3.Галактоземия — наследственный дефект фермента, расщепляющего галактозу – определяется аутосомным рецессивным геном. Заболевание встречается в США с частотой 1 : 104 701, а в Австрии – с частотой 1 : 39 116. Определите частоты доминантного и рецессивного аллелей и количество гетерозиготных носителей гена галактоземии в обеих популяциях.
4.Выделение групповых антигенов крови со слюной и мочой определяется аутосомным рецессивным геном. Люди, групповые антигены которых обнаруживаются в жидкостях организма, называются секреторами и встречаются среди населения Китая и Японии в 40 % случаев. Определите генетическую структуру популяции.
5.В одном из американских городов, в его районе, населенном итальянскими переселенцами, в период с 1928 по 1942 г. среди 26 000 новорожденных детей оказалось 11 больных талассемией. Талассемия – наследственный дефект формы эритроцитов – определяется аутосомным доминантным геном с неполным доминированием. Гомозиготы по гену талассемии (генотип ТТ) имеют тяжелую форму заболевания и обычно умирают в возрасте до 5 лет. У гетерозигот заболевание не носит выраженной картины; гомозиготы с генотипом tt здоровы. Определите число гетерозигот в популяции.
6.Аниридия (отсутствие радужной оболочки) наследуется как аутосомный доминантный признак и встречается с частотой 1 : 10 000. Определите генетическую структуру популяции.
7.В районе с населением 500 000 проживает 10 больных ахондроплазией (аутосомно – доминантное наследование). Определить число гетерозигот в популяции.
8.Нейрофиброматоз – аутосомно – доминантное заболевание, встречающееся в Европе с частотой 0.4 на 1000 новорожденных. Определить частоту гена нейрофиброматоза в популяции.
9.Система групп крови Диего определяется двумя генами: D (лица, несущие его являются Диего – положительными) и d, рецессивным по отношению к D. Известно, что группа крови Диего является маркером монголоидной расы. Частота Диего – положительных людей среди японцев равна 10 %. Частота гена D среди индейцев Южной Америки равна 0.211. Определите генетическую структуру обеих популяций.
10.Система групп крови Лютеран определяется двумя генами Lu a (лютеран – положительность)и lu b (лютеран – отрицательность). Гетерозиготы Lu a lu b являются Лютеран – положительными. На западе Европы Лютеран – положительные люди составляют 8 % населения, а в Центральных районах – 11 %. Определите генетические структуры обеих популяций.
11.Подагра встречается у 2 % людей, обусловлена доминантным геном, а ее пенетрантность у мужчин равна 20 %, у женщин 0 %. Определите генетическую структуру популяции.
12.Ретинобластома определяется аутосомным доминантным геном со средней пенетрантностью 60 %. В Европе частота встречаемости больных людей равна 0.03 на 1000 населения. Определите частоту гена ретинобластомы в европейской популяции.
13.Популяция бобров состоит из черных и коричневых особей (ген черной окраски доминирует). При каких частотах генов черной и коричневой окраски число черных особей в популяции будет равно числу коричневых?
14.Имеются данные о распределении групп крови по системе АВО (в %):
Один из важнейших методов медицинской генетики — составление родословных для семей с наследственной патологией .Большинство людей знает родственников своего поколения, и кроме того по восходящей линии поколения родителей и дедов, и по нисходящей – поколения детей (дети и племянники).
Если в семье есть наследственная патология, обычно известно, кто из родственников был болен. Это позволяет составить родословную семьи, включающую три – четыре поколения. Лицо, обратившееся в клинику и являющееся исходным пунктом для составления родословной называется пробандом. Желательно пользоваться сведениями, полученными не только от пробанда, но также и от нескольких его родственников, чтобы избежать ошибки. Сведения о родственниках по восходящей и нисходящей линии нужно получить с максимальной полнотой, особенно в той из восходящих линий, из которой исходит патологический ген.
При составлении родословной в виде таблицы /см. схему/ пользуются условными знаками. Женщины обозначаются кругами, мужчины квадратами. Если пол того или другого родственника не указан — ставится ромб. Выкидыш или мертворожденный ребенок обозначается кружком, квадратиком или ромбом малого размера. Больные члены семьи /речь идет об изучаемой патологии/ изображаются заштрихованными кругами или квадратами, здоровые — белыми. Если есть возможность установить, что здоровый член семьи гетерозиготный носитель болезни, то внутри соответствующей фигуры ставится точка. Пробанд выделяется стрелкой.
Фигуры в родословной располагаются по поколениям, каждое из которых занимает отдельную строку и обозначается в левой части строки римской цифрой. Все индивиды этого поколения обозначаются арабскими цифрами. Для обозначения родственных связей между членами родословной применяется следующие знаки. Горизонтальная линия, соединяющая круг с квадратом — линия брака. От нее отходит графическое «коромысло», к которому прикреплены снизу дети, родившиеся от этого брака. Близнецы обозначаются рядом расположенными Фигурами /кругами, квадратами/, подвешенными к одной общей точке коромысла. Женатые дети соединяются линиями брака со своими супругами. Чтобы обозначить, что у пары супругов было несколько детей, ставят ромб с цифрой внутри. Эта цифра обозначает число детей. На схеме № 1 изображена родословная включающая поколение пробанда /Ш/, два поколения по восходящей линии (II и I) и одно поколение по нисходящей линии(IV). На схеме пробанд (III,5) здоровая женщина, обратившаяся в клинику по вопросу о прогнозе потомства, в связи с тем, что ее первый ребенок болен.
Родословную следует читать, начиная от пробанда. Родословную, изображенную на схеме №1, нужно читать следующем образом. Мать и отец пробанда (II-5 и 6) и его сибсы (III-2,3,4) здоровы. В роду отца пробанда – (1-3,4,5 и 7) болезнь не отмечалась. В роду матери пробанда болели бабка (1-I) и дядя пробанда (II-1). Две тетки – близнецы II-2 и 3 и второй дядя (II-4) здоровы. У пробанда есть здоровый – брат(III-2), имеющий двух здоровых детей (IV-1). Родители мужа пробанда (II-9-10) здоровы.
В роду матери мужа (1-5 и 6, II-8) болезнь не отмечалась. Дед со стороны отца мужа (I-8) был болен. У сестры мужа(III-7) был мертворожденный ребенок (IV-3).
Родословная показывает рецессивное наследование болезни и гетерозиготность пробанда и ее мужа.
Напомним, что при рецессивных болезнях больной — n, здоровый – N, гетерозиготность здоровых родственников в ряде случаев может быть установлена с полной достоверностью.
Ее можно установить:
а/ по фенотипу детей. Если хотя бы один ребенок имеет наследственную патологию (генотип-nn), то оба его родителя имеют ген n. В нашей родословной этим путем установлена гетерозиготность пробанда и ее мужа (III-5,6);
б/ по фенотипу родителей. Если один из родителей болен (nn), то все его здоровые дети гетерозиготны(Nn).В нашей родословной этим путем установлена гетерозиготность шести особей второго поколения (II-2,3,4,5 и II-10,11). По отношению к остальным здоровым членам семьи, если они имели
по восходящей линии больного предка/например, деда/, можно вычислить вероятность их гетерозиготности. Если семья имеет очень редко встречающиеся ген, то вероятность того, что этот же ген будет внесен в родословную лицами, вступающими в брак с членами изучаемой семьи, очень мала. В таких случаях нередко родословную пишут упрощено, включая в нее только членов наследственно отягощенной семьи без их жен и мужей как это показано на схеме №2.
Схема №2 показывает, что у больной паракератозом женщины (I–1) была больная дочь (II-1), родившая трех здоровых внучек /III—1 , 3, и 5/ и двух больных внуков /III-2 и 4/.Первый из них имел трех здоровых детей(IY-1,2 и 3), а второй – трех больных /1Y -4,5 и 6).
Одновременно с родословной составляется письменное приложение к ней, называемое «легендой» родословной. В легенду вписываются все сведения, которые могут оказаться полезными при анализе родословной, и заключения, вытекающие из ее изучения. При составлении легенды нужно использовать все источники информации о болезни и генетической ситуации в семье. В частности в легенду нужно включить:
1 / данные клинического и лабораторного исследования пробанда и дифференциальный диагноз болезни,
2/ результаты личного осмотра врачом больных и здоровых родственников пробанда,
3/ данные перекрестного опроса родственников пробанда, с сопоставлением полученных сведений
4/ сведения о родственниках, живущих в других городах./В некоторых случаях/
5/ заключение о форме наследования признака
Схема родословной обязательно сопровождается описанием обозначений под рисунком — легендой, что исключает возможность неправильных толкований.
Обозначения применяемые в родословных:
Женский пол
Супруги
Внебрачная связь
Дважды женатый
Дети
Однояйцевые близнецы
Двуяйцевые близнецы
Интерсекс
Пол не выяснен
Пробанд
Больной с абортивной формой болезни
Фенотипически здоровый носитель рецессивного признака (гена)
Предполагаемый носитель рецессивного признака
Непроверенные данные
Умер в детстве!
Медицинский аборт
ЗАДАЧИ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОГО РЕШЕНИЯ
1.Составьте родословную по данным анамнеза. Пробанд — больная шизофренией женщина. Ее брат и сестра здоровы. Отец пробанда здоров. Со стороны отца имеются следующие родственники: больной шизофренией дядя и две здоровые тетки, одна из них имеет трех здоровых детей, вторая — больного сына. Дед и бабка со стороны отца здоровы. Сестра бабки болела шизофренией. Мать пробанда, дяди, дед и бабка с материнской стороны здоровы. У дяди два здоровых ребенка. Составив родословную определите по какой линии передается предрасположение к болезни?
2. Составьте родословную больного эпилепсией мужчины. Родители пробанда его брат и сестра — здоровы. Две тетки по линии матери здоровы: обе замужем и имеют по одному здоровому ребенку. Дед и бабушка по материнской линии здоровы. По отцовской линии -дед, бабушка, дядя и тетка здоровы, дети дяди сын и дочь — здоровы. У тетки больной эпилепсией эпилепсией сын. Составив родословную определите, по какой линии передается предрасположение к болезни?
3. Пробанд — здоровая замужняя женщина. обратившаяся в медико-генети-ческую консультацию по вопросу о прогнозе заболевания у потомства в связи со случаем маниакально-депрессивного психоза в семье. Ее ро-дители, брат и сестра — здоровы. Сестра имеет здорового ребенка. По материнской линии — тетка, две племянницы, дед и бабка здоровы. По от-цовской линии имеются здоровые тетки и дядя. Двоюродный брат от тетки пробанда здоров, двоюродная сестра от дяди -болеет маниакально-депрессивным психозом. Этой же болезнью страдает сестра бабки по отцовской линии. Сама бабка и дед здоровы. Муж пробанда, две его сестры, племянники и родители мужа здоровы. Дед и бабка тоже были здоровы. Составьте родословную, определите, через кого из поколения дедов пере-дается ген предрасположения к болезни.
4.Составьте родословную семьи со случаями атаксии Фридрейха (рецессивно наследуемое, прогрессирующее расстройство координации движений). Здоровые муж и жена — двоюродные сибсы имеют больного ребенка. Мать мужа и отец жены — родные сибсы — здоровы. Брат мужа и две сестры жены здоровы. Общий дядя супругов тоже здоров. Их общая бабка была здорова, а дед страдал атаксией. Все родственники со стороны отца мужа, в том числе и два дяди, двоюродная сестра, дед и бабка здоровы. Все родственники со стороны матери жены, в том числе две тетки, двоюродный брат, дед и бабка – здоровы.
а) Составьте родословную, отметьте тех членов семьи, гетерозиготность
которых по гену атаксии не вызывает сомнений.
б) Подтверждает ли родословная рецессивный характер наследования болезни?
5.Составьте родословную семьи со случаями врожденной катаракты. Пробанд мужчина, страдающий катарактой, которая была у его матери и деда по материнской линии. Дядя и тетка со стороны матери и три двоюродных брата от дяди здоровы. Отец пробанда, тетка по отцовской линии, а также дед и бабка со стороны отца — здоровы. Жена пробанда, ее сестра, два ее брата и родители жены здоровы. Из двух детей пробанда, сын здоров а дочь страдает врожденной катарактой.
а) Составьте родословную (четыре поколения), определите тип наследования болезни в этой семье.
б) Укажите генотипы тех членов семьи, у которых генотип может быть установлен достоверно.
6.Составьте родословную семьи со случаями прогрессирующей миопатии Дюшена /атрофия скелетной мускулатуры, начинающаяся в детском возрасте с быстрым развитием и тяжелым течением.)
Пробанд -больной миопатией мальчик. По данным собранного у родителей анамнеза, сами родители и две сестры пробанда здоровы. По отцовской линии два дяди, тетка ,дед и бабка пробанда — здоровы. Две двоюродных сестры от дяди и двоюродный брат от тети пробанда здоровы. По линии матери пробанда один из двух дядей /старший/ болел миопатией. Второй дядя /здоровый/ имел двух здоровых сыновей и здоровую дочь. Тетя пробанда имела больного сына. Дед и бабка здоровы.
а) Составив родословную, отметьте тип наследования болезни в этой семье.
б) Укажите гетерозиготных членов родословной.
7.Пробанд страдает ночной слепотой. Его два брата также больны. По линии отца пробанда страдающих ночной слепотой не было, мать пробанда больна. Две сестры и два брата матери здоровы. Они имеют только здоровых детей. По материнской линии известно, что бабушка больна ,а брат здоров, прадедушка, (отец бабушки) страдал ночной слепотой, сестра и брат прадедушки были больны. Прадедушка болен, его брат, имеющий больную дочь и двух больных сыновей, также болен.
Жена пробанда, ее родители и родственники здоровы. Определите вероятность больных детей в семье пробанда.
8.Пробанд имеет белый локон в волосах надо лбом. Брат пробанда без локона. По линии отца пробанда аномалии не отмечено. Мать пробанда с белым локоном. Она имеет трех сестер. Две сестры с локоном, а одна без локона. У одной из теток пробанда со стороны матери сын с локоном и дочь без локона. Вторая имеет дочь с белым локоном. Третья тетка без локона имеет двух сыновей и дочь без локона. Дед пробанда по линии матери и двое ого братьев имели белые локоны, а еще двое братьев не имели. Прадед, прапрадед также имели белый, локон надо лбом. Определите вероятность рождения детей с белым локоном надо лбом, в случае, если пробанд вступит в брак со своей двоюродной сестрой, имеющей этот локон.
9.Молодожены владеют правой рукой. В семье женщины было две сестры, нормально, владеющие правки рукой и три брата левши. Матъ женщины — правша, отец -левша. У отца есть сестра и брат левши и сестра и два брата правши. Дед по линии отца — правша, бабушка — левша, У матери женщины есть два брата и сестра — все правши. Мать мужа – правша, отец -левша. Бабушки и дедушки со стороны матери и отца мужа нормально владеют правой рукой. Определите вероятность рождения в этой семье детей, владеющих левой рукой.
1.Богоявленский Ю.К., Улисова Т.Н.,Яровая И.М.,Ярыгин В.Н. Биология/Под. Ред. В.Н. Ярыгина. М., Медицина, 1985
2. Ватти К.В., Тихомирова М.М. Руководство к практическим занятиям по генетике. М., Просвещение, 1983
3.Скокова А.А. Сборник задач по генетике. Рязань, «Горизонт», 1993.
4.Хелевин Н.В. Задачник по общей и медицинской генетике. М., Высшая школа, 1984.
5.Щипков В.П., Кривошетна Г.Н. Практикум по медицинской генетике.М., Академия, 2003.
Со времен учения о дегенерации B. Мorel и позже, на протяжении ХIХ и ХХ столетий, психиатры разных стран неоднократно высказывали мысль, что «раннее слабоумие» и шизофрению следует считать наследственным заболеванием.
Частые случаи заболевания шизофренией в одной семье объясняли генетической предрасположенностью к этому психическому расстройству. Утверждали даже, что наследственная отягощенность шизофренией подтверждает ее нозологическую целостность.
В конце 30-х годов ХХ столетия К. Luxenburger (1938) писал: «Последние годы научили нас, во всяком случае, тому, что клиника и психопатология безуспешно пытались разрушить единство шизофрении. Ее нужно рассматривать, прежде всего, как единство наследственно-биологическое». Однако другие психиатры, в частности H. Kallmann (1938), полагали, что следует выделять «краевую» предрасположенность с меньшей и «ядерную» с большей вероятностью развития шизофрении. К. Luxenburger и H. Kallmann приводили противоречивые данные, касающиеся конкордантности шизофрении у однояйцевых близнецов и по-разному высказывались о фатальной роли генотипа в генезе шизофрении.
Некоторые психиатры отмечали, что при «состояниях, похожих на шизофрению», предсказание явно более благоприятное, чем при «истинной шизофрении», так как в первом случае имеется лишь «парциальная предрасположенность» в виде слабости соединительной ткани или склонности к заболеванию туберкулезом. В этом положении внимательный читатель заметит влияние E. Kraepelin, писавшего о диагностической значимости исхода шизофрении.
По мнению ряда исследователей первой половины ХХ века, состояния, напоминающие клинические проявления шизофрении, нуждаются в экзогенном активировании в гораздо большей степени, чем истинная шизофрения.
Было замечено, что «полуотягощенные» или «полупредрасположенные» к шизофрении люди отличаются странностями характера, необычными особенностями склада личности. Часть из них, быть может даже значительная, в различные моменты жизни, при каких-либо заболеваниях или стрессах, обнаруживает нерезко выраженные и, как правило, проявляющие себя кратковременно психопатологические симптомы («звучание симптомов»), которые наблюдались и в клинической картине шизофрении.
Близость ряда психических расстройств по своей клинической симптоматике к проявлениям шизофрении привела к мысли о существовании ее «атипических форм». К. Leonhard (1940) говорил о наследовании «атипических шизофрений» особым путем. При этом казалась парадоксальной высказанная им мысль, что «атипические формы шизофрении» должны отличаться большей наследственной отягощенностью.
В середине ХХ века появись сведения, что некоторые варианты маниакально-депрессивного психоза («атипические психозы») и шизофрения, возможно, имеют одну наследственную основу. Эти предположения расшатывали нозологическую самостоятельность шизофрении, но чаще всего опровергались результатами других исследований.
Атипичные эндогенные психозы, сочетающие в себе признаки и шизофрении, и маниакально-депрессивного психоза, описывались отечественными исследователями третьей четверти ХХ века под названием «периодическая шизофрения». В то же время результаты генетических исследований «периодической шизофрении» не давали возможность признать ее отдельной нозологической единицей.
Если в первой половине ХХ века большинство исследований, посвященных генетике шизофрении, проводились с позиции наследственной гомогенности заболевания, то в конце 60-х годов уже многие психиатры критиковали этот подход (ВОЗ, 1967).
В середине ХХ века японские ученые на большом фактическом материале показали, что для «периодической шизофрении» характерен специфический генотип, не связанный с предрасположенностью к другим психическим заболеваниям.
В 60-е годы некоторые исследователи полагали, что предрасположение или «задаток» к шизофрении передается в роду по типу аутосомно-рецессивного и промежуточного наследования, т.е. гетерозиготные носители этого рецессивного «задатка», с точки зрения фенотипа, даже «внешне» часто отличаются от лиц, вовсе свободных от наследственного «задатка» (Галачьян А., 1962).
В связи с тем, что деление признаков на доминантные и рецессивные носит достаточно искусственный характер, справедливо высказывалась мысль, что для многих наследственных заболеваний, в том числе и шизофрении, характерны и доминантный, и рецессивный типы наследования.
Известны явления неполного доминирования и неполной рецессивности, один и тот же ген, доминантный у гетерозиготного индивидуума в гомозиготном состоянии, оказывает количественно и качественно иное действие. Примеры кодоминантности говорят о том, что отнесение фенотипа к категории рециссивного или доминантного в значительной мере определяется чувствительностью метода выявления механизмов действия генов.
Допускалось, что шизофренический генотип проявляет себя в первую очередь как болезнь мозга, но, по мнению ученых тех лет, его можно было обнаружить и в расстройстве функций других органов. На основании этой гипотезы J. Wyrsch., 1960, и ряд других авторов делали вывод, что надежды на качественное оказание помощи больным шизофренией следует возлагать не на психопатологию, а на патофизиологию.
В свое время среди психиатров вызвал большой интерес случай шизофрении у знаменитой четверки однояйцевых близнецов девушек, описанный в монографии D. Rosenthal et al. (1963). Отец девушек отличался своей психической неуравновешенностью. Все четыре девушки нормально учились в школе, трое из них хорошо ее закончили, но в возрасте 20-23 лет у всех девушек начали развиваться проявления шизофрении, причем очень бурно с признаками кататонии у той, которая не закончила среднюю школу.
Многие исследователи допускали, что при шизофрении, возможно, наследуется слабость определенных систем и, в частности, способ их физиологических реакций на внутренние и внешние факторы (Семенов С.Ф., 1962). Отдельные ученые утверждали, что генетические нарушения при различных психических расстройствах могут быть идентичными.
В группу генетического спектра шизофрении обычно включались: латентная шизофрения, шизотипическое расстройство, шизоидное и параноидное расстройство личности.
В отечественной психиатрии о генетической неоднородности шизофрении писали В.П. Эфроимсон и М.Е. Вартанян (1967).
Большинство исследователей приходили к мысли, что нет никаких оснований предполагать генетическую связь между маниакально-депрессивном психозом, «периодической шизофренией», атипичными эндогенными психозами и «истинной» процессуальной шизофренией (Кунин А.Ш., 1970).
В 70-х годах ХХ века мысль, что в шизофрению включены разные заболевания, подтверждалась фактами обнаружения генетических различий между параноидной шизофренией и гебефренией (Vinocur J., 1975).
Для современных исследователей генетики шизофрении данная область представляет интерес в трех аспектах: генетика может раскрыть этиологию шизофрении; фармакогенетический подход позволяет оптимизировать терапевтический процесс, индивидуально подбирать препараты для ее лечения и минимизировать побочные эффекты медикаментозной терапии; генетический метод исследования позволяет получить ответ на вопрос о полиморфизме клинической картины шизофрении (Sullivan P. Et al., 2006).
Основные направления генетических исследований шизофрении
- Изучение этиологии шизофрении
- Исследование генеза клинического полиморфизма шизофрении
- Фармакогенетические исследования
Современная генетика предполагает, что генетически детерминируются даже общие аспекты личности взрослого человека, например повышенный уровень тревожности, проявляющийся, в частности, беспокойством о своем здоровье и излишнем волнением при необходимости принять решение в трудных ситуациях.
Тревожность или спокойствие, застенчивость или дерзость, сила инстинктов, необходимость и требовательность при их удовлетворении, настороженность, чувствительность к критике, степень выраженности дезорганизации поведения в сложных обстоятельствах, по мнению некоторых генетиков, также наследственно детерминированы. В качестве доказательства этой точки зрения приводятся сведения об однояйцевых близнецах, выросших в различных условиях, но похожих между собой по перечисленным выше и другим личностным характеристикам.
В последнее время появляются данные, что даже поиск приключений и любовь к риску частично связаны с аллелями в локусе определенного гена (Виктор М., Роппер А., 2006).
Психические расстройства, в генезе которых фактор наследственности играет особо важную роль
- Аутизм
- Гиперактивность
- Шизофрения
- Аффективные расстройства
В свое время сотрудники патофизиологической лаборатории института психиатрии АМН СССР продемонстрировали, что ряд биохимических и иммунологических отклонений, встречающихся у больных шизофренией, можно выявить и у их родственников. Речь шла, в частности, о таких отклонениях, как соотношение лактата и пирувата в крови, наличие измененных форм лимфоцитов, искажение иммунных реакций и др. (Вартанян М.Е., 1972).
В то же время исследования показали что круг личностных аномалий среди родственников первой степени родства ограничен и обычно исчерпывается шизоидными расстройствами (Шахматова-Павлова И.В., 1975).
Предлагалось различать три основные категории родственников больных шизофренией:
- лица с собственно шизоидными чертами, с «витальным тонусом», независимым от внешней среды фоном, который определял темп и интенсивность психической деятельности;
- лица с шизоидными чертами и преобладанием выраженного эмоционального дефекта;
- шизоидные личности с отчетливыми аффективными расстройствами (повышенный фон настроения, биполярная смена фаз, сезонные депрессии).
Примерно 20-30% родственников больных шизофренией первой степени родства имеют так называемые «спектральные расстройства», представляющие собой более или менее ослабленные симптомы шизофрении. Эти «ослабленные симптомы» чаще всего выступают в виде заострения определенных черт личности: замкнутости, повышенной ранимости, «эмоциональной тупости».
Японские ученые при изучении случаев шизофрении в детском возрасте обнаружили высокую частоту шизоидной психопатии среди родителей детей.
Варианты шизоидных личностей среди родственников больных шизофренией
- Личности с измененным «витальным тонусом» («независимым от внешней среды фоном психической деятельности»)
- Личности с признаками «эмоционального дефекта» («эмоциональная тупость»)
- Замкнутые, сенситивные личности
По мнению И.В. Шахматовой-Павловой (1975) существует шизофренический континуум в семейном плане, представленный рядом расстройств (ярко выраженный психоз, стертые формы, аномалии характера, акцентуированная личность), причем данный континуум хорошо согласуется с теорией влияния совокупности факторов на патогенез шизофрении (Морковкин В.М., Картелишев А.В., 1988).
В некоторых исследованиях было обнаружено, что родственники больных с шизотипическими чертами и диагнозом «шизотипическое расстройство личности» имеют более низкие показатели в некоторых когнитивных тестах, чем родственники без аномалий личностной сферы (Cannon., 1994).
Особенности когнитивной сферы родственников больных шизофренией
- Измененная скорость психомоторных реакций
- Нарушение кратковременной вербальной и зрительной памяти
- Неустойчивость внимания
- Особенности абстрактного мышления (необычность формирования понятий, кодирования информации)
- Трудности при построении плана действий и последовательной реализации поставленных целей
- Сложности копирования изображений
Современные исследования когнитивной сферы родственников больных шизофренией позволяют обосновать положение о наличии самостоятельных когнитивных синдромов у больных и у лиц с высоким генетическим риском шизофрении. Эти синдромы связаны с генами, вовлеченными в формирование разных биохимических систем. Предполагается, что сохранность когнитивных процессов у некоторых родственников больных объясняется успешной компенсацией первичных нарушений за счет достаточных интеллектуальных ресурсов (Алфимова М.В., 2007).
C. Gilvarry et al. (2001) показали, что у родственников больных шизофренией выраженность параноидных черт коррелирует с коэффициентом интеллекта, шизоидных — со скоростью психомоторных реакций, шизотипических — с вербальной беглостью.
>У больных шизофренией и их родственников часто выявляются сходные особенности когнитивных процессов.
Анализ шизотипических черт приводит к мысли, что дезорганизация мышления и речи связана с устойчивостью внимания и состоянием психомоторных функций, а нарушение интерперсональных отношений — с устойчивостью внимания и особенностями кратковременной вербальной памятью (Squires-Wheeler E., et al., 1997; Chen W., et al., 1998 ). В то же время связь между шизотипическими чертами и когнитивными нарушениями выявляется у родственников больных, но не у лиц без наследственной отягощенности шизофренией. Вследствие вышесказанного можно предполагать, что нейрокогнитивный дефицит отражает наследственную предрасположенность к шизофрении (Алфимова М.В., 2007). Согласно R. Asarnow et.al. (2002). Причем, нейрокогнитивный дефицит может передаваться как наследуемый признак в семьях больных независимо от наличия расстройств шизофренического спектра.
Исследователи шизофрении, неоднократно пытались найти признаки, отражающие влияние генотипа, предрасполагающего к шизофрении («эндофенотип»).
Термин «эндофенотип» по отношению к шизофрении предложили I. Gottesman и J. Schields (1972), которые понимали «эндофенотип» как внутренний фенотип или признак, являющийся промежуточным между клиническими проявлениями и генотипом шизофрении. В своих более поздних работах эти авторы выделили ряд критериев, согласно которым признак можно было бы считать «эндофенотипом»: признак связан с заболеванием на уровне популяции, является наследуемой чертой, его выраженность практически не зависит от состояния или остроты болезни, внутри семей эндофенотип и болезнь косегрегируют, у непораженных родственников больного эндофенотип обнаруживается чаще, чем в общей популяции. По мнению I. Gottesman и J. Schields (2003), иные термины, например, такие как «промежуточный фенотип», «биологический маркер», «маркер предрасположенности», должны применяться для обозначения тех черт, которые не обязательно отражают генетические особенности болезни, а могут быть проявлением других факторов, влияющих на возникновение и течение шизофрении.
W. Kremen et аl. (1994) пришли к выводу, что люди, генетически предрасположенные к шизофрении, демонстрируют наиболее выраженные отклонения в когнитивной сфере. В первую очередь речь идет об устойчивости внимания, перцептивно-моторной скорости, формировании понятий, особенностях абстрактного мышления, обработке контекста, контроле за психическими процессами и кодированием. Кроме того, ряд исследователей выявили у родственников больных шизофренией нарушения зрительной и вербальной ассоциативной памяти (Трубников В.И., 1994).
M. Appels (2002) обнаружил когнитивные изменения у родителей больных шизофренией, сходные с изменениями у самих пациентов, но выраженные в более слабой степени.
M. Sitskoorn et al. (2004) по результатам мета-анализа показали, что для интегральных показателей воспроизведения вербальной информации и исполнительных функций размер эффекта (степень отличия среднего значения признака в группе родственников больных шизофренией от нормативных показателей — d) достаточно выражен (d = 0,51), а для индикаторов внимания малоинформативен (d = 0,28).
Среди подпроцессов памяти максимальные отличия между родственниками больных и контрольной группой были обнаружены при анализе результатов непосредственного воспроизведения списка слов (d = 0,65), непосредственного и отсроченного воспроизведения текста (d = 0,53 и 0,52), минимальные — для отсроченного воспроизведения визуальной информации (0,32) (Whyte M. Et al., 2005).
Результаты другого мета-анализа показали, что у родственников больных шизофренией наиболее информативен тест на семантическую вербальную беглость, а также тесты на копирование фигур по образцу и заучивание списка слов. Исследователи отметили, что на выраженность этих нарушений у родственников больных шизофренией влияют возраст и образование и не оказывают влияния тип личности и степень родства (Snitz B. et al., 2006). Эти исследования также касались распространенности когнитивных нарушений. Оказалось, что родственники больных шизофренией приблизительно в 70% случаев обнаруживают легкие когнитивные нарушения, напоминающие расстройства когнитивной сферы больных шизофренией. Группы родственников и контроля при этом перекрывались на 70%, в то время как группы больных и контроля всего лишь на 45%.
В то же время следует отметить, что когнитивные нарушения, встречающиеся у родственников больных шизофренией, лишь относительно специфичны для этого психического расстройства. Они также регистрируются среди родственников больных с аффективными расстройствами, что в какой-то мере может свидетельствовать о наличии общей, хотя и слабо выраженной генетической предрасположенности к этим психическим расстройствам.
Наиболее отчетливо когнитивные расстройства у значительной части родственников больных проявляются в нарушении исполнительных функций, требующих глубокой семантической обработки информации, и воспроизведении вербальной информации, связанной с большой нагрузкой на память. Эти нарушения имеют различную степень специфичности, генетической детерминации и по-разному связаны с шизотипическими особенностями личности (Алфимова М.В., 2007).
Интересно отметить, что исследования ряда математически одаренных детей выявили особенности познавательного процесса, встречающиеся у больных шизофренией. Действительно, согласно высказываниям многих педагогов, дети, склонные к математике, отличаются странностями в поведении, оригинальностью взглядов и замкнутостью.
По нашим данным, у родственников больных параноидной шизофренией имеет место склонность к бредообразованию, отмечается особая вязкость мышления, тенденция к излишней детализации, стремление относить действия окружающих людей на свой счет. Не случайно, при бреде, в отличие от галлюцинаций, не удается найти достаточно отчетливых изменений определенных структур мозга. Вероятно, при шизофрении под влиянием патологического процесса уже существующая склонность к бредообразованию (склонность к легкому возникновению сверхценных идей) перерастает в настоящий бред.
Симптомы продромального периода шизофрении бывает достаточно сложно отличить от особенностей личности родственников больных шизофренией. Можно допустить, что если имеет место генетическая предрасположенность к шизофрении, обычно проявляющая себя на уровне фенотипа, то под влиянием ряда факторов (изменение активности эндокринных желез, затяжные психотравмирующие переживания, аутоиммунные процессы и др.) болезнь может отчетливо проявить себя. В то же время можно предположить, что продромальный период шизофрении не обязательно завершится манифестацией болезней и в этом случае слабо выраженные изменения личности, нерезко выраженные нейрофизиологические и психофизиологические отклонения останутся лишь в виде «следа» вспыхнувшего патологического процесса. Отчасти это заметно на примере так называемой «нажитой шизоидизации» личности.
Морфологические изменения мозга больных шизофренией, в частности расширение боковых желудочков, в ряде случаев бывают аналогичны структурным изменениям мозга родственников пациентов. Ученые Дании показали, что у здоровых родственников больных шизофренией часто встречаются не только расширенные боковые желудочки, но и регистрируется увеличение третьего желудочка мозга, отмечается уменьшение размеров таламуса, уменьшение объема лобной и теменной долей. Вследствие вышесказанного, анатомические изменения со стороны определенных структур мозга могут рассматриваться как генетический фактор риска.
Структурно-функциональные изменения мозга, наиболее часто регистрируемые у родственников больных шизофренией
- Расширение боковых и третьего желудочков мозга
- Уменьшение размеров таламуса
- Уменьшение объема лобной и теменной долей
- Нарушение моторики глазных мышц (тест на антисаккады)
- Изменения биоэлектрической активности базальных участков лобной и левой височной долей
- Дефицит препульсовой ингибиции, отражающий дефицит ГАМК-системы
Как известно, тест на атисаккады (движение глаз за следящим предметом от периферии поля зрения к центру), касающийся нарушения моторики мышц глаза, считается достаточно специфичным для шизофрении феноменом, отражающим наследственную предрасположенность к этому заболеванию. Легкие аномалии следящих движений глаз и нерезко выраженные отклонения от нормы нейрофизиологических и психофизиологических параметров часто отмечаются у родственников больных шизофренией.
Интересно отметить, что зарубежные исследователи с помощью вживленных на несколько месяцев электродов определили, что в базальных участках лобной долей мозга у больных и их родственников наблюдаются одинаково отклоняющиеся от нормы кривые.
ЭЭГ-исследования показали большую вероятность наследования основных ритмов, особенно в медленно-волновой части спектра с относительным максимумом в затылочных, левом средне-височном, правом центральном отведении.
Электрофизиологическое исследование биоэлектрической активности мозга выявило характерные для шизофрении паттерны с высокой наследуемостью основных ритмов альфа, бета-1, бета-2, преимущественно в отведениях левого полушария (наследуемость 42-85%), и медленных ритмов, преимущественно тета-волн, в левом теменном, центральном и верхних отделах лобного отведениях (52-72%) (Кудлаев М.В., Кудлаев С.В.).
Согласно В.П. Эфроимсону и Л.Г. Калмыковой (1970), риск заболеваемости шизофренией для населения в целом приблизительно соответствует 0,85%, для сибсов больного — 10%, для полусибсов — 3,5%, для детей — 14%, родителей — 6%. В то же время в браке между двумя больными шизофренией риск заболеваемости для детей колеблется в широком интервале от 38 до 68%, а риск для сибсов больного резко повышается, если один, а тем более два родителя страдают шизофренией
По данным Н.С. Наталевич (1970), если шизофренией страдает мать, то вероятность развития этого заболевания у ее ребенка составляет 13,3%, если отец, то всего 5%.
Исследования L. Gottesman (2000) (таблица 5) показали, что риск развития шизофрении повышается примерно от 1% в общей популяции до 50% в потомстве двух родителей больных шизофренией (аналогичная цифра у идентичных близнецов-шизофреников).
По данным L. Erlimeyer-Kimling (1968), в семье при наличии одного из родителей, больного шизофренией, вероятность заболевания детей составляет 12-16%, а в случае болезней обоих родителей не более 30-46%.
Согласно В.А. Милеву и В.Д. Москаленко (1988) частота шизофрении для полных сибсов пробандов приближается к 16%, в то время как для полусибсов — к 6%. Исследователи приводят данные о том, что дети больной шизофренией матери почти всегда обнаруживают те или иные нарушения социальной адаптации и заболевают шизофренией более чем в 40% случаев (Heston L., 1966) или в 5 раз чаще, чем дети больного шизофренией отца (Озерова Н.И. с соавт., 1983).
Таблица 6. Риск заболевания шизофренией для родственников больных
