Избыточный синтез дофамина наблюдается при шизофрении

Дофамин не наркотик, он — мотиватор.

Рисунок 1. Синтез дофамина. На схеме также показаны пути синтеза других нейромедиаторов.

Рисунок 2. Дофаминовые пути. Нигростриарный путь контролирует движения, мезолимбический и мезокортикальный пути вовлечены в высшие психические функции.

Рисунок 3. Выделение дофамина при получении и неполучении награды. Верхняя часть — действие производится, в ответ на награду вырабатывается дофамин — происходит закрепление связи «действие — награда». Средняя часть — всплеск дофаминовой активности сдвинут к самомý действию, что показывает сформированную связь между действием и ожидаемой наградой. Получение награды уже не вызывает подъема уровня дофамина. Нижняя часть — при неполучении ожидаемой награды после выполненного действия уровень дофамина снижается, уменьшая ценность этого действия в будущем.

Рисунок 4. Вовлечение разных дофаминовых путей при обучении. При получении награды большей, чем ожидалось, происходит возбуждение нейронов с дофаминовыми рецепторами I типа. При награде менее значимой, чем раньше, снижается активность клеток с дофаминовыми рецепторами II типа.

В начале XIX века один врач, практикующий на северо-востоке Лондона, опубликовал небольшую работу «Эссе о дрожательном параличе». В эссе он описал заболевание, симптомами которого были дрожь рук в покое и повышенный тонус мышц. Он также подробно изложил характер заболевания, скорость его течения: «Так малы и почти незаметны признаки этой болезни и так чрезвычайно медленно ее развитие, что редко бывает, чтобы пациент мог сформировать какое-то воспоминание о точном сроке ее начала» [4]. Автором этих слов был Джеймс Паркинсон.

Рисунок 5. Нейрон с тельцем Леви — патологическим скоплением белка α-синуклеина в цитоплазме.

Рисунок 6. Патофизиология нарушений при болезни Паркинсона. а — До лечения: глутаматный сигнал (зеленая стрелка) не меняется при болезни Паркинсона, интенсивность дофаминового воздействия (черная стрелка) падает, возникает функциональное преимущество глутаматной системы. б — После применения лекарств сила дофаминового сигнала возрастает, система приходит к равновесию. Двигательные нарушения уменьшаются.

Болезнь Паркинсона проявляется не только специфическими двигательными расстройствами. Кроме черного вещества в патологический процесс вовлекаются другие отделы мозга; это приводит к возникновению так называемых немоторных (non-motor) симптомов болезни Паркинсона. Нарушения сна, сниженное настроение, тревога, набор или снижение веса, проблемы со зрением, замедление мышления и даже деменция — список симптомов внушителен, и часто пациенту мешают жить даже не двигательные нарушения, а именно немоторные проявления болезни.

Одним из главных лекарств от болезни Паркинсона является леводопа — L-изомер диоксифенилаланина (L-DOPA), который проникает в мозг лучше, чем сам дофамин. Однако в мозг проникает относительно небольшая часть леводопы, а оставшееся количество начинает превращаться ферментами периферических тканей в дофамин путем декарбоксилирования. Избыток дофамина может привести к падению давления, обморокам и другим неприятным побочным эффектам. Чтобы избежать этого, в дополнение к леводопе назначают ингибиторы периферической L-DOPA-декарбоксилазы. Существуют противопаркинсонические препараты, где леводопа уже совмещена с ингибитором фермента, и они повышают эффективность лечения (рис. 6).

Другим заболеванием, которое тесно связано с дофамином, является шизофрения. В ходе обсуждения происхождения, диагностики и лечения этой болезни ломались копья не одного поколения врачей, ученых, психологов, журналистов и прочих причастных. Чтобы не уходить в дебри этого спора, стоит дать краткое описание современного подхода к шизофрении. Во-первых, шизофрения существует, и это болезнь. Во-вторых, у нее есть четкие диагностические критерии, с которыми знаком любой врач-психиатр. Несмотря на разнообразие клинических проявлений, шизофрения хорошо распознается специалистами. Кроме диагностики разработано лечение и доказано, что оно успешно работает. Это в-третьих. Но к лечению мы еще вернемся.

Разнообразные симптомы шизофрении обычно делятся на три группы. Первая включает в себя позитивные симптомы — то, что добавляется к психической деятельности человека: слуховые и зрительные галлюцинации, идеи преследования, воздействия излучением. Вторая группа — это негативные симптомы. Этим термином обозначается утрата пациентом того, что было ему присуще ранее. К негативным симптомам относятся: уменьшение повседневной активности, утрата интересов и снижение эмоциональных проявлений, как внутренних (сила эмоций, их разнообразие), так и внешних (выражение эмоций на лице). Как правило, группа негативных симптомов описывается в специальной литературе термином «эмоционально-волевое снижение». Вне обострения шизофрении именно они определяют состояние и качество жизни человека, больного шизофренией. В третью группу входят когнитивные симптомы — специфические проблемы с обработкой информации.

Дофамин — нейромедиатор, производимый в головном мозге. Он же — гормон, вырабатываемый мозговым веществом надпочечников и другими тканями, например, почками (но в подкорку мозга из крови этот гормон почти не проникает).

Дофамин играет несколько специфических ролей в организме человека и животных. Вот наиболее значимые функции дофамина:

  • движение
  • память
  • система наслаждения и поощрения
  • поведение и познание
  • внимание
  • ингибирование производства пролактина
  • сон
  • настроение
  • обучение

Избыток или дефицит этого жизненно важного химического вещества может быть причиной некоторых заболеваний. Болезнь Паркинсона и наркомания — часть из проблем, связанных с аномальными уровнями дофамина.

Дофамин вырабатывается в дофаминергических нейронах вентральной области покрышки (VTA) среднего мозга, в черной субстанции (substantia nigra pars compacta), и в дугообразном ядре гипоталамуса. Ступени биосинтеза дофамина: фенилаланин→L-тирозин→L-дофа→дофамин.

Часть мозга, которая называется базальные ганглии, регулирует движение. Базальные ганглии, чтобы функционировать с максимальной эффективностью, в свою очередь, зависят от определенного количества дофамина. Воздействие дофамина происходит через дофаминовые рецепторы: D1 — D5.

Дофамин уменьшает влияние косвенного пути и увеличивает действия прямого пути в пределах базальных ганглиев. Когда в головном мозге возникает дефицит дофамина, движения могут происходить с задержкой и быть не координированными. С другой стороны, если появился избыток дофамина, мозг заставляет тело делать ненужные движения, такие как повторяющиеся тики.

Дофамин является химическим веществом, которое опосредует удовольствие в головном мозге. Он высвобождается в процессе приятных ситуаций и стимулирует человека искать приятное занятие или действие, направленное на удовольствие. Это означает, что еда, секс и различные наркотические вещества также являются стимуляторами высвобождения дофамина в головном мозге, особенно в таких областях, как прилежащее ядро и префронтальная часть коры головного мозга.

Кокаин и амфетамины ингибируют обратный захват дофамина. Кокаин блокирует транспорт дофамина, конкурентно ингибирует поглощение дофамина, вызывая увеличение его присутствия в синаптической щели.

Амфетамин также повышает концентрацию дофамина в синаптической щели, но по другому механизму. Амфетамины схожи по структуре с дофамином, и таким образом, могут попадать в пресинаптический отросток нейрона с помощью переносчиков дофамина. При входе, амфетамины заставляют молекулы дофамина выходить из их пузырьков-хранилищ. Увеличение концентрации дофамина приводит к возрастанию приятных ощущений.

Уровни дофамина в головном мозге, особенно в префронтальной коре, способствуют улучшению рабочей памяти. Тем не менее, это хрупкое равновесие и, если дофамин поднимается или снижается до аномальных уровней, память страдает.

Дофамин помогает в концентрации и внимании. Зрительное восприятие способствует выходу дофамина в коре головного мозга, что, в свою очередь, помогает фокусировать и направлять свое внимание. Дофамин отвечает за определение того, что остается в кратковременной памяти, основанной на зрительном ответе на определенную информацию. Снижение концентрации дофамина в префронтальной коре, как полагают, вносит свой вклад в синдром дефицита внимания.

В лобных долях головного мозга дофамин контролирует поток информации из других областей мозга. Нарушения баланса дофамина в этой области приводит к снижению нейрокогнитивных функций, особенно памяти, внимания и способности к решению проблем.

D1 и D4 рецепторы ответственны за когнитивно-усиливающие эффекты дофамина. Некоторые антипсихотические препараты, используемые при таких состояниях как шизофрения, действуют как антагонисты дофамина. Более старшие, так называемые «типичные» антипсихотические препараты, чаще действуют на D2-рецепторы, в то время как атипичные препараты также действуют на D1, D3 и D4 рецепторы.

Дофамин является основным нейроэндокринным ингибитором секреции пролактина (этот гормон отвечает за выработку молока в молочных железах и другие эффекты, связанные с размножением) из передней доли гипофиза. Дофамин, производимый нейронами в дугообразном ядре гипоталамуса, высвобождается в гипоталамо-гипофизарные кровеносные сосуды срединного возвышения, которые снабжают кровью гипофиз. Что действует на лактотропные клетки, которые продуцируют пролактин. Эти клетки могут производить пролактин только в отсутствии дофамина. Дофамин иногда называют пролактин-ингибирующим фактором (ПИФ), пролактин-ингибирующим гормоном (ПИГ) или пролактостатином.

Читайте также:  Дом престарелых для больных шизофренией

Слабый захват дофамина D2-рецепторами наблюдается у людей с социальной тревожностью или социальными фобиями. Некоторые негативные симптомы шизофрении (социальная самоизоляция, апатия, ангедония), как полагают, связаны с низким дофаминергическим состоянием в ​​определенных областях головного мозга.

С другой стороны, люди с биполярными расстройствами в маниакальных состояниях становятся как гиперсоциальными, так и гиперсексуальными. Это связывают с увеличением количества дофамина. Маниакальное состояние может быть купировано путем дофамин-блокирующих антипсихотических препаратов.

Аномально высокоскоростная дофаминергическая передача связана с психозами и шизофренией. Как типичные, так и атипичные антипсихотические препараты, в основном, работают путем ингибирования дофамина на уровне рецепторов.

Дофамин играет важную роль в обработке боли на разных уровнях центральной нервной системы. Сюда входит спинной мозг, околоводопроводное серое вещество (PAG), таламус, базальные ганглии, инсулярная кора и лимбическая кора. Низкие уровни дофамина связаны с болевыми симптомами, которые часто встречаются при болезни Паркинсона.

Дофамин является одним из нейротрансмиттеров, участвующих в контроле тошноты и рвоты посредством взаимодействий c хеморецепторами триггерной зоны. Антагонисты дофаминовых D2-рецепторов, такие как метоклопрамид, предотвращают тошноту и рвоту.

Мозг человека — хитросплетение множества нервных волокон, по которым идут разнообразные сигналы. Несмотря на свою электрическую природу, сигнал может передаться от одной клетки к другой только при помощи особых веществ — нейромедиаторов. Именно они в месте соприкосновения двух нейронов — синапсе — осуществляют передачу информации. Одним из нейромедиаторов является дофамин; с этим веществом связаны важнейшие биологические процессы в мозге и серьезные заболевания.

Дофамин — довольно простая молекула. Бензольное кольцо с двумя гидроксильными группами, короткая цепочка в два атома углерода с аминогруппой на конце — вот строение одного из самых влиятельных веществ в нашем организме. Кроме несложного строения дофамин обладает и коротким путем синтеза (рис. 1). В организме человека к незаменимой аминокислоте фенилаланину присоединяется гидроксильная группа — так получается L-тирозин. При продолжении гидроксилирования он превращается в дигидроксифенилаланин. Когда у последнего отнимают атомы углерода и кислорода из боковой цепочки, т.е. происходит декарбоксилирование, образуется молекула дофамина. Многие слышали, что иногда вместо «дофамин» произносят «допамин». Это связано с различным написанием короткого названия вещества-предшественника дигидроксифенилаланина на английском и русском языках. По-английски оно пишется DOPA (dihydroxyphenylalanine). На русском языке аббревиатура выглядит по-другому: ДОФА (дигидроксифенилаланин). Производные этих молекул будут называться соответственно сокращениям — dopamine в английском языке и дофамин по-русски.

Если в нервной системе играет важную роль какое-то вещество, то должны быть и рецепторы к нему — точка приложения вещества. Сейчас насчитывают 5 типов дофаминовых рецепторов. Называются они до скучного предсказуемо: DRD1, DRD2, DRD3, DRD4 и DRD5. Рецепторы DRD1 и DRD5 относятся к одной группе, а остальные типы — к другой. При взаимодействии дофамина с рецепторами первой группы запускается каскад реакций, приводящий к росту внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), а при реакции с другими типами рецепторов количество цАМФ снижается. То есть взаимодействие дофамина с разными группами рецепторов приводит либо к активации, либо к ингибированию клеточной активности. А это в свою очередь оказывает влияние на поведение человека [1].

Дофаминовые шоссе проложены в мозге по трем основным направлениям (рис. 2). Первая дорога (мезолимбический путь) ведет из вентральной области покрышки (ventral tegmental area, VTA) в лимбическую систему — часть мозга, в которой формируются наши эмоции и желания. Вторая трасса проложена между VTA и лобной корой (мезокортикальный путь): здесь осуществляются когнитивные процессы, а также процессы, связанные с мотивацией и эмоциями. Легко заметить, что мезолимбический и мезокортикальный пути осуществляют схожие функции. Они отвечают за формирование желаний, за мотивацию и эмоциональные реакции у всех людей. Есть еще третий путь — нигростриарный, связывающий черное вещество (substantia nigra) с полосатым телом (striatum). У нигростриарного пути особенная функция: в нервной системе он запускает двигательную активность, снижая напряжение в мышцах.

Часто можно прочесть, что дофамин является нейромедиатором удовольствия, но это не совсем верно. Дофамин помогает мозгу выбрать правильные стратегии поведения и создает мотивацию для конкретных действий. В этих процессах задействованы мезолимбические и мезокортикальные дофаминовые волокна.

В наглядном изложении участие дофамина в процессе обучения будет выглядеть следующим образом. Человек красит забор и получает за это деньги. Есть действие (красить забор) и награда (деньги), которые мозг увязывает между собой. Первое денежное вознаграждение за покраску забора приводит к выбросу дофамина. В дальнейшем выделение дофамина по времени будет сдвигаться не к получению зарплаты за работу, а к самой работе. Так образуется мотивация, основанная на выгоде, на получаемых положительных эмоциях. Если после действия, к которому была сформирована мотивация, ожидаемая награда не поступила, то количество дофамина в соответствующих структурах головного мозга снижается, уменьшая ценность этого действия. Если Вы красите забор, а Вам за это не платят или платят слишком мало, то в конце концов Вы оставите кисть и краску (рис. 3). Эти простые механизмы управляют всей нашей жизнью — от похвалы в детском саду до голосования против того кандидата, который нас не устраивает. Примечательно, что при получении награды и ее отсутствии задействованы нейроны с разными типами дофаминовых рецепторов (рис. 4а и 4б). В случае получения награды меняется активность нейронов с дофаминовым рецептором 1-го типа, а при ее отсутствии — с дофаминовым рецептором 2-го типа [2].

Кроме этого существуют такие схемы дофаминовых путей, которые реагируют возбуждением на отрицательные стимулы [3]. С учетом этого становится ясно, что дофамин связан не с удовольствием, а с мотивацией и формированием целенаправленного поведения. Дофаминовые волокна проникают в различные отделы мозга — в префронтальную кору, отвечающую за планирование и обучение, в гиппокамп (центр нашей памяти) — и формируют устойчивые функциональные связи между нейронами для осуществления поведенческих программ.

Нарушения в различных дофаминовых путях приводят к различным заболеваниям.

Болезнь Паркинсона — это заболевание, при котором поражаются структуры мозга, входящие в состав нигростриарного дофаминового пути. При болезни Паркинсона в нейронах черного вещества накапливается белок α-синуклеин, что приводит к нарушению функционирования клеток и их гибели. Под микроскопом скопления белка видны в виде гранул — так называемых телец Леви (рис. 5).

Чтобы понять, что происходит при болезни, для начала надо разобраться с нормой. У здорового человека сигналы из черного вещества по отросткам дофаминовых нейронов поступают в полосатое тело. Туда же, но по глутаматным путям, идут импульсы с моторных центров коры головного мозга. По дофаминовым путям приходят сигналы, влияющие на тонус мышцы и делающие движения плавными. Глутаматные сигналы — это резкие сокращения скелетной мускулатуры. При болезни Паркинсона происходит постепенное отмирание дофаминовых нейронов, постепенно снижается интенсивность импульсов. Это долго происходит незаметно, оставшиеся клетки используют резервы мощности. Рано или поздно мощность сигнала падает критически. Как правило, это происходит при гибели 3/4 нейронов черной субстанции. Появляются признаки болезни — нарастающее повышение мышечного тонуса и дрожание рук. На ранних этапах заболевания у пациента сохраняется способность к целенаправленным действиям, но чем дальше оно прогрессирует, тем сложнее человеку совершать простые бытовые действия, например, держать ложку.

В начале 50-х годов была выдвинута первая версия дофаминовой гипотезы. Врачи использовали экспериментальные препараты-антипсихотики и впервые получили стойкие улучшения при лекарственном лечении. В ходе исследований выяснилось, что эти препараты снижали воздействие дофамина на нервные клетки. Психиатры стали связывать возникновение шизофрении с избытком дофамина в нервной системе. В течение следующих 40 лет накопились новые данные, и к концу XX века дофаминовая гипотеза была пересмотрена. Позитивные симптомы (бред, галлюцинации) стали связываться с избытком дофамина в мезолимбическом пути, а негативные симптомы — с его недостатком в мезокортикальном. Причем избыток дофамина, приводящий к тому, что называется психозом — «голосá» и паранойя, — вероятно, вызывается повышенным выделением дофамина в подкорковых отделах головного мозга, а не повышенной чувствительностью нейронов к веществу [5].

Читайте также:  В моей шизофрении виноваты родители

Сейчас для лечения шизофрении используются специальные препараты — антипсихотики. Они блокируют дофаминовые рецепторы, снижая избыточное воздействие дофамина на нейрон. Антипсихотики делятся на типичные (галоперидол, аминазин) и атипичные (рисперидон, кветиапин); типичные антипсихотики были синтезированы раньше, чем атипичные. Принципиальное различие между двумя группами препаратов заключается в спектре симптомов, на которые они воздействуют. Мишенью для «старых» лекарств были преимущественно галлюцинации и бред, т.е. позитивные симптомы, а целью нового поколения стали и негативные симптомы шизофрении. Разница в клиническом воздействии может объясняться тем, что атипичные антипсихотики значимо воздействуют и на другие рецепторы нейронов (например, на серотониновые).

Проблема применения препаратов разных поколений связана с тем, что типичные антипсихотики вызывают двигательные побочные эффекты чаще, чем атипичные [6]. Побочные эффекты часто возникают в виде мышечной скованности и дрожания рук, что очень напоминает болезнь Паркинсона. Комплекс этих симптомов так и называется — лекарственный паркинсонизм. Антипсихотик блокирует все рецепторы в мозге без разбора и рано или поздно добирается до нигростриарной системы, снижая воздействие дофаминовых сигналов на двигательные структуры нервной системы. Пациент может жаловаться на мышечную скованность, дрожание рук, и это одни из самых неприятных побочных эффектов, которые часто приводят к отказу от лечения. В самом начале истории применения антипсихотиков врачи считали, что пока у человека не развились двигательные расстройства, доза препарата не может считаться адекватной. К счастью, сейчас выработаны и применяются разумные схемы лечения психических расстройств, и у препаратов из новой группы антипсихотиков меньше выражены двигательные побочные эффекты.

Концепции таких сложных психических расстройств, как шизофрения, требуют постоянного обновления, которое невозможно при проведении фундаментальных исследований отдельно от клинических. Наших знаний о патогенезе шизофрении все еще недостаточно, хотя в последнее время отмечается некоторый прорыв. Использование животных моделей является хорошим вариантом для инвазивного изучения роли нейромедиаторных систем и сетей головного мозга при психических расстройствах, что невозможно сделать в исследованиях на людях. Однако недостаточное взаимодействие между клиницистами и учеными приводит к тому, что полученные клинические данные редко используются для моделирования симптомов шизофрении на животных. Авторы данной статьи обсуждают проблемы в понимании механизмов развития позитивных симптомов при шизофрении,с которыми сталкиваются как ученые, так и врачи.

При использовании животных моделей необходимо помнить об анатомических особенностях дофаминовой системы у грызунов и приматов. Например, у приматов по сравнению с грызунами более выражен объем черного вещества, но меньше – зона вентральной покрышки. Однако в контексте данной статьи наиболее уместно рассматривать подотделы стриатума, которые были изучены как у грызунов, так и у приматов.

  • лимбическая часть – вовлечена в систему вознаграждения и мотивации (образует связи с гиппокампом, амигдалой и средней орбитофронтальной корой);
  • ассоциативная часть – отвечает за целенаправленную деятельность и поведенческую гибкость (образует связи с лобной и затылочной ассоциативной корой);
  • сенсомоторная часть – участвует в формирование привычек (соединена с чувствительной и моторной корой).

Рис.1 Функциональные подотделы дофаминовой системы

Использование стимуляторов дофамина (таких как амфетамин) у здоровых людей может спровоцировать развитие психотических симптомов. Однако люди с шизофренией более чувствительны к подобным веществам. Так, изучение дофаминовых систем с использованием позитронно-эмиссионной терапии (ПЭТ) выявило следующие отличия у больных с шизофренией по сравнению со здоровыми людьми:

  • увеличенный синтез дофамина;
  • увеличенное содержание дофамина в синапсах;
  • увеличенный объем высвобождаемого дофамина в ответ на воздействие амфетамина.

По мере увеличения разрешения изображений, получаемых при ПЭТ, также была выявлена еще одна особенность: изменения дофаминовой системы наиболее выражены в ассоциативном стриатуме, а не в лимбическом, как считалось раньше.

Наличие позитивной симптоматики часто связывают с увлечением объема синтеза и высвобождения дофамина. Проводимые клинические исследования продемонстрировали наличие аномалий дофаминовой системы ещё до развития психоза. Например, у лиц с крайне высоким риском развития психоза были выявлены такие же аномалии, что и при шизофрении. Кроме того, степень увеличения синтеза дофамина напрямую коррелирует с вероятностью развития психоза. Таким образом, дофаминовые аномалии не могут являться следствием психозов или приема антипсихотиков.

Было предложено несколько гипотез, которые могут объяснить такие изменения функции дофаминовой системы:

  1. нарушение контролирующих влияний гиппокампа на дофаминовые пути;
  2. нарушения корковых влияний на дофаминовые системы;
  3. структурные изменения самих дофаминовых нейронов;
  4. влияния других нейромедиаторных систем.

При проведении исследований предлагается использование следующей парадигмы: важным фактором развития психотической симптоматики при шизофрении является нарушение взаимодействия структур головного мозга – стриатума, префронтальной коры (ПФК) и таламуса. Но при этом не стоит исключать влияние и других структур на данную сеть.

На данный момент у ученых мало информации о механизмах, лежащих в основе развития психоза. Но изучение очаговых повреждений головного мозга позволяет лучше понять работу его систем:

  • визуальные галлюцинации – поражения затылочной доли, стриатума или таламуса;
  • слуховые галлюцинации – поражения височной доли, гиппокампа, амигдалы или таламуса;
  • утрата критики к собственному состоянию (которая может проявляться формированием бредовых убеждений) – нарушения в корково-стриарных путях.

Также было выявлено, что поражение базальных ганглиев или хвостатого ядра может проявляться как галлюцинациями, так и формированием бредовой симптоматики.

При изучении же тематического религиозного бреда у пациента с височной эпилепсией была выявлена гиперактивность ПФК. Дисфункция связи ПФК с ассоциативным стриатумом может быть ключевым фактором для формирования бредовой симптоматики при шизофрении.

Таламус является центральной частью систем, участвующих в патогенезе психоза и шизофрении. Исследования с применением методов нейровизуализации показали значительное уменьшение объема таламуса и хвостатого ядра у пациентов с шизофренией, не получавших медикаментозного лечения. Такие же изменения таламуса были обнаружены у субъектов с крайне высоким риском развития психоза.

Рис 2. Сети, которые вовлечены в развитие психотических симптомов и шизофрении. Главная сеть, вовлеченная в развитие психоза, включает в себя таламус и ПФК (выделено желтым), которые стимулируют ассоциативный стриатум. Повреждения этих структур способствует развитию галлюцинаций и бредовых расстройств. Выраженность психотических симптомов во многих случаях зависит от степени усиления активности ассоциативного стриатума, и, особенно, избыточной стимуляции D2-рецепторов (выделено красным). Остальные регионы лимбической системы, такие как гиппокамп и амигдала (выделено зеленым), могут оказывать воздействие на эту сеть, способствуя изменению чувствительного восприятия и эмоциональной окраски.

Таламус имеет большое количество связей с ассоциативным стриатумом и ПФК, и нарушения в любой из этих структур могут повлиять на работу всей сети целиком. Кроме того, гиппокамп и амигдала также могут опосредованно влиять на эту сеть.

Несмотря на значительное упрощение данной схемы, она указывает на то, что психотические симптомы могут возникать из различных очагов патологии головного мозга или аномальной связности.

Избыточная стимуляция D2-рецепторов в ассоциативном стриатуме способствует развитию психотической симптоматики. Антипсихотики могут ослаблять возникновение психотических симптомов, нормализуя избыточную стимуляцию и восстанавливая баланс между D1 и D2 рецепторными путями.

Нарушение поступления информации в стриатум через таламус, ПФК или другие регионы может как отдельно спровоцировать дисфункцию ассоциативного стриатума, так и дополнить её. В таком случае для восстановления нормальной функции блокада D2-рецепторов может оказаться недостаточной, что обусловливает резистентность некоторых больных к действию антипсихотиков.

У пациентов, получающих лечение, у которых остается позитивная симптоматика, обнаружено увеличение активности таламуса, стриатума и гиппокампа. У пациентов, положительно реагирующих на прием клозапина, наблюдаются изменения кровотока во фронто-стрио-таламическом пути. Данное наблюдение может указывать на то, что прием клозапина способен устранить дисбаланс в указанных системах.

Читайте также:  Ежи лец афоризмы о шизофрении

Рис 3. Психоз, как следствие нарушения работы сетей головного мозга

В некоторых случаях психоз может представлять собой сумму обширных нарушений головного мозга, включая дисфункцию различных нейронных сетей (Рис 3). Однако выраженность позитивной симптоматики различается в каждом клиническом случае и определяется преимущественно опросом. Невозможность провести опрос у животных приводит к тому, что наилучшим способом изучить позитивную симптоматику на животных моделях является использование тестов, чувствительных к воздействию на механизмы, которые лежат в основе развития психоза. Учитывая действие антипсихотических препаратов, областью, представляющей наибольший интерес, является ассоциативный стриатум.

Использование животных моделей шизофрении может помочь определить механизмы её развития. Для этого происходит изучение дофаминовых систем животных путем воздействия на те факторы, которые теоретически способствуют развитию шизофрении. Наиболее часто используются такие поведенческие методы оценки позитивной симптоматики, как амфетамин-индуцированная локомоция и оценка дефицита преимпульсного ингибирования. Такие тесты относительно просты в исполнении, но в свете текущих знаний о патогенезе шизофрении предполагается, что они изжили свою полезность.

Так как амфетамин способствует высвобождению дофамина в стриатуме, усиление двигательной активности после его приема (или других стимуляторов) считается наиболее простым тестом для отражения роли избыточной дофаминовой стимуляции в развитии психотических симптомов.

Считается, что амфетамин-индуцированная локомоция в значительной мере обусловлена высвобождением дофамина в лимбическом стриатуме. Локальное введение амфетамина или дофамина в прилежащее ядро у грызунов провоцирует усиление локомоции, а блокирование D-рецепторов прилежащего ядра приводит к ее ослаблению. Также специфическая активация (хематогеным способом) лимбических дофаминовых путей способствовала усилению локомоции, в то время как активация ассоциативных дофаминовых путей – нет.

Однако было выявлено несоответствие между поведенческим проявлениям у животных и результатами клинических исследований у людей: усиление локомоции у животных было вызвано высвобождением «лимбического» дофамина, а у людей обнаружена гиперактивность ассоциативного стриатума. Кроме того, такая активность оказалась более специфичной для биполярного-аффективного расстройства, чем для шизофрении.

Данное несоответствие показывает необходимость смены парадигмы для исследования позитивной симптоматики при шизофрении.

Преимпульсное ингибирование — снижение моторной реакции организма на сильный резкий стимул, обычно звуковой, при наличии слабого предварительного стимула. Преимпульсное ингибирование является индикатором сенсомоторной фильтрации, отражающим способность центральной нервной системы фильтровать сенсорную информацию.

В силу того, что имеется возможность оценить дефицит преимпульсного ингибирования как у людей, так и у грызунов, он является наиболее изученным явлением при шизофрении. Он отражает нарушение возможности исключать стимулы меньшей значимости (неуместные) из обработки, но при этом не является специфичным симптомом шизофрении. Было выяснено, что в процессах преимпульсного ингибирования участвует как лимбический, так и ассоциативный стриатум. Таким образом, дефицит преимпульсного ингибирования не имеет специфики по отношению к избыточной дофаминовой стимуляции, которая наблюдается при шизофрении.

В свете недавних исследований с использованием ПЭТ появилась необходимость для пересмотра значимости моделей животных для оценки позитивной симптоматики при шизофрении.

Для улучшения эффективности лечения позитивных и негативных симптомов при шизофрении необходимо использовать более надежные поведенческие тесты. Важно, чтобы данные тесты можно было выполнять как у людей, так и грызунов.

Также нужно понимать, что ни один из данных тестов отдельно не может оценить позитивную симптоматику, но в комбинации они способны изолированно изучить функцию ассоциативного стриатума.

Рис 4. Сравнение когнитивных тестов для людей и для грызунов. И люди, и грызуны способны решать когнитивные задачи, требующие выполнения определенных действий для получения наград (а). Важное отличие в тестировании заключается в том, что люди получают денежные вознаграждения в то время как грызунам дается награда в виде еды; и грызунам требуется лучшая начальная подготовка для выполнения действия (нажатие на рычаг или тыкание носом). Для проведения тестирования целенаправленной деятельности (b) люди и грызуны обучаются ассоциациям двух действий с двумя отдельными наградами. Одна из наград затем обесценивается: демонстрацией видео с тараканами на одной из наград (для людей) и кормление до полного насыщения (для грызунов). Серийное реверсивное обучение (c) требует от субъекта способности различать два варианта действий, один из которых будет связан с наградой. Как только определенные критерии выбора будут выполняться, они меняются на противоположные. То действие, что раньше не приносило награду, будет вознаграждаться, а другое действие, наоборот, не будет вознаграждаться. Такое переключение повторяется до завершения теста.

Изучение целенаправленного поведения важно для понимания того, как происходит формирование связи между совершенными действиями и результатами этих действий. Кроме того, установлено, что функция ассоциативного стриатума задействована в реализации целенаправленного поведения. Оценить ее можно как у людей, так и у грызунов, используя идентичные тесты (рис 4b).

Обесценивание награды – эффективный способ оценить правильность формирования поведенческих связей типа «действие-результат». После формирования нескольких пар ассоциаций определенного действия с полученной наградой происходит обесценивание одной из наград. Здоровые люди довольно быстро выявляют ухудшение награды, и отдают предпочтение другому варианту действия. Это демонстрирует способность адаптировать свою деятельность, основываясь на полученной информацию.

Чувствительность к обесцениванию награды, зависит от функции ПФК и ассоциативного стриатума. (рис. 5a). Что важно, отсутствие чувствительности к обесцениванию награды, наблюдаемая у людей с шизофренией, представляла скорее неспособность использования полученной информации, чем нарушение механизмов вознаграждения.

Рис 5. Структуры головного мозга, задействованные в поведенческих тестах.

При проведении тестов с обесцениванием наград имеется недостаток: невозможно разграничить функциональный дефицит ПФК и функциональный дефицит ассоциативного стриатума. Это значит, что необходимо дополнить данный тест другим, который позволит выявить дисфункцию именно ассоциативного стриатума.

Базальные ганглии также задействованы в процессах принятия решений и, что важно, в реверсивном обучении – способности адаптировать свои решения при возникновении случайно изменяемых результатов. Обширные исследования у людей, приматов и у грызунов показали зависимость реверсивного обучения от функции орбитофронтальной коры и ассоциативного стриатума (рис 5b).
Подход к изучению позитивной симптоматики на животных моделях на уровне нейросетей.

Текущие успехи поведенческой нейронауки позволили определить структуры и системы головного мозга, участвующие в формировании сложного поведения. Используя такие техники, как оптогенетика или хемогенетика, стало возможным изучение конкретно интересующихзон головного мозга, например, ассоциативного стриатума.

Таким образом, было выявлено, что:

  • нарушения функции ассоциативного стриатума могут спрогнозировать снижение чувствительности к обесцениванию награды и нарушение реверсивного обучения;
  • нарушения функции ПФК прогнозирует снижение чувствительности к обесцениванию награды, но не затрагивает способность к реверсивному обучению;
  • дисфункция же ОФК наоборот связана с сохраненной чувствительностью к обесцениванию наград, но снижает способность к реверсивному обучению.

Однако, как и психоз, данные нарушения могут возникать не только при шизофрении, но и при многих других психических расстройствах. В таком случае необходимо также проводить тесты, оценивающие когнитивные и другие функции. Это позволит создавать более эффективные животные модели, исследование которых позволит более подробно изучить этиологию шизофрении.

Клозапин, разработанный в 1960-е, в настоящее время остается наиболее эффективным антипсихотическим препаратом, однако его использование ограничено побочными эффектами. Подобный застой в разработке препаратов для лечения больных с шизофренией подчеркивает главную слабость текущих исследований – недостаток эффективного сотрудничества между учеными и клиницистами.

Клинические исследования необходимы для разъяснения всех особенностей формирования и развития психоза и непосредственно шизофрении. Полученные результаты помогут в создании животных моделей, которые будут основаны на более актуальных данных, чем сейчас.

Использование таких моделей позволит разработать более совершенные и объективные методы оценки поведенческих особенностей, возникающих при шизофрении. Также на животных моделях возможно проведение инвазивных манипуляций, которые помогут подробнее изучить нейробиологические процессы, лежащие в основе развития психоза при шизофрении.

Материал подготовлен в рамках проекта ProШизофрению — специализированного раздела официального сайта Российского Общества Психиатров, посвященного шизофрении, современным подходам к её диагностике и лечению.