ред. Б.И.Кузника; Читан, гос. мед. ин-т. Чита, 1988. — С. 4-8.

53. Кузник Б.И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. / Б.И. Кузник, Н.В. Васильев, Н.Н.Цыбиков М.: Медицина, 1989. — 320 с.

54. Кузник Б.И. Влияние эпиталамина на некоторые показатели каллекреин-кининовой системы и фибринолиза при гестозе / Б.И. Кузник, Э.Д. Загородняя, В.Н. Курасов //Роль кининов в регуляции гомеостаза в норме и патологии. Томск, 1990. — С. 81-83.

55. Кузник Б.И. Применение пептидных биорегуляторов в хирургии и онкологии. / Б.И. Кузник, В.Х. Хавинсон, Ю.А. Витковский- Чита: 2001.

56. Куприянова И.Е. Клинико-иммунологические корреляции у больных шизофренией в процессе реабилитации / И.Е. Куприянова // Новое в иммунологии и терапии психических заболеваний. М., 1988. -С.60-72.

57. Кушнер С.Г. Характеристика антитимоцитарных антител и их роль в развитии иммунологических нарушений при шизофрении / С.Г. Кушнер, Т.П. Секирина // Новое в иммунологии и терапии психических заболеваний. М., 1988. — С,.58-60.

58. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник /Отв. ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. — 366 с.

59. Лапицкий М.А. Изучение особенностей дебюта экзогенно-отягощенной параноидной шизофрении с применением системного анализа / М.А. Лапицкий, Г.Ф. Финк // Журн. невропатологии и психиатрии им.Корсакова. — 1988. Вып. 1. — С.84-89.

60. Лимфоциты: методы / под ред. А.Н. Маца. М.: Мир, 1990. — 395 с.

61. Лоеева Т.М. Влияние тимозина на розеткообразующую способность лимфоцитов периферической крови больных шизофренией и здоровых людей / Т.М. Лосева // Журн. невропатологии и психиатрии им.Корсакова. 1982. — Вып.5. — С.707-710.

62. Мазнина Т.П. Т-лимфоциты супрессоры при юношеской непрерывнотекущей шизофрении / Т.П. Мазнина, Т.В. Михеева, В.Ф. Лавров // Журн. невропатологии и психиатрии им.Корсакова. — 1984. — Вып.7. — С.1065-1069.

63. Максимильдо Ю.Б. Динамика иммунореактивности у больных шизофренией при лечении биологически активными препаратами /Ю.Б. Максимильдо // Новые методы терапии психических заболеваний. М., 1981. — С.77-83.

64. Малежик Л.П. Роль органоидных полипептидов в межклеточных и внутриклеточных взаимоотношениях/ Л.П. Малежик, В.В. Маринин, А.Т. Хумарашвили //Цитомедины: Сб. науч. трудов / Под ред. Б.И.Кузника; Читан, гос. мед. ин-т. Чита, 1988. — С. 8-11.

65. Малин Д.И. Побочное действие психотропных средств. М.: Вузовская книга, 2000.

66. Малин Д.И. Клиника и терапия эндогенных психозов, осложненных злокачественным нейролептическим синдромом. / Д.И. Малин, Н.В. Костицын-М., 1996.

67. Маслова О.В. Нарушение познавательной деятельности у больных шизофренией, развившейся на фоне резидуальной церебрально-органической недостаточности: Автореф. дисс. канд. мед. наук. /Маслова О.В. М., 1990.

68. Машковский М. Д. Лекарственные средства: М., Медицина., 1998. -Т 2. с. 114-115.

69. МЗ РСФСР. Томский научный центр СО РАМН НИИ психического здоровья. Использование иммуномодулятора тимогена для преодоления терапевтической резистентности при шизофрении //Методические рекомендации. Томск, 1993.

70. Миколайский М.В. Соотнесение клинических, иммунологических и социальных факторов в патогенезе и течении шизофрении: Автореф. дис. д-ра мед. наук./М.В. Миколайский Л., 1989.

71. МЗ РСФСР. Преодоление нейролептической непереносимости у больных шизофренией // Методические рекомендации. М., 1992.

72. МЗ РСФСР. Томский научный центр СО РАМН НИИ психического здоровья. Использование иммуномодулятора тимогена для преодоления терапевтической резистентности при шизофрении // Методические рекомендации. Томск, 1993.

73. Миткевич С.П. HLA-антигены и шизофрения / С.П. Миткевич //Журн. невропатологии и психиатрии им.Корсакова. 1981. -Вып.7. — С. 1016-1081.

74. Михеева Т.В. К вопросу о дефиците Т-супрессорных клеток у больных юношеской непрерывнотекущей шизофренией /Т.В. Михеева // Новое в иммунологии и терапии психических заболеваний. М., 1988. — С.61-63.

75. Морозов В.Г. Механизмы действия цитомединов в патологии / В.Г. Морозов // Симпозиум: Пептидные биорегуляторы-цитомедины / Воен.-мед. акад. им. С.М.Кирова. СПб., 1992. — С. 105.

76. Морозов В.Г. Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем цитомедины / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Успехи совр. Биологии. — 1983. — Т. 96. — Вып. 3. — С. 339-352.

77. Морозов В.Г. Роль клеточных медиаторов (цитомединов) в регуляции генетической активности / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Изв. АН СССР Сер. биол. 1985. — № 4. — С. 581-587.

78. Морозов В.Г. Характеристика и изучение механизма действия фактора тимуса (тимарина) / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Докл. АН СССР.-1981.-Т. 261.-№ 1.-е. 1004-1007.

79. Московский НИИ психиатрии МЗ РСФСР. Лечение больных шизофренией, резистентных к терапевтическим воздействиям // Методическое письмо. М., 1991.

80. Московский НИИ психиатрии МЗ РСФСР. Новые способы преодоления терапевтической резистентности у больных эндогенными психозами // Методические рекомендации. М., 1990.

81. Морозов С.Г. Антитела первого и второго порядка к белкам нервной ткани при нервных и психических заболеваниях / С.Г. Морозов // Журн. Нейрохимия. 1997. — № 3. — С. 306.309.

82. Мосолов С.Н. Преодоление терапевтической резистентности у больных шизофренией с помощью иммуномодулятора левамизола / С.Н. Мосолов // Материалы II съезда невропатологов и психиатров Узбекистана. — Ташкент, 1987. — С. 10-103.

83. Мосолов С. Н., Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств /С.Н. Мосолов- М., 2001. 298С.

84. Найденова Н.Н. Признаки иммунологической недостаточности при шизофрении /Н.Н. Найденова, Т.И. Невидимова //Тез. IV науч.-практич. конф. «Здоровье человека в Сибири». Красноярск, 1988. -С. 109-110.

85. Найденова Н.Н. Цитокиновый профиль у больных с нервно-психической патологией /Н.Н. Найденова //Актуальные вопросы психиатрии и нарколдогии Томск. — 2001. — С. 66-68.

86. Нарушения синтеза интерлейкина 2 лимфоцитами перифирической крови больных шизофренией / Т.П. Секирина, T.JI. Воронкова, М.Я. Цуцульковская, Л.И. Абрамова //Журн. невропатологии и психиатрии им. Корсакова. — 1989. — Вып. 5. — С.95.

87. Невидимова Т.И. Влияние Психотропной терапии на реакцию лимфоцитов крови больных шизофренией / Т.И. Невидимова // Реабилитация нервно-психических больных. Томск 1984. — Вып.6. -С.236-237.

88. Недува А.А. Резистентность к психофармакологическим средствам и некоторые новые способы ее преодоления / А.А. Недува // Человек и лекарство: Тез. докл. VI Рос. Нац. Конгресса (19-23 апреля 1999 г.). М., 1999, С. — 103.

89. Недува А.А. Типология резистентных к терапии состояний у больных шизофренией / А.А. Недува // Журн. невропатологии и психиатрии им.Корсакова. 1986. — Вып.З. — С.424-428.

90. Некоторые аспекты иммунологических исследований при шизофрении /Г.И. Коляскина, Т.П. Секирина, А.А. Зозуля, С.Г. Кушнер //Актуальные вопросы психиатрии. Томск, 1985. — С. 155156.

91. Никифорова О.А. Некоторые показатели иммунного статуса при шизофрении / О.А. Никифорова // Тез. докл. Всесоюзной конф. «Стресс и иммунитет». Р н/Д — JI. 1994 — С. 244.

92. Никифорова О.А. Новые подходы к комплексной терапии эндогенных расстройств /О.А. Никифорова // Актуальные вопросы психиатрии и наркологии Томск. -2001. — С. 138-139.

93. Никифорова О.А. Состояние системы иммунитета у труднокурабельных больных шизофренией при комплексной психофармакотерапии с включением тимогена: Автореф. дис. канд. мед. наук. /О.А. Никифорова Томск, 1994. — 24 с.

94. Нисс А.И. Клиника и терапия шизофрении у больных с церебрально-органической недостаточностью: Автореф. дис. д-ра мед. наук. / А.И. Нисс-JI., 1990.

95. Нисс А.И. Побочные эффекты психофармакотерапии у больных шизофренией, протекающйе на фоне церебрально-органической недостаточности /А.И. Нисс, С.М. Сеид-Рзаев, М.Я. Трубкович // Журн. невропатологии и психиатрии им.Корсакова. -1989. Вып.1. — С.91-95.

96. Нисс А.И. Повышенная чувствительность к психотропным препаратам и ее связь с церебрально-органической недостаточностью / А.И. Нисс, М.Я. Трубкович, С.М. Сеид-Рзаев // Журн. невропатологии и психиатрии им.Корсакова. — 1988. — Вып.5. С.114-116.

97. Особенности Т-лимфоцитов при шизофрении / Г.И. Коляскина, Т.М. Лосева, А.И. Пивоварова, Т.П. Мазнина // Вопросы психоневрологии. Баку, 1982. — Вып.9. — С.149-153.

98. Папава К.М. Влияние полипептидов серого и белого вещества головного мозга на иммунитет и гемостаз в норме и при некоторыхпатологических состояниях: Автореф. дис. канд. мед. наук. /К.М. Папава; Читинская гос. мед. акад. Чита, 1995.

99. Потапова В.А. Динамика 3-клеточного иммунитета у больных шизофренией. / В.А. Потапова //Реабилитация нервно-психических больных. Томский мед. ин-т. — 1984. — Вып. 6. — С. 238-240.

100. Равкин И.Г. Инфекция и шизофрения / И.Г. Равкин // Вопросы клиники, патогенеза и лечения шизофрении. М., 1958. — С.77-78.

101. Рыбкин П.В. Непереносимость нейролептических препаратов у больных шизофренией и способы ее преодоления: Автореф. дисс. канд. мед. наук. / П.В. Рыбкин-М., 1996.

102. Сеид-Рзаев С.У.М. Особенности клиники и терапии параноицидной формы шизофрении у больных резидуально-органической церебральной недостаточностью: Автореф. дис. .канд. мед. наук. /С.У.М. Сеид-Рзаев-М., 1986

103. Секирина Т.П. Особенности В-лимфацитной популяции у больных злокачественной юношеской непрерывнотекущей шизофренией / Т.П. Секирина, A.M. Иванушкин, Л.И. Абрамова // Журн. невропатологии и психиатрии им.Корсакова. 1987. — Вып.5. — С.724-727.

104. Селезнев С.Б. Клинико-иммунологические корреляции и терапевтические возможности у больных шизофренией с различной структурой негативных расстройств: Автореф. дис. канд. мед. наук. / С.Б. Селезнев-Томск, 1993.

105. Семенов С.Ф. Аутоиммунные процессы при врожденных энцефалопатиях, эпилепсиях и шизофрении. /С.Ф. Семенов, К.И. Назаров, А.П. Чуприков-М., 1973.

106. Семенов С.Ф. О роли некоторых иммунологических сдвигов в клинике и патофизиологии шизофрении и других нервно-психических заболеваний / С.Ф. Семенов // Вопросы клиники, патофизиологии и иммунологии шизофрении. — М., 1961. — С.128-141.

107. Семенов С.Ф. Клинико-иммунологические аспекты применения левамизола в психиатрической практике / С.Ф. Семенов, Р.Г. Голодец, Г.Я. Авруцкий // Журн. невропатологии и психиатрии им. Корсакова. 1988.-Вып. I. — С. 100-107

108. Семенов С.Ф. К патогенезу шизофрении, по данным клинико-иммунологических исследований /С.Ф. Семенов, Н.П. Могилина, М.М. Юркин // Иммунопатология нервных и психических заболеваний. М., 1983. — С.226-228

109. Семенов С.Ф. Иммунобиологические основы патогенеза нервных и психических заболеваний. /С.Ф. Семенов, К.А. Семенова-Ташкент, 1984

110. Слепушкин В.Д. Эпифиз, иммунитет и рак: Теоретические и клинические аспекты. / В.Д. Слепушкин, В.Н. Анисимов, В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов- Томск: Изд-во Том. ун-та, 1990, 148 с.

111. Скугаревский А.Ф. Реактивность и резистентность к терапии больных шизофренией: Автореф. дис. д-ра мед. наук. / А.Ф. Скугаревский-М., 1988

112. Снежневский А.В. Nosos et pathos schizophreniae /А.В. Снежневский // Шизофрения, мультидисциплинарное исследование. -М., 1972, С.5-15

113. Снежневский А.В.О психофармакологии и психиатрии /А.В. Снежневский //Вести. АМН СССР. 1961. — № 10. — С.82-86

114. Сорокина Т.Т. Антигены гистосовместимости как предикторы течения и эффективности терапии аффективных психозов /Т.Т. Сорокина, Р.А. Евсегнеев // Первый съезд психиатров социалистических стран., 1987. С.215-219

115. Способ лечения больных шизофренией / Т.П. Ветлугина, О.А. Никифорова, А.В. Семке, Л.П. Якутенок, Ю.Л. Мальцева // Роспатент, положительное решение о выдаче патента на заявку 2000116409/14 (017156) от 21 июня 2000 г.

116. Стукалова Л. А. Имму но корректоры в терапии шизофрении / Л.А. Стукалова, В.И. Должиков, Н.А. Петров // Новое в иммунологии и терапии психических заболеваний. М., 1988. -С,79-82

117. Тайц М.Ю. Нейротропные эффекты тималина.// Взаимодействие нервной и иммунной систем / М.Ю. Тайц, Т.В. Дудина, Т.С. Кондыбо, А.И. Елкина- Л. Ростов-на-Дону, 1990. -С. 162

118. Тигранян Р. А. Характеристика полипептидных фракций препарата эпиталамин / Р.А. Тигранян, Н.П. Прокопенко // Тез. докл.: Физиология пептидов. J1., 1988. — С. 198-199.

119. Тоомаспоэг Л.Ю. Действие азотеаприна на Т-лимфоциты больных шизофренией / Л.Ю. Тоомаспоэг // Актуальные вопросы психиатрии и наркологии. Таллин, 1988. — Т.2. — С.225-227

120. Тоомаспоэг Л.Ю. О роли целлюлярного иммунитета в патогенезе шизофрении: Автореф. дис. канд. мед. наук. Тарту, 1982./ Л.Ю. Тоомаспоэг- 23с.

121. Тоомла О.Х. Иммуномодулирующее действие галоперидола на интенсивность синтеза иммуноглобулинов у больных шизофренией / О.Х. Тоомла // Актуальные вопросы психиатрии. Таллин, 1984. -Т.2. — С.173-175

122. Трубкович М.Я. особенности клиники и терапии приступообразных форм шизофрении у больных резидуально церебрально-органической недостаточностью: Автореф.дис. .канд. мед. наук. / М.Я. Трубкович- М., 1986

123. Федоренко Н.А. Шизофрения, осложненная эндогенными вредностями.// Вопросы клиники, течения и терапии: Автореф. дис. .канд.мед.наук. / Н.А. Федоренко-М., 1983

124. Хаитов P.M. Генетика иммунного ответа. / P.M. Хаитов, Л.П. Алексеев // Иммунология.-1998.-№5.- С. 11-15.

125. Хаитов P.M. Вторичные иммунодефицита: клиника, диагностика, лечение. / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. -1999.-№1.-С. 14-17.

126. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология.- 2000.-№5.-С.4-7

127. Хаитов P.M. Современные представления о защите организма от инфекции / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология.- 2000.-№1.- С.61-64.

128. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Клин. мед.-1996.-№8.-С. 7- 12.

129. Хмелевский Д.Л. Некоторые особенности течения параноицидной формы шизофрении в условиях длительной фармакотерапии: Автореф. дис. .канд. мед. наук. /Д.Л. Хмелевский-М., 1975

130. Чазов Е.И., Исаченков В.А. Эпифиз: место и роль в системе нейроэндокринной регуляции. / Е.И. Чазов, В.А. Исаченков- М.: Наука, 1974.-238 с.

131. Чехонин В.П. Иммуноферментный анализ антител к гликоспецифическим белкам в диагностике нервно-психических заболеваний / В.П. Чехонин, И.А. Рябухин, О.И. Турина // Российский психиатрический журнал. 1997. — № 2. — С. 52-56.

132. Элигулашвили Я. Д. Определение клинического и терапевтического прогноза шизофрении с помощью иммунологических маркеров крови: Автореф. дис. .канд. мед. наук. / Я.Д. Элигулашвили- Баку, 1985

133. Эпифиз, иммунитет и рак: Теоретические и клинические аспекты. / В.Д. Слепушкин, В.Н. Анисимов, В.Х Хавинсон., В.Г. Морозов-Томск: Изд-во Том. ун-та, 1990, 148 с.

134. Эрнст К. Изменения 3-лимфоцитов при острой форме шизофрении /К.Эрнст, Д.-М.Мах, Х.Фримель.// Мат-лы международного симпозиума: Теоретические и клинические проблемы современной психиатрии и нркологии. М., 1986. — С. 278-281.

135. Эффективность применения кортексина при дисциркуляторных энцефалопатиях / В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов, В.Ю. Рыбников, Н.Г. Закуцкий // Журн. Клиническая медицина. -1999.-№4.-С. 42-44.

136. Яковлев Г.М. Тимоген новый синтетический иммунорегулирующий пептид тимуса / Г.М. Яковлев, В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов // Цитомедины: Сб. науч. трудов / Под ред. Б.И.Кузника; Читан, гос. мед. ин-т. — Чита, 1988. — С. 66-68.

137. Asnic G.M., Leopold М.А., Duvoisin R.C. et al A survey of tardive dyskinesia in psychiatric out patients // Amer. J.Psychiatr. — 1977. — V.137, N12. -P.1367-1370.

138. Baldwin J.A., Wing I.K. Disease associations in linked records: Schisophrenia and accidental injury // Brit. J.Psychiatr. 1970. — V.133. -P.445-447.

139. Asarnow, R.F. and MacCrimmon, D.J. (1978). «Residual performance deficit in clinically remitted schizophrenics: a marker of schizophrenia?», J.Abnorm. Psychol., 87, 1006-1011.

140. Barak V., Barak Y., Levune J. et al., Changes in interleukin-1 beta and soluble interliukin-2 receptor leves in CSF and serum of schizophrenic patients // J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. 1995. Vol.6., № 1. P. 308-309.

141. Bassler H., Eviator J., Meshulam M et al. Theophilline-sensitive T-lymphocyte subpopulation in schizophrenic patients // Biol. Psychiatry. -1987. V.22, N8. — P.1025-1028.

142. Bassett, A.S. (1998). «Chromosome 5 and schizophrenia: implications for genetic linkage studies», Schizophr, Bull., 15, 393-402.

143. Bogerts, B. (1993). «Recent advances in the neuropathology of schizophrenia», Schizophr. Bill., 19, 431-445.

144. Bracha, H.S., Torrey, E.F., Bigelow, L.B., Lohr, J.B. and Linington, B.B. (1991). «Subtle signs of prenatal maldevelopment of the hand ectoderm in schizophrenia a preliminary monozygotic twin study», Biol. Psychiatry», 30, 719-725.

145. Bruton, C.J., Crow, T.J., Frith, C.D., Johnstone, E.C., Owens, D.O.C. and Roberts G.W. «Schizophrenia and the brain: a prosrective cliniconeuropatho;ogical study», Psychol. Med., 1999.-20, 285-304.

146. Cassullo C.L., Smereldi E., Renati G. The leucocyte antigenic system HLA as a possible genetic marker of schizophrenia // Brit. J.Psychiatr. 1974. — V. 125, N7. — P.25-27.

147. Checkley S.A., Birley J.L. Schizophrenia and rheumatoid arthritis. // Lancet. 1977. — V.l, N8024. — P.1258-1259.

148. De Lisi L.E., Crow T.J. Is schizophrenia aviral or immunologic disorder? 11 Psychiatr. Lion.North Amer. 1986. — V.9. — P. 115-132.

149. De Lisi L.E., Grimson, R., Kushner, M., Lee, G., Sakuma, M., Gao, T. and Kantawal, K. (1994). «Is there progressive brain change following a first hospitalization for schizophrenia? A 4 year follow-up», Schizophr. Res., 11, 135-136.

150. Demars J.P. Neuromuscular effects of long-term phenothiasine medication, electro convulsive therapy and lucotomy // J.Ner.Ment.Dis. -1966. V.143, N1. -P.73-79.

151. Dencker S.J., Yohansson R., Lundin L. et al. High doses of Flaphenazine Enanthate in schizophrenia. A controlled study // Acta pediatr. Scand. 1978. — V.57, N5. — P.405-413.

152. Deniker P. Caracteristiques clinuques en selection des neuroleptiaues. // Rev.Path.Comp. 1969. V.69, N801. — P.332-337.

153. Edward C.C., John L., Sullivan K. et al. Thymocytes in schizophrenia. // Biolog. Psychiatry. 1983. — V. 18- P. 113-119.

154. Emerick, D.F. and Sanberg, P.R. (1991). «Neuroleptic dysphoria», Biol. Psychiatry, 29, 201-203.

155. Friedel R.O. The combined use of neuroleptics and BCT in drug resistant schizophrenic patients // Psychopharmacol. Bull. 1986. — V.22, N3. — P.928-930.

156. Gangull R., Rabin B.S., Bell S.H. Decreased interleukin-2 production in schizophrenic patients // Biol. Psychiatry. 1989. — V.26, N4.-P. 427-430.

157. Gaebel, W., Pietzcker, A. and Barngartner, A. (1986). «3 yearfollow-up of schizophrenic patients: outcome dimensions and neuroleptic treatment», Pharmacopsychiatry, 19, 208-209.

158. Gerlach, J. (1991). «New antipsychotics: classification, efficacy and adverse effects», Schizophr. Bull., 17, 289-309.

159. Gattaz W.F., Beckmann H. О sistema de histocompatibilidate nas esqulsofrenias // Arq. Neoro-Psiquiatr. 1982. — V.40, N3. — P.223-229.

160. Kay S.R., Singh M.M. The positive-negative distinction in drug-free schizophrenic patients. Stability, response to neuroleptics and prognostic significance. // Arch.Gen.Psychiatr. 1989. — V.46, N8. -P.711-718.

161. King D.J., Cooper S.J., Barlie J. Serum and CSF antibody titras to seven common viruses in schizophrenic patients // Pr.J.Psychiatry. -1985.-V.147- P.145-149.

162. King, D.J. (1993). «Measures of neuroleptic effects on cognition and psychomotor performance in healthy volunteers», In Human Psychopharmacol., Vol. 4 (eds. I. Hindmarch and Stoinier), Wiley, Chichester.

163. Klingetein R.Y., Wallsch M.B., Gerchon S. Dopamine in nucleus caudatum // Arch.int.Pharmacodyn. 1979. — V.203. — P.67-71.

164. Lader, M. (1993). «Neuroleptic-induced deficit syndrome: old problem, new challenge», J. Psychopharmacol., 7 (4), 392-393

165. Langfeldt G. The prognosis in schizophrenia // Acta Psychiatr. Scand. 1956. — Suppl.l 10. — P.7-66.

166. Lehmann-Facius N. Serologisch-analytiasche Versuche mitLiquoren und seren von schizophrenen bsw. atypischen Psychozen // Allg.Z.Psychiatrie Grenzgeb. 1939. — Bd.l 10. — S.232-243.

167. Libikova H., Rogady J., Stancok D., Mucha V. Hepatitis В and herpes viral components in the cerebrospinal fluid of chronicschizophrenic and senile demented patients. // Acta Virologica. 1981. — V.25, N4. — P. 182-190.

168. Leon-Andrade C., Volavka J., Anderson B. et al. Tardive dyskinesia in lobotomized patients. // Biol. Psychiatry. 1983. — V.18, N11. -P.1329-1332.

169. Liddle, P. F. (1994). «Neurobiology of schizophrenia», Curr. Opin. Psychiatry, 7, 43-46.

170. Liddle, P.F., Friston, K.J., Frith, C.D., Hirsch, S.R., Jones, Т., Frackowiak, R.S.I. (1992). «Patterns of cerebral blood flow in schizophrenia», Br. J. Psychiatry, 160, 179-186.

171. Maes M., Cytokines in shizophrenia // Bilol. Pshychiatry. 1997. Vol. 42, №4. P. 308-309.

172. Mayer-Gross W., Slater E., Roth M. Clinical psychiatry. Third Edition. Gavana. 1971. — 904P.

173. Meltzer H., Bastani В., Kwon K.X. et al. A prospective study of clozapine in treatment resistant schizophrenic patients // Psychopharm. — 1989. — V.99, N1. — P.68-72.

174. Meltzer H.Y. Clinical studies on the mechanism of action of clozapine: The Dopamino-Serotonin hypothesis of schizophrenia // Psychopharmacology. 1988. — V99,N1. — P. 18-27.

175. McClelland, G.R., Cooper, S.M. and Raptopoulos, P. (1987). «Paroxetine and haloperidol: effects on psychomotor performance», Br. J. Clin. Pharmacol., 24, 268P-269P.

176. McGrath, J., Murray, R.M. (1994). «Risk factors for schizophrenia, from conception to birth» (submitted).

177. Muller N., Hadiamou M., Riedel M. et al. Neuroleptic therapy; Effect to cytokines and the blood-brain barrier in shizophrenia // Biol. Psychiatry, 1997. Vol. 42. 5S

178. Pandey R.S., Gupta А.К., Chaturvedi U.S. Autoimmune model of schizophrenia with special reference to antibrain antibodies // Biological Psychiatry. 1981. — V. 16, N.l2. — P.l 123-1136.

179. Parrott, A.C. and Hindmarch, I. (1975). «Haloperidol and chlorpromazine: comparative effects upon arousal and performance», Med. Sci, 3, 562.

180. Rakic, P. (1988). «Specification of cerebral cortical areas», Science, 241, 170.

181. Reif A.E., Allen J.M. The AKR thymic antigen and its distribution in leukemias and nermous tissues // J. exp. Med. 1964. — V.120. -P.413-433.

182. Rimon R. Viral aetiology in schizophrenia? // Ann. Clin. Res. -1985. V.17, N4. — P.l39-140.

183. Rimon R., Averbuch J., Rozick P. et al. Serum and CSF levels of haloperidol by radioimmuno assay and radio receptor assay during high-dose therapy of resistant schizophrenic patients. Psychopharmacol. -1981. — V.73, N2. -P.197-199.

184. Ross B.E. Schizophrenia and viral and autoimmune issues // Psychopharmacol. Bull. 1984. — V.20, N3. — P.514-518.

185. Roberts, G.W. (1991). «Schizophrenia: a neuropathological perspective», Br. J. Psychiatry, 158, 8-17.

186. Rossi, A., Stratta, P., Mattei, P., Cupillari, M., Bozzao, Gallucci, M. and Casacchia, M. (1992). «Planum temporale in schizophrenia: a magnetic resonance study». (1992) Schizophr. Res., 7, 19-22.

187. Saarialho-Kere, U. (1988). «Psychomotor, respiratory and neuroendocrinological effects of nalbuphine and haloperidol, alone and in combination, in healthy subjects», Br: J. Clin. Pharmac91., 26, 79-87.

188. Sham, P., O’Callaghan, E., Takei, N., Murray, G., Hare, E. and Murray, R. (1992). «Schizophrenic births following influenza epidemics:1939-1960», Br. J. Psychiatry, 160, 461-466.

189. Schwarz MJ, Riedel M, Ackenheil M, Muller N. Decreased levels of soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) in unmedicated and medicated schizophrenic patients // Biol Psychiatry. — 2000. vol. 1. -№47(1).-P. 29-33.

190. Smerald E., Bellodi L., Cazzullo L. Further studies of the major histocompatibility complex as a genetic marker of schizophrenia // Biolog. Psychiatr. 1976. — V.l 1, N6. — P.655-662.

191. Smeraldi E., Brambilla F., Scozza-Smeraldi R. et al Dopamine receptor sensitivity in chronic schizophrenia: A study of HLA-system // Progress in Psychoneuroendocrinology Elsevior. 1980. — P. 507-519.

192. Taylor W.M. Schizophrenia, rheumatoid arthritis and tryptophan metabolism // J.Clin. Psychiatr. 1978. — V.39. N6. P.499-503.

193. Torrey E.F., Albrecht P., Berh D.E. Permeability of the blood in brain barrier in psychiatric patients // Amer. J. Psichiatr. 1985. — V.l42, N7. — P.657-658.

194. Torrey E.F., Peterson M.R., Brannon W.L. Immunoglobulins and viral antibodies in psychiatric patients. // Brit. J.Psychiatr. 1978. -V.132. P.342-348.

195. Van Kammen D.P. Van Kammen W.B. Mann L.S. et. al. Dopamin metabolism in cerebrospinal fluid of drag-free schizophrenic patients with and without cortical atrophy. // Arch. Gen. Psychiatry, 1986, vol. 43, p. 978-983.

196. Vitkovsky Yu., Ilyinykh L., Solpov A., Kuznik B. Lymphocyte-platelet adhesion in IL-2 therapy of patients with laryngeal carcinoma // Journal of Leukocyte Biology. Suppl. — 2001. — P. 66.

197. Vitkovsky Yu., Kuznik В., Solpov A. Role of interleukin-2 in lymphocytes rosette formation with platelet // Platelets 2000, Symposium. 18-22 May 2000, Ma’ale Hachamisha, Israel. P. 32.

198. Vitkovsky Yu., Solpov A., Kuznik B. Cytokine influence on lymphocyte-platelet adhesion // Thrombosis and Haemostasis. Suppl. -2001. — P. 2711.

199. Wilcow J.A. Perinatal insult as a risk factor in paranoid and non paranoid schizophrenia // Psychopathology. 1987. — V.20, N5-6. P.285-287.

200. Woggon В., Baumann U. Multimethodological approach in psychiatric predictor research // Pharmacopsyshiat. 1983. — V.16, N6. -P. 175-178.