Атипичный затяжной пубертатный приступ
Поскольку врачам и научным работникам в настоящее время достаточно часто приходится проводить диагностику шизофрении не только по отечественной классификации, но и по МКБ-10, мы решили дать соответствующие сопоставление форм заболевания (табл.7) по А. С. Тиганову, Г. П. Пантелеевой, О. П. Вертоградовой и соавт. (1997). В табл.7 есть некоторые расхождения с вышеприведенной классификацией. Они обусловлены особенностями МКБ-10. В ней, например, в числе основных форм нет выделяемой в отечественной классификации вялотекущей шизофрении, хотя такая форма значилась в МКБ-9: рубрика 295.5 «Вялотекущая (малопрогредиентная, латентная) шизофрения» в 5 вариантах. В МКБ-10 вялотекущая шизофрения в основном соответствует «Шизотипическому расстройству» (F21), которое входит в общую рубрику «Шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства» (F20—29). В табл.7 среди форм приступообразно-прогредиентной шизофрении оставлена ранее выделявшаяся [Наджаров Р. А., 1983] шизоаффективная шизофрения, поскольку в МКБ-10 ей соответствует ряд выделяемых состояний с учетом форм (типов) течения болезни. В этом Руководстве шизоаффективная шизофрения отнесена к шизоаффективным психозам и рассматривается в главе 3 этого раздела. В Руководстве по психиатрии под редакцией А. В. Снежневского (1983) шизоаффективные психозы не выделялись.»
Таблица 7. Шизофрения: сопоставление диагностических критериев МКБ-10 и отечественной классификации
Отечественная систематика форм течения шизофрении
I. Непрерывнотекущая шизофрения
1. Шизофрения, непрерывное течение
а) злокачественная кататонический вариант («люцидная» кататония, гебефреническая)
а) кататоническая шизофрения гебефренная шизофрения
галлюцинаторно-бредовый вариант (юношеская параноидная)
недифференцированная шизофрения с преобладанием параноидных расстройств
резидуальная шизофрения, непрерывная
б) параноидная (прогредиентная)
паранойяльная шизофрения (паранойяльный этап)
параноидная шизофрения, бредовое расстройство
параноидная шизофрения, хроническое бредовое расстройство
параноидная шизофрения, другие психотические расстройства (хронический галлюцинаторный психоз)
параноидная шизофрения, другие хронические бредовые расстройства, резидуальная шизофрения, неполная ремиссия
II. Приступообразно-прогредиентная (шубообразная) шизофрения
II. Шизофрения, течение эпизодическое с нарастающим дефектом
а) злокачественная с преобладанием кататонических расстройств (в том числе «люцидный» и гебефренический варианты)
а) кататоническая (гебефренная) шизофрения
с преобладанием параноидных расстройств
с полиморфными проявлениями (аффективно-кататоно-галлюцинаторно-бредовыми)
б) параноидная (прогредиентная)
параноидная шизофрения, другие острые бредовые психотические расстройства
галлюцинаторный вариант ремиссия
параноидная шизофрения, другие острые психотические расстройства параноидная шизофрения, эпизодическое течение со стабильным дефектом, с неполной ремиссией
в) шизофрения, эпизодический тип течения со стабильным дефектом. Шизоаффективное расстройство
депрессивно-бредовой (депрессивно-кататонический) приступ
шизоаффективное расстройство, депрессивный тип, шизофрения с эпизодическим течением, со стабильным дефектом, острое полиморфное психотическое расстройство с симптомами шизофрении
маниакально-бредовой (маниакально-кататонический) приступ
шизоаффективное расстройство, маниакальный тип, шизофрения с эпизодическим течением и со стабильным дефектом, острое полиморфное, психотическое расстройство с симптомами шизофрении
тимопатическая ремиссия (с «нажитой» циклотимией)
шизофрения, неполная ремиссия, постшизофреническая депрессия, циклотимия
III. Рекуррентная шизофрения
III. Шизофрения, течение эпизодическое ремиттирующее
шизофрения кататоническая, острое полиморфное психотическое расстройство без симптомов шизофрении
острый чувственный бред (интерметаморфоза, острый фантастический бред)
шизофрения, острое полиморфное психотическое расстройство без симптомов шизофрении
острое бредовое состояние по типу острого галлюциноза и острого синдрома Кандинского-Клерамбо
шизофрения, острое психотическое состояние с симптомами шизофрении
шизофрения, другие острые, преимущественно бредовые, психотические расстройства
шизофрения, другой маниакальный эпизод (другие депрессивные эпизоды атипичная депрессия)
ремиссия без продуктивных расстройств
шизофрения, полная ремиссия
Шизофрения одинаково распространена среди обоих полов.
Вопрос распространенности заболевания весьма сложен из-за различных принципов диагностики в разных странах и разных регионах внутри одной страны, отсутствия единой законченной теории шизофрении. В среднем распространенность составляет около 1 % в популяцииили 0.55 %. Встречаются данные о более частой заболеваемости среди городского населения.
В целом, диагностические границы между разными формами шизофрении несколько расплывчаты, и двусмысленность может возникать и возникает. Тем не менее проведенная классификация сохраняется с начала 1900-х годов, так как она оказалась полезной и для предсказания исхода болезни, и для ее описания.
Психологические особенности больных шизофренией
Со времени E. Kretschmer шизофрению было принято связывать с шизоидным складом личности, который в наиболее типичных случаях характеризуется интравертированностью, склонностью к абстрактному мышлению, эмоциональной холодностью и сдержанностью в проявлениях чувств в сочетании с одержимостью в осуществлении тех или иных доминирующих стремлений и увлечений. Но по мере изучения различных форм течения шизофрении психиатры отошли от столь обобщенных характеристик преморбида больных, которые оказались весьма различными при разных клинических формах заболевания [Наджаров Р. А., 1983].
Различают 7 типов доболезненных личностных особенностей больных шизофренией: 1) гипертимные личности с чертами незрелости в эмоциональной сфере и склонностью к мечтательности и фантазированию; 2) стеничные шизоиды; 3) сенситивные шизоиды; 4) диссоциированные, или мозаичные, шизоиды; 5) возбудимые личности; 6) «образцовые « личности; 7) дефицитарные личности.
Преморбидный склад личности типа гипертимного описан у больных с приступообразной формой шизофрении. Стеничные шизоиды встречаются при различных ее формах. Сенситивные шизоиды описаны как при приступообразно протекающих формах шизофрении, так и при вялом ее течении. Склад личности типа диссоциированных шизоидов характерен для вялотекущей шизофрении. Личности типа возбудимых встречаются при разных формах заболевания (при приступообразной, параноидной и вялотекущей). Типы «образцовых» и дефицитарных личностей особенно характерны для форм злокачественной юношеской шизофрении.
Существенный прогресс в изучении преморбида был достигнут после установления психологических особенностей пациентов, в частности, при выявлении структуры шизофренического дефекта.
Интерес к психологии больных шизофренией возник давно в связи со своеобразием психических нарушений при этом заболевании, в частности в связи с необычностью познавательных процессов и невозможностью оценить их в соответствии с известными критериями слабоумия. Отмечалось, что мышление, речь и восприятие больных отличаются необычностью и парадоксальностью, не имеющими аналогии среди других известных видов соответствующей психической патологии. Большинство авторов обращают внимание на особую диссоциацию, характеризующую не только познавательную, но и всю психическую деятельность и поведение больных. Так, больные шизофренией могут выполнять сложные виды интеллектуальной деятельности, но часто испытывают затруднения при решении простых задач Нередко парадоксальными являются также способы их действий, склонности и увлечения.
Психологические исследования показали, что нарушения познавательной деятельности при шизофрении происходят на всех ее уровнях, начиная от непосредственного чувственного отражения действительности, т. е. восприятия. Разные свойства окружающего мира выделяются больными несколько иначе, чем здоровыми: они по-разному «акцентируются», что приводит к снижению эффективности и «экономичности» процесса восприятия. Однако при этом отмечается повышение «перцептивной точности» восприятия образа.
Наиболее четко отмеченные особенности познавательных процессов выступают в мышлении больных. Было установлено, что при шизофрении выявляются тенденция к актуализации практически малозначимых признаков предметов и снижение уровня избирательности, обусловленной регулирующим влиянием прошлого опыта на мыслительную деятельность. При этом указанная патология мыслительной, а также речевой деятельности и зрительного восприятия, обозначающаяся как диссоциация, выступает особенно отчетливо в тех видах деятельности, реализация которых существенно детерминирована социальными факторами, т. е. предполагает опору на прошлый социальный опыт. В тех же видах деятельности, где роль социального опосредования незначительна, нарушений не обнаруживается.
Деятельность больных шизофренией вследствие снижения социальной направленности и уровня социальной регуляции характеризуется ухудшением избирательности, но больные шизофренией в связи с этим могут получить в некоторых случаях «выигрыш», испытывая меньшие трудности, чем здоровые, при необходимости обнаружить «латентные» знания или открыть в предмете новые свойства. Однако «проигрыш» неизмеримо больше, так как в подавляющем большинстве повседневных ситуаций снижение избирательности уменьшает эффективность деятельности пациентов. Снижение избирательности составляет одновременно фундамент «оригинального» и необычного мышления и восприятия больных, позволяющего им рассматривать явления и предметы с разных сторон, сопоставлять несопоставимое, отойти от шаблонов. Имеется много фактов, подтверждающих наличие у лиц шизоидного круга и больных шизофренией особых способностей и склонностей, позволяющих им достигать успехов в отдельных областях творчества. Именно эти особенности породили проблему «гениальности и помешательства».
Снижением избирательной актуализации знаний достоверно отличаются от здоровых больные, которые относятся по преморбидным особенностям к стеничным, мозаичным, а также к гипертимным шизоидам. Промежуточное положение в указанном отношении занимают сенситивные и возбудимые шизоиды. Эти изменения нехарактерны для больных, относимых в преморбиде к дефицитарным и «образцовым» личностям.
Особенности избирательности познавательной деятельности в речи выступают следующим образом: у больных шизофренией имеют место ослабление социальной детерминации процесса восприятия речи и снижение актуализации речевых связей на основе прошлого опыта.
В литературе относительно давно существуют данные о сходстве «общего познавательного стиля» мышления и речи больных шизофренией и их родственников, в частности родителей [Lidz Т., 1962; Wynne L. S., Singer M., 1965, 1972; Ciare D. D. et al., 1967; Shopler E., Loflin J., 1969]. Данные, полученные Ю. Ф. Поляковым и соавт. (1983, 1991) при экспериментально-психологических исследованиях, проведенных в Научном центре психического здоровья РАМН, свидетельствуют о том, что среди родственников психически здоровых больных шизофренией имеется существенное накопление лиц с разной степенью выраженности аномалий познавательной деятельности, особенно в тех случаях, если они характеризуются сходными с пробандами личностными особенностями. В свете этих данных по-иному выглядит и проблема «гениальности и помешательства», которая должна рассматриваться как выражение конституциональной природы выявленных изменений мышления (и восприятия), способствующих творческому процессу.
В ряде последних работ некоторые психологические характеристики рассматриваются как факторы предрасположенности («уязвимости»), на основе которых вследствие стрессов могут возникать шизофренические эпизоды. В качестве таких факторов сотрудники нью-йоркской группы L. Erlenmeyer-Kimung, занимающиеся в течение многих лет изучением детей высокого риска по шизофрении, выделяют дефицит информационных процессов, дисфункцию внимания, нарушение коммуникативности и межперсонального функционирования, низкую академическую и социальную «компетенцию» [Walt N. J. et al., 1982; Ott S. L. et al., 1998].
Общим итогом таких исследований является вывод о том, что дефицит ряда психических процессов и поведенческих реакций характеризует как самих больных шизофренией, так и лиц с повышенным риском развития этого заболевания, т. е. соответствующие особенности могут рассматриваться как предикторы шизофрении.
Выявленная у больных шизофренией особенность познавательной деятельности, заключающаяся в снижении избирательной актуализации знаний, не. является следствием развития заболевания. Она формируется до манифестации последнего, предиспозиционно. Об этом свидетельствуют отсутствие прямой связи между выраженностью этой аномалии и основными показателями движения шизофренического процесса, в первую очередь его прогредиентностью.
Заметим, в ходе болезненного процесса ряд характеристик познавательной деятельности претерпевает изменения. Так, снижаются продуктивность и обобщенность мыслительной деятельности, контекстуальная обусловленность речевых процессов, распадается смысловая структура слов и т. д. Однако такая особенность, как снижение избирательности, с прогредиентностью болезненного процесса не связана. В связи со сказанным в последние годы особенно большое внимание привлекает к себе психологическая структура шизофренического дефекта — патопсихологический синдром шизофренического дефекта. В формировании последнего выделяют две тенденции — формирование парциального, или диссоциированного, с одной стороны, и тотального, или псевдоорганического дефекта, с другой [Критская В. П., Мелешко Т. К., Поляков Ю. Ф., 1991]..
Ведущим компонентом в формировании парциального, диссоциированного типа дефекта является снижение потребностно-мотивационных характеристик социальной регуляции деятельности и поведения. Недостаточность этого компонента психической деятельности приводит к снижению социальной направленности и активности личности, к дефициту общения, социальных эмоций, ограничивает опору на социальные нормативы и снижает уровень деятельности преимущественно в тех областях, которые требуют опоры на прошлый социальный опыт и социальные критерии. Уровень регуляции остается у этих больных достаточно высоким в тех видах деятельности и в ситуациях, где роль социального фактора относительно невелика. Это и создает картину диссоциации и парциальности проявления нарушений психической деятельности у этих больных.
При формировании же такого типа дефекта, который обозначается как тотальный, псевдоорганический, на первый план выступает снижение потребностно-мотивационного компонента психической активности, проявляющееся глобально и охватывающее все или большинство видов психической деятельности, что характеризует поведение больного в целом. Такой тотальный дефицит психической активности приводит в первую очередь к резкому снижению инициативы во всех сферах психической деятельности, сужению круга интересов, снижению уровня ее произвольной регуляции и творческой активности. Наряду с этим ухудшаются и формально-динамические показатели деятельности, снижается уровень обобщения. Следует подчеркнуть, что ряд специфических характеристик шизофренического дефекта, столь ярко выступающих при диссоциированном типе последнего, имеет тенденцию к сглаживанию вследствие глобального снижения психической активности. Знаменательно, что это снижение не является следствием истощаемости, а обусловлено недостаточностью потребностно-мотивационных факторов в детерминации психической деятельности.
В патопсихологических синдромах, характеризующих разные типы дефекта можно выделить и общие, и различные черты. Общей их чертой является снижение потребностно-мотивационных компонентов социальной регуляции психической деятельности. Эта недостаточность проявляется нарушениями основных составляющих ведущего компонента психологического синдрома: в снижении уровня общения социальных эмоций, уровня самосознания, избирательности познавательной деятельности. Наиболее выражены эти особенности при дефекте парциального типа — возникает своеобразная диссоциация нарушений психической деятельности. Ведущим компонентом второго типа дефекта, псевдоорганического, является нарушение потребностно-мотивационных характеристик психической активности, приводящее к тотальному снижению преимущественно всех видов и параметров психической деятельности. В этой картине общего снижения уровня психической деятельности можно отметить лишь отдельные «островки» сохранной психической активности связанной с интересами больных. Такое тотальное снижение сглаживает проявления диссоциации психической деятельности.
У больных прослеживается тесная связь негативных изменений, характеризующих парциальный дефект, с конституционально обусловленными, преморбидными личностными особенностями. В течение болезненного процесса эти особенности видоизменяются: часть из них еще более углубляется, а некоторые сглаживаются. Не случайно, что у ряда авторов этот тип дефекта получил название дефекта шизоидной структуры. В формировании второго типа дефекта с преобладанием псевдоорганических расстройств наряду с влиянием конституциональных факторов выявляется более выраженная связь с факторами движения болезненного процесса, в первую очередь с его прогредиентностью.
Анализ шизофренического дефекта с позиций патопсихологического синдрома позволяет обосновать главные принципы коррекционных воздействий в целях социально-трудовой адаптации и реабилитации больных, согласно которым недостаточность одних компонентов синдрома частично восполняется за счет других, относительно более сохранных. Так, дефицит эмоциональной и социальной регуляции деятельности и поведения может в определенной степени компенсироваться сознательным путем на основе произвольной и волевой регуляции деятельности. Дефицит потребностно-мотивационных характеристик общения может быть в какой-то мере преодолен включением больных в специально организованную совместную деятельность с четко обозначенной целью. Мотивирующая стимуляция, применяемая в этих условиях, не апеллирует непосредственно к чувствам больного, а предполагает осознание необходимости ориентировки на партнера, без которой задача вообще не может быть решена, т. е. компенсация достигается в этих случаях также за счет интеллектуальных и волевых усилий больного. Одной из задач коррекции является обобщение и закрепление положительных мотиваций, создаваемых в конкретных ситуациях, способствующих их переходу в устойчивые личностные характеристики.
(М. Е. Вартанян/В. И. Трубников)
Популяционные исследования шизофрении — изучение ее распространенности и распределения среди населения позволили установить главную закономерность — относительное сходство показателей распространенности этого заболевания в смешанных популяциях различных стран. Там, где учет и выявляемость заболевших отвечают современным требованиям, распространенность эндогенных психозов приблизительно одинакова.
Для наследственно обусловленных эндогенных болезней, в частности для шизофрении, характерны высокие показатели их распространенности в населении. Вместе с тем установлена пониженная рождаемость в семьях больных шизофренией.
Меньшая репродуктивная способность последних, объясняемая их длительным пребыванием в стационаре и отрывом от семьи, большим числом разводов, спонтанных абортов и другими факторами, при прочих равных условиях неминуемо должна была привести к уменьшению показателей заболеваемости в популяции. Однако по результатам популяционно-эпидемиологических исследований ожидаемого уменьшения числа больных эндогенными психозами в популяции не происходит. В связи с этим ряд исследователей высказывали предположение о существовании механизмов, уравновешивающих процесс элиминации из популяции шизофренических генотипов. Предполагалось, что гетерозиготные носители (некоторые родственники больных) в отличие от самих больных шизофренией обладают рядом селективных преимуществ, в частности повышенной по сравнению с нормой репродуктивной способностью. Действительно, было доказано, что частота рождения детей у родственников первой степени родства больных выше, чем средние цифры рождаемости в данной группе населения. Другая генетическая гипотеза, объясняющая большую распространенность эндогенных психозов в популяции, постулирует высокую наследственную и клиническую гетерогенность этой группы болезней. Иными словами, объединение под одним названием болезней, различных по своей природе, приводит к искусственному завышению показателей распространенности болезни в целом.
Изучение семей пробандов, страдающих шизофренией, убедительно показало накопление в них случаев психозов и аномалий личности, или «расстройств шизофренического спектра» [Шахматова И. В., 1972]. Помимо выраженных случаев манифестных психозов в семьях больных шизофренией, многие авторы описывали широкую гамму переходных форм болезни и клиническое разнообразие промежуточных вариантов (вялотекущее течение болезни, шизоидные психопатии и т. п.).
К этому следует добавить и охарактеризованные в предыдущем разделе некоторые особенности структуры познавательных процессов, свойственные и больным, и их родственникам оцениваются обычно как конституциональные факторы, предрасполагающие к развитию болезни [Критская В. П., Мелешко Т. К., Поляков Ю. Ф., 1991].
Риск развития шизофрении у родителей больных составляет 14 %, у братьев и сестер — 15—16 %, у детей больных родителей — 10—12 %, у дядей и теток — 5—6 %.
Имеются данные о зависимости характера психических аномалий в пределах семьи от типа течения заболевания у пробанда (табл.8).
Таблица 8. Частота психических аномалий у родственников первой степени родства пробандов с различными формами течения шизофрении (в процентах)
До сих пор речь шла в основном о дофаминовых D2-рецепторах. Однако ситуация с дофаминовой гипотезой шизофрении оказалась значительно более сложной после появления последней генерации атипичных нейролептиков, к которым относятся клозапин (лепонекс), рисперидон, сульпирид оланзапин, сероквель и др. Как известно, их отличает очень высокая антипсихотическая активность при маловыраженных побочных эффектах, в частности экстрапирамидных. Оказалось, что эти нейролептики связывают не только дофаминовые D2-, D3-, D4-рецепторы, но и серотониновые (5-НТ2) адренергические (1) и даже холинергические и гистаминовые рецепторы [Gerlach J., Peacock L., 1995]. Наиболее отчетливым мультирецепторным действием обладают клозапин, оланзапин и сероквель (последний не действует только на холинергические рецепторы).
Значительно большие трудности представляет изучение соединений отражающих обмен дофамина в биологических жидкостях больных, поскольку разноречивость полученных результатов может быть обусловлена как гетерогенностью самой шизофрении, так и влиянием многочисленных факторов, действующих в организме больного.
Современный вариант дофаминовой гипотезы шизофрении отражает формирование представлений о возможности дисфункции дофаминергической системы и различиях в функциональном состоянии отдельных ее структур. Многие наблюдения свидетельствуют о сочетании снижения функции мезокортикального отдела дофаминергической системы с гиперфункцией ее мезолимбической части [Davis К., 1991]. На ультраструктурном уровне показаны также разнонаправленность изменений синаптических образований в пределах одной структуры и наличие как дистрофических, так и компенсаторных изменений [Уранова НА., 1995].
Приведенные данные о взаимодействии антипсихотических средств с различными рецепторами нейрохимических систем мозга показывают, что дофаминовая гипотеза шизофрении не может рассматриваться изолированно и правильны предположения о существовании общей нейротрансмиттерной теории, в рамках которой возможны тесная связь и сопряженность изменений в отдельных системах, которые еще предстоит изучить. Тем не менее в настоящее время в этой области имеются гипотезы, которые обозначены как серотонинергическая, ГАМКергическая и другие.
Прообразом нейротрансмиттерных гипотез были так называемые ауто-интоксикационные теории. Развитие аутоинтоксикационных теорий было связано с обнаружением в организме больных шизофренией разнообразных (белковых, низкомолекулярных) физиологически активных (токсических) субстанций, дающих нейротропные эффекты [Вартанян М. Е., 1970; Полищук И. А., 1976; Bergen J. et al., 1960; Friedhoff A, Van Winkle E., 1962; Heath R., Leach В., 1962; Heath R. G. et al., 1965; Frohman Ch. et al., 1971, и др.]. В течение последующих 20—30 лет в различных лабораториях мира были выделены из крови, мочи и цереброспинальной жидкости больных шизофренией разные по функциональной активности «токсические» соединения. В одних случаях они подавляли жизнедеятельность биологических объектов, использованных в качестве тест-систем; в других эти соединения более специфично изменяли нейрональную активность изолированных клеток мозговой ткани in vivo и в культуре in vitro; в-третьих они нарушали интегративные формы поведения различных животных и человека [Heath ft et al., 1959, 1962]. Само присутствие токсических факторов в биологических жидкостях больных шизофренией не вызывает сомнений. Однако остается неясным, насколько эти аномальные субстанции причастны к специфическим механизмам патогенеза болезни. Являются ли они первичными элементами биологических нарушений при шизофрении или этот «токсикоз» возникает вследствие нарушения центральных механизмов регуляции метаболизма (т. е. они вторичны по отношению к основному звену в патогенезе болезни)? Ответа на эти вопросы пока нет. В последнее время показано накопление в семьях больных шизофренией родственников с токсическими факторами в биологических жидкостях организма. Более того, распределение родственников, имеющих в биологических жидкостях токсические субстанции, подтверждает существенную роль в их возникновении наследственных факторов, предрасполагающих к развитию шизофрении. Некоторые из обнаруженных аномальных метаболитов стали в дальнейшем использоваться как биологические маркеры при генетических исследованиях.
Существующей в настоящее время дофаминовой теории предшествовали биохимические теории, называвшиеся катехоламиновыми [Hoffer A., Osmond H., Smythies J., 1954; Bourdillon R., Ridges A., 1967; Mandell A., Mandell M., 1969, и др.]. Серотониновая теория входила в группу теорий индоламиновых [Wolley D., Shaw E., 1954; Fleischaker H. et al., 1959; Maituda M. et al., 1960; Himwich H., Brune G,, 1962; Huszak I., Durko I., 1962, и др.]. К этим теориям примыкают концепции, согласно которым развитие шизофрении связывается с нарушением функций энзиматических систем, участвующих в обмене биогенных аминов. Наибольшее внимание привлекают такие ферменты, как МАО, катехоламинтрансфераза (КОМТ), дофамин-|3-гидроксилаза и др. Однако многочисленные попытки установить те или иные отклонения в их содержании или изменения их активности в биологических жидкостях организма при шизофрении привели к противоречивым результатам.
Современные теории в отличие от предшествующих аутоинтоксикационных гипотез отражают изменения прежде всего на уровне мозга, т. е. являются рецепторно-нейрохимическими.
Согласно серотониновой теории, развитие шизофрении обусловлено недостаточностью серотонинергической нейротрансмиссии [Gaddum J. H., 1954; Wooley D. W., Show E., 1954]. Эта гипотеза родилась на основе наблюдений за психотомиметическим действием диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД), который является блокатором серотониновых рецепторов. С серотониновой гипотезой сходна и норадренергическая гипотеза, выдвинутая L. Stein и C. Wise в 1971 г. Они предположили, что в основе шизофрении лежит дегенерация норадренергических нейронов. На появление этой гипотезы в определенной мере повлияли наблюдения за эффектами 6-оксидофамина, который как нейротоксин избирательно поражает норадренергические нейроны. Авторы гипотезы считают, что дефицит норадренергической нейротрансмиссии может объяснить не только возникновение симптомов острой шизофрении, но и развитие дефектных состояний и негативных проявлений болезни (потерю энергетического потенциала, ангедонию и др.). Пока доказательств первичной норадренергической дисфункции при шизофрении не существует. Можно лишь принять во внимание данные о том, что один из наиболее сильных антипсихотических препаратов — клозапин — стимулирует норадренергическую активность [Crow Т., 1981].
В последнее время усилился интерес также к глютаминергической системе мозга. Предполагают, что при шизофрении развивается дисфункция этой системы [Reynolds G. P., Cutts AY., 1992; Waziri R., 1996; Liederman E. et al., 1996]. Этот интерес обусловлен прежде всего психотомиметическими эффектами фенциклидина, действие которого связано с влиянием на NMDA-рецепторы. Этому соответствуют наблюдения R. Waziri (1996) и E. Liederman и соавт. (1996), позволившие сделать вывод, что глицин в высоких дозах может вызывать улучшение в состоянии больных шизофренией (особенно в отношении негативных симптомов и в случаях терапевтически резидентного заболевания). Суть в том, что глицин, будучи коагонистом глутаматергической нейротрансмиссии, потенцирует NMDA-рецепторную передачу и одновременно тормозит дофаминергическую нейротрансмиссию.
В литературе существуют предположения о связи шизофрении с гипоактивностью ГАМКергической системы мозга. Однако J. Garbutt и D. Van Kammen (1983), проанализировав соответствующие материалы, отметили что, несмотря на способность ГАМК тормозить функцию дофаминергических нейронов, пока нет ни биохимических, ни фармакологических доказательств в отношении роли ГАМК в патогенезе этого заболевания. В работах нашло отражение также стремление связать дофаминовую гипотезу шизофрении с представлениями о патогенетической роли при этом заболевании нейропептидов, в частности эндорфинов. Существуют предположения о роли в генезе шизофрении как избытка опиоидных пептидов [Bloom F. E. et al., 1976], так и недостатка их [Jacquet Y. E., Marks N., 1976]. M. J. Iadarola и соавт. (1991) обратили внимание на наличие ряда веществ нейропептидной природы в дофаминергических нейронах. Исследуя черную субстанцию в посмертно взятом мозге в случаях шизофрении, они выявили в ней повышенное содержание проэнкефалинового пептида. Авторы сделали вывод, что увеличение синтеза пептидов может обусловливать дофаминергическую гиперактивность. Аналогичная ситуация сложилась с простагландиновой гипотезой шизофрении [Faldberg W., 1976], которая постулирует патогенетическую роль избыточного синтеза простагландинов при шизофрении. В то же время D. Horrobin (1977, 1979) предполагает, что при этом заболевании имеется простагландиновая недостаточность.
Следует рассмотреть и одну из современных аутоинтоксикационных теорий — гипотезу свободных радикалов [Cadet I. L., Lohr I. B., 1987]. В основе ее лежит представление о гиперпродукции дофамина в некоторых структурах мозга с усилением дофаминового обмена, приводящим к образованию высокотоксичных свободных радикалов, способных вызвать повреждение нейронов, хотя известно, что свободные радикалы возникают в процессе обмена и многих других веществ, прежде всего липидов (перекисное окисление липидов) [Reddy R. D., Yao J. K., 1995].
Иммунологические гипотезы шизофрении основываются на представлениях об аутоиммунных процессах, т. е. на способности организма вырабатывать антитела к антигенам собственных тканей (в частности, к тканям мозга, который является одним из забарьерных органов).
Первоначально механизм развития болезни связывался с выработкой в организме больных антител против мозговых антигенов (противомозговых антител), доказательства существования которых в крови и спинномозговой жидкости при шизофрении были получены многими авторами [Семенов С. Ф. и др., 1961, 1973; Коляскина Г. И., 1972, 1979; Lehmann-Facius H., 1937, 1939; Fessel W., 1961; Heath R. et al., 1967]. В дальнейшем по мере развития представлений о механизмах аутоиммунных реакций внимание исследователей было сосредоточено на изучении особенностей клеточного иммунитета. Было установлено, что при шизофрении существуют два генетически детерминированных нарушения — наличие антитимоцитарных антител и снижение функции Т-лимфоцитов супрессоров. Эти нарушения могут рассматриваться как факторы риска развития этого заболевания [Коляскина Г. И. и др., 1997]. Изменение иммунологического гомеостаза, обусловленное снижением регулирующей функции системы Т-лимфоцитов супрессоров, приводит к активации гуморального иммунитета, результатом которого является образование антител к различным компонентам нервной ткани (мозгоспецифическим белкам, рецепторам, нейротрансмиттерам и др.) и гаптенам (в том числе к лекарственным веществам). Полученные на этом пути результаты позволяют надеяться на его плодотворность в понимании роли иммунологических нарушений для патогенеза болезни. Но в целом в настоящее время отмечается тенденция говорить не об иммунологической гипотезе шизофрении, а об иммунологическом компоненте патогенеза этого заболевания.
Теория нарушения развития мозга (дизонтогенетическая). Эта теория, обозначаемая в англоязычной литературе емким понятием «neurodevelopment-mental theory», занимает все более и более заметное место в современных представлениях об этиологии и патогенезе шизофрении. Хотя идея о нарушении развития мозга при шизофрении и не нова, тем не менее соответствующие представления получили особое развитие в последние два десятилетия на основе данных КТ о существовании структурной патологии мозга на макроскопическом уровне, с одной стороны, и достижений в области компьютеризированной морфометрии субклеточных структур, позволяющих изучать межклеточные связи и их перестройки, с другой.
Сущность этой теории сводится к тому, что определяющая возникновение шизофрении патология может возникать под влиянием генетических, токсических, вирусных и других факторов в пренатальном периоде. Происходящие при этом структурные изменения, будучи компенсированными в силу высокой пластичности развивающегося мозга, могут предшествовать манифестации болезни, не прогрессируя. Особенность такой гипотезы дизонтогенеза состоит в том, что мозговая патология выражается не в грубых морфологических дефектах и аномалиях развития, а может выступать лишь как незрелость клеточных систем или искажение их развития в виде последствий нарушения пролиферации и миграции клеток, изменения их ориентации, а также нарушения связи между отдельными клеточными популяциями, в том числе на уровне синаптических образований и рецепторов, т. е. межклеточных контактов. Эти нарушения, согласно рассматриваемой теории, могут приводить к образованию «ошибочных связей» в нервной системе.
Важным в теории дизонтогенеза является предположение, что отклонения в развитии мозговых структур на клеточном и субклеточном уровне лежат в основе риска по шизофрении, а развитие клинической симптоматики, т. е. манифестация болезни, происходит под влиянием стрессовых факторов, вызывающих декомпенсацию функции соответствующих «несовершенных структур».
Изложенные общие положения теории дизонтогенеза в работах отдельных исследователей преломляются по-разному. Так, G. W. Roberts и соавт. (1986, 1987, 1988) полагают, что повреждение мозга (токсическое, инфекционное и др.) может наблюдаться в период внутриутробного развития, в течение II—III триместров беременности, т. е. на 6—9-м месяце, когда идет формирование лимбической системы. K. F. Berman и D. R. Weinberger (1989) рассматривают патологию мозга при шизофрении как «врожденную слабость» соответствующих структур, а не как патологию, присущую собственно шизофрении. R. M. Murray и S. W. Lewis (1987), исходя из того, что созревание мозга характеризуется не только пролиферацией и миграцией клеточных элементов, но и их гибелью и элиминацией, считают, что при шизофрении может происходить излишнее разрушение нервных клеток, обусловливающее незрелость клеточных систем. Эти авторы солидаризируются с D. R. Weinberger (1986), который полагает, что раннее поражение мозга при шизофрении может быть длительное время латентным до того времени когда мозг созреет и будет активно функционировать, а при соответствующем функциональном напряжении выявляется его дефектность. A. J. Conrad и A. B. Scheibel в 1987 г. выдвинули свой вариант концепции нарушения развития мозга при шизофрении, назвав его «эмбриологической гипотезой». Согласно их представлениям, вследствие вирусного или иного заболевания матери во время беременности происходит нарушение миграции нейронов с последующим изменением цитоархитектоники и соответственно взаимодействия клеточных элементов.
Теория нарушения развития мозга имеет варианты, которые выходят за пределы эмбрионального или раннего постнатального периода жизни. В связи с этим некоторые исследователи обращают внимание на критические периоды жизни, в частности на пубертатный, который считается последним в формировании мозговых структур в отношении стабилизации межнейрональных связей. Согласно существующим представлениям, крайне высокая плотность синапсов в раннем детстве (после рождения) позволяет обеспечивать очень высокую пластичность нервной системы ребенка, но за счет сниженной эффективности и недостаточной рациональности работы клеточных систем [Huttenlocher P. R., 1984]. По мере взросления связи между клетками становятся более специфичными и информационная способность мозга возрастает вследствие некоторого снижения его пластичности. Именно в подростковом периоде происходит генетически запрограммированная элиминация синапсов, и ошибка в этом процессе может вести к избыточной или недостаточной их элиминации или к становлению ошибочных связей. I. Feinber (1983), развивая представления об искажении формирования межклеточных связей при шизофрении, высказывает мнение, что любое нарушение процесса элиминации синапсов должно выражаться в нарушении мышления. Его взгляды согласуются с положениями, выдвинутыми L. F. Saugstad (1989), который обращает внимание на то, что при шизофрении часто наблюдается затянутый пубертатный период, приводящий к чрезмерному снижению синаптической плотности, задержке развития мозговых структур и несовершенству межклеточных связей.
В настоящее время все большее распространение получает точка зрения, что выявляемая пренатальная патология может возникать не только под влиянием различных внешних факторов (вирусных инфекций, стрессов, акушерских осложнений), но и генетических, в частности в связи с дефектом генов, кодирующих миграцию и формирование структур нейронов, обеспечивающих межклеточные связи.
Определенными аргументами в пользу гипотезы нарушения раннего развития мозга при шизофрении являются данные о повышении содержания в цереброспинальной жидкости больных так называемых молекул адгезии нервных клеток (N-CAM) — веществ, которые играют большую роль в процессах миграции, «распознавания» нервных клеток и установлении связи между ними [Poltorak M. et al., 1995; Van Kammen D. P. et al., 1998], а также изменение содержания в крови веществ, относимых к «факторам роста нервов» [Клюшник Т. П. и др., 1997, 1998].
В некоторых аспектах теория развития связана с дофаминергической гипотезой: рассматривается возможность недостаточной зрелости (неполного созревания) дофаминергической системы мозга [Leckman J. F. et al., 1981]; допускается, что нейроанатомические изменения в дофаминергической системе мозга могут возникать приблизительно на II триместре беременности под влиянием различных агонистов дофамина, которые попадают в плод из организма матери [Lyon M., — McClur W., 1992].
Теория нарушения развития мозга в настоящее время принимается во внимание и при рассмотрении основ предрасположенности к шизофрении и существования групп риска со всеми присущими им психологическими, нейрофизиологическими и поведенческими особенностями.
В настоящее время наиболее убедительна генетическая гипотеза. В основе ее лежат результаты изучения наследственного предрасположения при шизофрении, показавшие накопление случаев болезни в семьях больных шизофренией, данные о конкордантности близнецов по шизофрении, и результаты исследований с использованием «стратегии приемных детей» (strategy of adopted children).
До настоящего времени остается невыясненным тип наследования шизофренических психозов. Во многих странах мира для установления типа наследственной передачи этого психоза были изучены многие тысячи членов семей больных. Полученные результаты свидетельствуют скорее о существовании высокой клинической и генетической гетерогенности различных форм шизофрении. Природа этой наследственной гетерогенности пока не установлена. Основана ли она на разнообразии мутаций, предрасполагающих к развитию шизофрении, или эта гетерогенность связана с различными полигенными вариантами наследования (модели с пороговым проявлением, олиголокусные системы и др.), пока утверждать трудно. Большие надежды в связи с этим возлагаются на молекулярно-генетические исследования.
Вероятнее всего, клинические формы шизофрении генетически отличаются друг от друга различными констелляциями ряда дискретных наследственных факторов, уникальная комбинация которых создает своеобразие картины и течения различных форм заболевания.
Главный вопрос состоит в том, как наследственное предрасположение определяет манифестацию шизофрении и через какие конкретные биологические механизмы осуществляются патогенетические процессы при разных ее формах. В этой области проводятся интенсивные исследования, среди которых в первую очередь должны быть рассмотрены подходы к взаимодействию генетических и внешнесредовых факторов.
Несмотря на то, что ведущая роль наследственных детерминант в этиологии шизофрении очевидна и определяется большим коэффициентом наследуемости, выявление и идентификация систематических средовых факторов общесемейного характера также немаловажны. Определение этих факторов и понимание механизмов их взаимодействия с генотипом, предрасполагающим к развитию психоза, могут оказаться реальной основой для разработки профилактических мероприятий в соответствующем направлении. На заре клинической генетики Т. И. Юдин подчеркивал, что «изучение генетики шизофрении содействует пониманию течения болезни, но основной задачей и при генетическом изучении должно быть искание средовых факторов, выявляющих психоз. Только совместное изучение наследственности и среды может дать важные и правильные результаты. Этот методологический принцип, сформулированный Т. И. Юдиным более 40 лет назад, остается основой современных представлений об этиологии эндогенных психозов.
В связи с этим медико-генетическое консультирование становится методом профилактики психических заболеваний. Выделение групп повышенного риска по психозам на основе генетического анализа и результатов биологических исследований позволяет устранить влияние постоянных (систематических) средовых факторов и тем самым предотвратить манифестацию болезни. Особое внимание требуется в случаях с установленным двусторонним наследственным отягощением (в семьях обоих супругов есть накопление психических заболеваний).
Все вышеизложенное позволило сделать вывод о том, что шизофрения относится к мультифакториальным полигенным заболеваниям, в связи с чем большие надежды возлагались на молекулярно-генетические исследования.
В психиатрии, несмотря на трудности, присущие мультифакториальным полигенным заболеваниям, проводятся интенсивные молекулярно-генетические исследования. К основным направлениям таких исследований относятся анализ сцепления молекулярных маркеров с предполагаемыми генами-кандидатами, анализ ассоциаций специфичных аллелей с заболеванием и поиск мутаций в генах, ответственных за возникновение патологии. Все они направлены на обнаружение гена или генов, ответственных за психическую патологию. В. Е. Голимбет и соавт. (1997), проанализировавшие ситуацию в рассматриваемой области, отметили, что оснований говорить об определенных генах, связанных с возникновением шизофрении, нет.
Поиск «главного» гена, вызывающего шизофрению (или другой эндогенный психоз), представляет собой сложную задачу, ибо такой ген может быть выявлен путем анализа сцепления, а для этого потребуются исследования больших родословных с многими случаями заболевания. Кроме того, участки генома, являющиеся объектом поиска предполагаемых генов шизофрении, весьма многочисленны: они включают гены дофаминовых рецепторов, рецепторов ГАМК, серотонина, некоторых ферментов обмена катехоламинов, фактора роста нервов и др.
Наряду с поисками «главного», или «единого», гена при шизофрении не исключается возможность существования нескольких генов, имеющих отношение к развитию шизофрении. При этом допускается два варианта: каждый из генов вносит частичный вклад в развитие заболевания или отдельные гены участвуют в развитии различных клинических вариантов болезни. В последнем случае это соответствовало бы представлениям о клинической гетерогенности шизофрении и существовании группы заболеваний, объединяемых понятием «шизофрения».
Приведенные данные свидетельствуют о том, что молекулярно-генетические исследования в ближайшее время могут привести к установлению новых существенных фактов о природе наследования шизофрении.
