Современными лекарственными средствами, используемыми для терапии шизофрении, считаются атипичные антипсихотики.
Свое название они получили вследствие ошибочной точки зрения, заключающейся в том, что антипсихотическое действие типичных нейролептиков обусловлено их влиянием на экстрапирамидную систему. Поскольку новые препараты, особенно первые из этого класса антипсихотиков — амисульпирид и клозапин, оказывали слабое влияние на моторику больного, их и назвали атипичными.
Если взять за основу только отсутствие экстрапирамидных эффектов, при достаточно выраженном антипсихотическом действии, то тогда к атипичным антипсихотикам следует отнести обычно причисляемый к традиционным нейролептикам перазин, поэтому, вместо термина атипичные антипсихотики, современные препараты в англоязычной литературе все чаще называют «новые антипсихотики» («novel antipsychotics») или «нейролептики второго поколения» («second-generation antipsychotics»).
В США типичные антипсихотики практически не используются. В Европе частота их применения зависит от уровня экономического развития страны.
К группе атипичных антипсихотиков, наиболее часто используемых в нашей стране, можно отнести: клозапин (лепонекс), рисперидон (рисполепт), оланзапин (зипрекса), кветиапин (сероквель), зипрасидон (зелдокс), сертиндол (сердолект), арипипразол (абилифай) (таблица 24). Некоторые психиатры относят к атипичным антипсихотикам производные бензамида: сульпирид (эглонил) и амисульпирид (солиан), однако с этой точкой зрения согласны не все авторы. В последнее время синтезировано еще два новых антипсихотика: азенапин и бифепрунокс, однако клинические испытания этих препаратов еще не закончены.
Таблица 24. Атипичные антипсихотики
Международное непатентованное название
Торговая марка
Год
выпуска
Средняя дозировка
Эффективность
Основные побочные эффекты
Высокая эффективность по отношению к позитивной, негативной и когнитивной симптоматике шизофрении, даже в случае ее резистентного течения
Выраженная седация, гиперсаливация, колебание артериального давления, тахикардия, запоры, судорожный синдром, нейтропения, агранулоцитоз, миокардит
Умеренно выраженная эффективность, отсутствие эффекта при резистентной шизофрении
Умеренно выраженная седация, в зависимости от дозы экстрапирамидная симптоматика
Умеренно выраженная эффективность, с несколько более заметным эффектом по сравнению с классическими антипсихотиками, эффективен в плане профилактики рецидивов шизофрении
Гиперпролактинеми, судорожный синдром, на начальном этапе возможны головная боль, тошнота, ажиатация
Высокая эффективность в отношении позитивных, негативных и аффективных симптомов, сомнительная эффективность в отношении резистентной шизофрении, заметное преимущество перед классическими антипсихотиками
Седация, усиление аппетита, увеличение веса, сахарный диабет, редкие случаи нейтропении и поздней дискинезии, возможны кратковременные изменения активности ферментов печени
Эффективность, аналогичная классическим антипсихотикам, эффективен по отношению к позитивным, негативным и аффективным симптомам, обладает анксиолитическим эффектом, не влияет на резистентную шизофрению
Умеренно выраженная седация пролонгация сегмента QT, редко, в зависимости от дозы, экстрапирамидная симптоматика и поздняя дискинезия
Умеренно выраженная эффективность, возможно, небольшое преимущество перед классическими антипсихотиками
Гиперпролактинеми, слабо выраженная острая экстрапирамидная симптоматика
Умеренно выраженная, аналогичная обычным антипсихотикам, эффективность в отношении негативных и позитивных симптомов, не эффективен при резистентной шизофрении
Умеренно выраженная седация, инициальная ортостатическая гипотензия, тахикардия, увеличение веса, возможны нарушения углеводного обмена и пролонгация сегмента QT
Высокая эффективность при купировании рецидива шизофрении и маниакального синдрома, эффективен как средство профилактики шизофрении. Слабая эффективность при резистентной шизофрении
На начальном этапе терапии возможны: тошнота, рвота, ажиатация,, нарушение сна, нейтрален в отношении пролактина, увеличения веса и углеводного обмена, в редких случаях развивается экстрапирамидная симптоматика
Атипичные антипсихотики применяют не только для терапии шизофрении, но и также для лечения других психозов: органически обусловленных и аффективных, интоксикационных и инфекционных, синдромов отмены и сенильных.
Возможные показания к терапии атипичными антипсихотиками
- Шизофрения
- Шизоаффективные и аффективные психозы
- Органические и сенильные психозы
- Интоксикационные и инфекционные психозы, синдромы отмены
- Психомоторное возбуждение неясного генеза
- Синдромы помрачения сознания
- Агрипния (небольшие дозы)
- Аутизм (небольшие дозы)
- Обсессивно-компульсивное расстройство (небольшие дозы)
- Хронические болевые синдромы (небольшие дозы)
Несколько реже они применяются при лечении психомоторного возбуждения неясного генеза, синдромах помрачения сознания и наряду с традиционными препаратами в небольших дозах при расстройстве сна, аутизме, обсессивно-компульсивном расстройстве, частой рвоте, хроническом болевом синдроме (в последнем случае классические нейролептики используются чаще, чем атипичные антипсихотики).
Атипичные антипсихотики являются фармакологически гетерогенной группой, психотропный профиль их существенно варьирует.
В работах, финансируемых фармацевтическими компаниями, эти препараты часто объявляются более эффективными по сравнению с традиционными антипсихотики, подчеркивается, что они редко вызывают экстрапирамидных расстройства, более эффективны по отношению ко многим проявлениям шизофрении и, в частности, при лечении когнитивных, негативных и депрессивных симптомов, состояний, резистентных к терапии.
В большинстве исследований, построенных на основе метаанализа, амисульпирид, клозапин, оланзапин, рисперидон демонстрируют более высокую эффективность в отношении острой психотической симптоматики по сравнению с традиционными нейролептиками. Такие атипичные антипсихотики, как зотепин, арипипразол, сертиндол, кветиапин, зипразидон и ремоксиприд (ремоксиприд в 1993 году был снят с рынка из-за его способности вызывать серьезные нарушения картины крови), по эффективности купирования острой психотической симптоматики практически равны классическим нейролептикам.
Учитывая, что исследования, посвященные профилактике рецидивов шизофрении, достаточно сложны, можно отметить небольшое количество и слабую достоверность работ, оценивающих сравнительную эффективность атипичных антипсихотиков и традиционных нейролептиков в процессе длительного катамнеза. Однако многие авторы склоняются к точке зрения более высокой эффективности атипичных антипсихотиков в отношении профилактики рецидивов шизофрении. Так, например, в исследовании Сsernansky et al. (2005) процент рецидивов при приеме рисперидона в течении года составлял 25,4%, а при приеме галоперидола — 39,9%.
В литературе встречаются отдельные исследования, результаты которых ставят под сомнение преимущество атипичных антипсихотиков над традиционными нейролептическими препаратами (Gardner D. et al., 2005). Многие исследователи в первую очередь говорят о применении неадекватных дозировок, исключающих сравнение эффективности новых и старых антипсихотиков. Например, в ряде исследований галоперидол и флуфеназин, применялись в дозах высоких более, чем необходимо для купирования психоза, и не соответствовали эквивалентным для этого дозам атипичных антипсихотиков. Достаточно часто более высокая дозировка традиционных нейролептиков своего рода фальсифицирует результаты сравнительной эффективности антипсихотиков, вследствие этого многие психиатры говорят об ограниченной доказательности подобных работ.
К сожалению, фарминдустрия нередко диктует свои требования к исследованиям сравнительной эффективности новых и старых антипсихотиков. Для доказательства эффективности первых, в группу больных, получавших традиционные нейролептики, включаются длительно страдающие шизофренией пациенты, с частыми рецидивами этого психического расстройства. Во многих исследованиях не говорится о предыдущем лечении, его продолжительности и даже времени манифестации шизофрении.
Некоторые авторы ставят под сомнение превосходство атипичных антипсихотиков в связи с наличием у многих из них достаточно серьезных метаболических нарушений.
Сравнительную краткосрочную (от 3 до 12 недель) эффективность традиционных нейролептиков и атипичных антипсихотиков с помощью мета — анализа провели Leucht S. et al. (1999). В результате этого исследования было выявлено, что сертиндол и кветиапин по своей эффективности не отличаются от галоперидола влиянием на выраженность симптоматики шизофрении, а рисперидон и оланзапин более эффективны, чем галоперидол.
В исследовании J. Davis et al., (2003) было показано, что некоторые современные атипичные антипсихотики (амисульпирид, клозапин, оланзапин, рисперидон) эффективнее, чем традиционные антипсихотики, но другие атипичные антипсихотики (арипипразол, кветиапин, зипрасидон), напротив, менее эффективны, чем классические нейролептики.
В современной психиатрии существует тенденция оценивать эффективность психотропного препарата исходя из величины его дозы. Так, например, считается что для галоперидола оптимальной дозой терапии шизофрении считается 12 мг. Обычно с повышением дозы препарата эффективность терапии снижается, а частота побочных эффектов медикамента увеличивается. При использовании галоперидола в дозе ниже 12 мг частота побочных эффектов уменьшается, тем самым в этом плане стираются различия между галоперидолом и атипичными антипсихотиками.
В литературе встречается, на наш взгляд, неправомерная точка зрения, согласно которой все антипсихотики обладают одинаковой эффективностью при лечении шизофрении, различаясь между собой в основном уровнем дозировок, вызывающих эквивалентный антипсихотический эффект, а также профилем побочных эффектов (Tamminga C., 2000).
Некоторые психиатры считают, что атипичные антипсихотики кажутся более эффективными потому что сравниваются с более высокими дозами классических нейролептиков, другие полагают, что высокие дозы последних применяются в связи с тем, что они сравниваются с высокоэффективными атипичными антипсихотиками. По мнению некоторых исследователей, достаточно убедительных данных о влиянии атипичных антипсихотиков на первичную негативную симптоматику и когнитивные нарушения у больных шизофренией в настоящее время нет (Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Г., 2006).
Интересно отметить, что некоторые свойства атипичных антипсихотиков, особенно в отношении воздействия на рецепторы серотонина и дофамина, демонстрировал тиоридазин.
Возможно одним из первых антипсихотиков следует считать сульпирид — препарат, появившийся во Франции в последней четверти ХХ столетия. Производный бензамидов-сульпирид обладал в относительно небольших дозах растормаживающим эффектом. Позже оказалось, что этот препарат можно использовать для лечения шизофрении.
В конце 70-х годов был синтезирован еще один препарат — клозапин. Эффект этого медикамента был необычен, в отличие от традиционных нейролептиков при его приеме практически не появлялась экстрапирамидная симптоматика. И тем не менее он купировал обострение шизофрении, оказывал терапевтический эффект при ее резистентных формах и заметно смягчал негативную симптоматику этого заболевания.
Некоторые исследователи, говорили о том, что отсутствие неврологического эффекта было скорее исключением, чем правилом. Однако данный медикамент подобно некоторым нейролептикам (левомепразин) вызывал выраженные изменения со стороны вегетативной нервной системы.
Современные атипичные антипсихотики это вещества с различной химической структурой и различном профилем чувствительности по отношению к рецепторам нейротрансмиттеров.
Большинство из этих препаратов проявляют комбинированный антагонизм по отношению к рецепторам D2/ 5HT2, но амисульпирид считается селективным антагонистом D2/D3-рецепторов. Большинство исследователей считает, что профиль психотропной активности атипичных антипсихотиков не всегда зависит от характеристик профиля блокирования рецепторов, тем более что последний окончательно неясен.
Профиль чувстительности атипичных антипсихотиков по отношению к рецепторам в настоящее время лучше исследован в плане побочных эффектов препаратов, чем в связи с особенностью их психотропной активности. Это можно проиллюстрировать на примере влияние атипичных антипсихотиков на рецепторы гистамина (H1). При этом некоторые авторы полагают, что исследование адаптивных процессов в пострецепторных окончаниях нервных терминалей приблизят нас к пониманию психотропной активности этих медикаментов.
В первую очередь атипичные антипсихотики отличаются фармакологически от антипсихотиков первого поколения более слабым сродством к дофаминовым D2-рецепторам и большим тропизмом к другим нейрорецепторам, включая серотониновые и норадренергические. У многих атипичных антипсихотиков (исключая арипипразол) механизм действия все же включает в себя ослабление «дофаминергической активности нейронов».
В основе механизма действия атипичных антипсихотиков лежит блокада центральных рецепторов дофамина и серотонина. Причем для этих препаратов характерна блокада не только рецепторов дофамина D2, но и аффинитет к серотониновым рецепторам 5НТ2А. Предполагают, что позитивный спектр эффективности атипичных антипсихотиков обусловлен в числе прочего большим блокирующим действием на 5НТ2, чем на DA-рецепторы, особенно если речь идет о негативной симптоматике шизофрении или о когнитивных нарушениях, отмеченных при этом заболевании (Meltzer, 1999).
Позитронно-эмиссионная томография — сканирование с использованием меченого раклаприда для связывания с рецепторами дофамина D2 или N-метил-спиперона для маркирования рецепторов дофамина D2, расположенных в хвостатом ядре, и рецепторов серотонина, находящихся в коре головного мозга, позволяет уточнить, какова должна быть блокада рецепторов D2 и рецепторов 5HT2 в процессе лечения шизофрении.
Отметим, что дофаминергические нейроны вентральной тегментальной области играют важную роль в реализации антипсихотического эффекта нейролептиков, тогда как дофаминергические нейроны нигростриарной области, возможно, принимают участие в развитии экстрапирамидных симптомов.
Существует точка зрения, согласно которой атипичные антипсихотики не влияют на серотониновые рецепторы или другие нейротрансмиттеры, а оказывают действие только на рецепторы дофамина D2. При этом данные препараты в отличие от традиционных нейролептиков быстро отходят от рецепторов D2 (быстрая диссоциация), тем самым вызывая своеобразный эффект. Считается, что чем быстрее происходит диссоциация, тем менее выражена экстрапирамидная симптоматика в процессе лечения. Кроме того, относительно низкий риск возникновения экстрапирамидной симптоматики при приеме атипичных антипсихотиков может быть связан с наличием у некоторых препаратов (клозапин, оланзапин) антихолинергического эффекта (Baldessarini R., Tarazi F., 2001).
Исследования показали, что для купирования острого психоза — шизофрении, необходимо, чтобы психотропный препарат блокировал более 65% рецепторов дофамина (D2). Большинство традиционных (типичных) нейролептиков уже при использовании их в терапевтических дозах обладает более выраженным антагонизмом в отношении данных рецепторов структур мозга. Они блокируют существенно большее количество рецепторов дофамина (D2). Последнее обстоятельство ведет к развитию побочных эффектов. Так, после блокады 72% и более D2-рецепторов начинается повышение уровня пролактина, 78%-появляются экстрапирамидные расстройства. Как отмечалось выше, в процессе лечения шизофрении необходимо находиться в «окне терапевтической безопасности», т.е. между 65 и 72% заблокированных D2 рецепторов.
В то же время большинство атипичных антипсихотиков блокируют менее 60% D2-рецепторов, что может оказаться недостаточным для купирования психоза. Существует точка зрения, согласно которой недостаточный уровень блокады D2-рецепторов атипичными антипсихотиками, компенсируется антагонистическим воздействием этих препаратов на 5НТ2-рецепторы, что и обеспечивает возможность купирования психоза. Однако последнее предположение вызывает сомнения в связи с тем, что представитель атипичных антипсихотиков-кветиапин (сероквель) обладает низкой аффинититетом к 5НТ2-рецепторам (Gardner D. et al., 2005).
Таблица 25. Интенсивность связывания антипсихотиков с рецепторами
Невероятная точность и глубина научной мысли, в купе с экспрессивной хронологией повествования, делают авторский подход к исследованию проблематики совершенно уникальным! Ни в коем случае не останавливайтесь на достигнутом и развивайте своё особое видение современности нашей прекрасной России и вместе мы сделаем её лучше.
Очень интересная статья! Узнала много нового и полезного для себя. Радует, что остались ещё такие качественные работы
Очень рада, что вам понравилась моя статья. Благодарю за внимание.
Познавательная статья, читала с огромным удовольствием! Спасибо автору за выбранную тему и отличную работу.
Интересная статья, есть несколько замечаний, но в целом, всё хорошо.
Очень полезная статья, конечно, есть куда расти, но все же очень увлекательно
Интересная работа. Авторы обследовали довольно большую когорту пациентов с сочетанием хронической обструктивной болезнью легких и артериальной гипертензией. Проанализированы механизмы этой коморбидности. Желаю успехов в дальнейшем изучении этой проблемы.
Сравнительная характеристика атипичных антипсихотиков нового поколения, применяемых для лечения шизофрении
Шизофрения – полиморфное психическое расстройство или группа психических расстройств, связанное с распадом процессов мышления и эмоциональных реакций.
Дофаминовая теория шизофрении, выдвинутая в начале 60-х годов XX века, остается в основе современного понимания патогенеза этого заболевания. Показано, что снижение содержания дофамина в мезокортикальном дофаминергическом пути способствует негативной симптоматике (апатии, ангедонии, социальной отгороженности, обеднению мыслительной деятельности) и когнитивным нарушениям, повышение в мезолимбическом пути — позитивной симптоматике — бреду и галлюцинациям. Поэтому основными медикаментами, применяемыми в терапии данного заболевания, являются блокаторы дофаминовых D 2-рецепторов лимбической системы – нейролептики (антипсихотики).
Антипсихотические препараты подразделяются на «типичные» и «атипичные». Для «типичных» нейролептиков характерны побочные эффекты в виде нарушений функций экстрапирамидной системы, что не наблюдается при применении «атипичных» средств этой группы, поэтому в настоящее время уделяется большое внимание разработке последних.
Одними из самых новых препаратов группы «атипичных» нейролептиков являются арипипразол, брекспипразол, зипрасидон и карипразин.
Арипипразол – производное дифенилбутилпиперидина называют «дофамин-серотониновым стабилизатором» в связи с тем, что этот нейролептик является одновременно агонистом-антагонистом дофаминовых D 2-рецепторов и агонистом 5-HT1A-рецепторам, что понижает его способность вызывать экстрапирамидный синдром (ЭПС), нейролептическую депрессию и вторичную негативную симптоматику. В терапевтических дозах препарат блокирует 95-97% D 2-дофаминовых рецепторов, но, являясь более слабым их агонистом, чем дофамин, оказывает функциональное антагонистическое (антидофаминергическое) действие в тех областях мозга, где концентрация дофамина в синапсах патологически повышена. В то же время в тех областях мозга, где концентрация дофамина патологически снижена, арипипразол оказывает клинически значимое функциональное агонистическое (продофаминергическое) действие. Следствием этого механизма действия арипипразола являются общее снижение дофаминергической активности в мезолимбических структурах головного мозга и одновременно умеренное повышение патологически сниженной дофаминергической активности в мезокортикальных областях, префронтальной коре, и минимальное влияние на дофаминергическую активность в тех зонах, где она нормальна. Согласно исследованиям, данный антипсихотик практически не вызывает развитие экстрапирамидного синдрома, гиперпролактинемии, метаболических и эндокринных нарушений. На ранних этапах лечения может вызывать бессонницу, тревожность, головокружение и головную боль.
Брекспипразол – производное пиперазина. Он обладает сходным с арипипразолом механизмом действия. Отличие заключается в том, что брекспипразол является более активным агонистом 5HT1A-рецепторов, более активным антагонистом 5HT2A-рецепторов и менее активным парциальным агонистом D 2-рецепторов. В опытах на мышах это различие проявилось в более низких показателях ухудшения когнитивных функций по сравнению с арипипразолом. А при сравнении результатов клинических исследований у пациентов, применявших брекспипразол, наблюдалось меньше случаев возникновения экстрапирамидного синдрома и набора веса.
Зипрасидон также является производным пиперазина. Важной отличительной чертой зипрасидона являются самое высокое среди известных атипичных антипсихотиков соотношение между силой связывания с серотониновыми рецепторами 5-HT2A-подтипа и с дофаминовыми D2-рецепторами, а также наличие в спектре фармакологической активности мощного парциального агонистического действия на серотониновые рецепторы 5-HT1A-подтипа и умеренной способности ингибировать обратный нейрональный транспорт серотонина и норадреналина. По фармакологическим эффектам данный нейролептик не отличается от арипипразола. В терапевтических дозах он эффектично воздействует как на негативную, так и на позитивную симптоматику шизофрении, не вызывая экстрапирамидного синдрома. Зипрасидон имеет низкую потенциальную способность вызывать увеличение массы тела, развитие гипергликемии, повышение уровней холестерола и триглицеридов, сдвиг соотношения липидных фракций в атерогенную сторону, возникновение ортостатической гипотензии и других сердечно-сосудистых побочных эффектов при минимальном седативном эффекте.
Карипразин относится к производным пиперазина/пиперидина. Карипразин обладает частичным агонизмом к D2 и D3-рецепторам с преимущественным воздействием на D3 и частичным агонизмом к 5-HT1A-рецепторам, что отличает его от других антипсихотиков. Являясь частичным агонистом D2-рецепторов, он в этом отношении близок к арипипразолу, однако высокое сродство к D3-рецепторам, в значительной степени превосходящее влияние на D2-рецепторы, делает профиль его рецепторной активности уникальным. Результаты доклинических исследований показывают, что препарат обладает определенной прокогнитивной и антиангедонической эффективностью. Среди побочных эффектов отмечаются экстрапирамидная симптоматика, акатизия, головная боль, головокружение, запоры, тошнота, рвота, диспепсия, сонливость или, наоборот, тревога, причем выраженность большинства из них ниже, чем у других антипсихотиков, за исключением акатизии, уровень которой сопоставим с арипипразолом. Наиболее характерные для атипичных антипсихотиков побочные эффекты в виде метаболических нарушений, увеличения уровня пролактина или пролонгации интервала QT при применении карипразина выражены слабо.
Таким образом, «атипичные» антипсихотики арипипразол, брекспипразол, зипрасидон и карипразин отличаются преимущественным воздействием на различные дофаминовые и серотониновые рецепторы, что проявляется в различной эффективности при лечении симптомов шизофрении. Побочные эффекты развиваются редко и выражены слабо.
