Нервное возбуждение при деменции

Методические рекомендации по лечению поведенческих и психотических симптомов деменции

Сегодня болезнь Альцгеймера (БА) признана одной из самых распространенных причин старческого слабоумия (до 40% всех случаев), ей страдают в среднем 5% людей в возрасте 65-80 лет и около 25% после 80 лет. БА – тяжелое прогрессирующее дегенеративное заболевание, встречающееся у лиц преклонного возраста, при котором гибнут клетки головного мозга, что приводит к необратимым расстройствам памяти, интеллекта, других когнитивных функций, а также к серьезным проблемам в эмоционально-личностной сфере и поведении. Подобное состояние является большим ударом и тяжелой психологической нагрузкой для членов семьи пациента. Учитывая множественность патологии в пожилом возрасте, ведение таких больных включает широкий диапазон психофармакотерапевтических средств и психосоциальной помощи пациенту и его семье.

Представляем вашему вниманию обзор методических рекомендаций «Лечение поведенческих и психотических симптомов деменции во внебольничных условиях», разработанных сотрудниками отдела гериатрической психиатрии Научного центра психического здоровья Российской академии медицинских наук в 2012 г. (к. м. н. И.В. Колыхалов, под редакцией С.И. Гавриловой). В данных рекомендациях, посвященных терапии поведенческих и психотических расстройств у пациентов с БА, подчеркивается также необходимость проведения полного диагностического обследования, тщательного определения этиологии деменции и исключения других возможных причин поведенческих и психопатологических симптомов.

Болезнь Альцгеймера принадлежит к числу наиболее распространенных и тяжелых по своим медико-социальным последствиям заболеваний пожилого возраста. До последнего времени основные усилия исследователей были направлены на коррекцию когнитивного дефицита при БА. На сегодняшний день разработаны и нашли широкое применение в клинической практике такие препараты, как ингибиторы ацетилхолинэстеразы (иАХЭ), специально направленные на лечение когнитивных нарушений, вызванных БА. Агрессия и другие поведенческие симптомы (бесцельная активность, попытки ухода из дома, перебирание вещей) заметно ухудшают качество жизни как самих пациентов, так и ухаживающих за ними лиц.

Поведенческие и психические нарушения при деменции можно разделить на следующие группы:

психотические (бредовые, галлюцинаторные и галлюцинаторно-бредовые) расстройства;
депрессивные симптомы (депрессивное настроение, апатия, отсутствие мотиваций);
поведенческие нарушения (агрессия, блуждание, двигательное беспокойство, насильственные крики, неуместное сексуальное поведение и т. д.).

Среди психотических нарушений наиболее часто встречаются бредовые расстройства. Они отличаются непродуктивностью и однообразием, что обусловлено прогрессирующим слабоумием, на почве которого они возникают. Преобладают идеи ущерба, а также особенно характерные для больных старческого возраста идеи воровства и ограбления, встречаются иногда и преходящие идеи ревности, преследования, отравления. По мере углубления слабоумия они становятся все более отрывочными, скудными и постепенно исчезают.

Выделяют четыре типа бредовых расстройств у пациентов с деменцией:

простой персекуторный бред;
сочетанный (комплексный) персекуторный бред;
грандиозный бред;
бред, связанный с определенными неврологическими дефектами.

Простой персекуторный бред состоит из элементарных неструктурированных идей, например убеждений в том, что имущество или деньги крадутся, или что супруг является неверным. Простой бред чаще встречается при БА и сосудистой деменции. Сочетанный бред имеет более устойчивую структуру, он связан с реальностью, хотя и искажает ее. Примером являются убеждения больных в том, что окружающие постоянно их обсуждают, пытаются различными способами нанести вред, замышляют заговор, хотят лишить их дома и т. п. Сочетанный бред выявляется у лиц с печеночной и посттравматической энцефалопатией, болезнью Паркинсона и идиопатическим обызвествлением основного ганглия. Грандиозный бред встречается у больных деменцией исключительно редко. Бредовые симптомы, связанные с определенными неврологическими дефектами, отмечаются в период восстановления после острых мозговых повреждений, например при посттравматической энцефалопатии или цереброваскулярном заболевании.

Галлюцинаторные расстройства нередко сопровождают развитие деменции, при этом несколько чаще встречаются зрительные, чем слуховые галлюцинации (в 13 и 10% случаев соответственно). Они продолжаются короткое время, отличаются рудиментарным и редуцированным характером, протекают без грубых нарушений сознания и последующей амнезии. Зрительный галлюциноз – наиболее частое проявление психотических расстройств при деменции с тельцами Леви. Он имеет характер истинных галлюцинаций, часто индифферентных по содержанию.

Возникновение спутанности и делириозного помрачения сознания при сенильной деменции альцгеймеровского типа примерно в 65% случаев связано с присоединением каких-либо соматических заболеваний или других экзогенных факторов – медикаментозной или иной интоксикации, а также психотравмирующих переживаний или резкой смены жизненного стереотипа.

Наличие депрессивных расстройств в структуре деменции при БА коррелирует с ее более ранним началом, а возможно, даже провоцирует манифестацию болезни на начальном ее этапе. В дальнейшем присутствие депрессивных расстройств у пациентов определяет более прогредиентный характер течения заболевания с ускоренным переходом к его более тяжелым этапам, что особенно характерно для лиц с пресенильным типом БА. Аффективные расстройства (депрессия, тревога, апатия) встречаются при деменции с тельцами Леви у трети пациентов, иногда являясь первыми симптомами патологии. Апатия более свойственна лицам с БА, чем с фронтальной деменцией. Тревога также является одним из наиболее частых симптомов у больных деменцией. Кроме того, перекладывание вещей, пение, повторяющиеся похлопывания могут быть проявлениями тревоги. Отказ от повседневного ухода, например мытья, одевания, ухода за зубами, порой отражает ситуационное беспокойство. Тревога может быть проявлением депрессивной симптоматики, и антидепрессивная терапия часто помогает снять это беспокойство. Агрессивное поведение наблюдается у 20% пациентов и представляет собой комплекс симптомов, наболее часто приводящий к обращению к клиницисту. Агрессивные симптомы подразделяются на физическую (включая удары, толчки, захваты, пинки и т. п.) и вербальную агрессию (крики, проклятия, словесные оскорбления и т. п.). Поведенческие симптомы выражены у больных БА с более серьезным холинергическим дефицитом. Кроме того, при БА психопатологические симптомы возникают в ходе приема антихолинергических препаратов. Так, снижение когнитивных функций и бредовые расстройства развиваются при применении атропина. Например, отмечено, что при внутривенном введении скополамина у пациентов с БА отмечалось возбуждение, которое альтернативное использование холинергических средств снимало. Таким образом, многие исследователи связывают появление поведенческих и психопатологических симптомов при деменции с недостаточностью холинергической системы.

Наиболее хорошо изучена связь между агрессивным поведением и дисфункцией серотонинергической системы. Роль других нейротрансмиттерных систем в патогенезе агрессии и психомоторного возбуждения также заслуживает внимания. На экспериментальных моделях было установлено, что и дофамин имеет отношение к агрессивному поведению. Введение препарата L-допа (в частности, при лечении паркинсонизма) может вызывать не только агрессивное поведение, но и психозы.

Ведение лиц с поведенческими и психопатологическими симптомами при деменции включает широкий диапазон психофармакотерапии и психосоциальной помощи больному и его семье. Необходимо проводить полное диагностическое обследование, тщательное определение этиологии деменции и исключения других возможных причин поведенческих и психопатологических симптомов (например, лекарственной провокации) в развитии делирия или других побочных эффектов от получаемой пациентом терапии. Большинство случаев агрессии, психомоторного возбуждения, так же как и собственно психотические симптомы деменции требуют психофармакологической коррекции.

Однако существует единая точка зрения клиницистов и исследователей о необходимости сохранения осторожного баланса между пользой от купирования симптома или поведенческого нарушения и опасностью, связанной с применением большинства психотропных препаратов у пожилых людей в целом и у лиц, страдающих деменцией, в частности.

При планировании терапии психотических и поведенческих симптомов важно понимать особенности возможной реакции пожилых пациентов на психофармакотерапию. Процесс старения характеризуется прогрессирующим снижением функциональных возможностей всех жизненно важных органов, включая головной мозг, вследствие чего пожилые больные более чувствительны как к терапевтическим, так и к побочным эффектам принимаемых препаратов. Одной из наиболее важных фармакокинетических особенностей, ассоциированных с пожилым возрастом, является уменьшение экскреторной способности почек, приводящее к тому, что лекарственные средства медленнее удаляются из организма и, следовательно, накапливаются в нем. Возрастное уменьшение массы печени, печеночного кровотока и функции гепатоцитов сопровождается замедлением метаболизма лекарственных веществ в организме. Учитывая эти возрастные изменения, назначение большинства психотропных препаратов пожилым лицам следует начинать с низких стартовых доз, с последующим медленным их повышением, что позволит избежать потенциально токсической кумуляции медикамента. Множественная соматическая патология и связанная с этим полифармакотерапия также характерны для пациентов пожилого возраста. Поэтому особенно важен предварительный анализ потенциальных взаимодействий одного лекарственного средства с другим.

У пожилых пациентов в целом и больных деменцией в частности особенно часто возникают побочные явления вследствие применения психотропных препаратов. К антихолинергическим эффектам относятся запоры, нечеткость зрения, сухость во рту, задержка мочи, ортостатическая гипотензия, заторможенность, экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм, дискинезия), а также резкое когнитивное ухудшение и спутанность сознания.

Экстрапирамидные побочные симптомы могут быть распределены на две основные категории: обратимые эффекты, обычно исчезающие с уменьшением дозы или отменой препарата, и потенциально необратимые нежелательные реакции, которые могут оставаться и после отмены препарата. Как правило, первыми появляются обратимые эффекты. Из обратимых экстрапирамидных побочных симптомов наиболее часто встречаются акатизия и синдромы паркинсонизма. Акатизию необходимо тщательно дифференцировать от ажитации, потому что последняя требует повышения дозы нейролептика, что только усугубляет акатизию. Обычно акатизия усиливается по мере повышения дозы антипсихотического средства и уменьшается при ее снижении, в то время как ажитация, напротив, усиливается при сокращении дозы нейролептика.

Ятрогенный паркинсонизм развивается примерно у 40% пожилых больных при применении типичных нейролептиков, к числу которых относят аминазин, левомепромазин (тизерцин), этаперазин, френолон, тиоридазин (сонапакс, меллерил), хлорпротиксен, галоперидол, трифтазин, перициазин (неулептил), флуфеназина гидрохлорид (модитен). Он может возникать даже у пациентов, которые получают очень низкие дозы нейролептиков. Признаки паркинсонизма, вызванного психотропными средствами, те же, что и при идиопатической болезни Паркинсона: тремор, мышечная ригидность, снижение и замедление речи и общей двигательной активности, сопровождающееся общим понижением спонтанной активности (иногда это напоминает депрессию), вегетативными нарушениями (гиперсаливация, себорея, слезотечение) микрографией и т. д. Ригидность и акинезия могут сопутствовать друг другу или встречаться по отдельности. В тяжелых случаях пациенты медленно изменяют положение тела или позу, а в крайних случаях они бывают полностью обездвижены, иногда продолжительное время. Нередко депрессию трудно отличить от акинезии и паркинсонизма. Поэтому больных следует расспрашивать о настроении и выявлять другие возможные проявления депрессии (снижение аппетита, нарушение сна, уменьшение интереса к удовольствиям, суицидальные мысли).

Риск возникновения поздней дискинезии у больных пожилого возраста, получающих традиционную антипсихотическую терапию, также выше, чем у пациентов более молодого возраста и остается значительным даже при относительно непродолжительных курсах терапии низкими дозами типичных нейролептиков. У лиц с поздней дискинезией отмечаются непроизвольные движения, чаще всего в мышцах лица, рта и языка. У больных пожилого возраста с поздней дискинезией орофациальные движения наблюдаются почти всегда, причем у 40% из них они представляют собой единственные проявления дискинезии. Дискинезию, ограничивающуюся мышцами лица и рта, трудно дифференцировать от нарушений, ассоциированных с неудачным протезированием. Кроме того, примерно у 5% пожилых пациентов развивается спонтанная орофациальная дискинезия, не связанная с воздействием медикаментов. Наиболее частые проявления поздней дискинезии в верхних конечностях – это движения пальцами. Если при поздней дискинезии затронуты нижние конечности, часто отмечаются такие движения, как топанье, вращение в голеностопных суставах и движение пальцев стоп. Движения туловища и шеи при поздней дискинезии встречаются редко, но они наиболее значительно нарушают повседневную активность. В тяжелых случаях дискинезии могут охватывать все тело, даже дыхательные и глотательные мышцы. Наиболее высок риск развития поздней дискинезии у пожилых пациентов, страдающих диабетом или ранее злоупотреблявших алкоголем, а также получавших электросудорожную терапию.

Наиболее эффективно и широко для лечения поведенческих и психопатологических симптомов деменции используются нейролептические препараты. Выбор психотропных средств является особенно ответственной задачей, когда речь идет о лечении поведенческих и психопатологических симптомов у лиц пожилого возраста с деменцией. Поэтому появление нового поколения антипсихотических средств – атипичных антипсихотиков – вносит серьезный вклад в совершенствование современной антипсихотической терапии деменции. Атипичные антипсихотики имеют значительное преимущество по сравнению с традиционными (типичными) нейролептиками, поскольку в низких, но клинически эффективных для пожилых больных дозах они практически не вызывают антихолинергических и экстрапирамидных побочных явлений и в то же время воздействуют на более широкий спектр психопатологических расстройств, включая аффективные нарушения, возбуждение, враждебность и собственно психотическую симптоматику, развивающуюся при различных формах деменции.

В настоящее время в Украине зарегистрированы такие атипичные антипсихотики, как рисперидон, оланзапин и кветиапин. Проведенные в последние годы зарубежные мультицентровые исследования по лечению этими препаратами психотических и поведенческих расстройств у больных деменциями различного генеза подтвердили их высокую эффективность и низкую частоту вызываемых ими побочных эффектов. Однако в апреле 2005 г. и июне 2008 г. FDA опубликовало запрещение использования атипичных антипсихотиков для лечения поведенческих нарушений у пациентов с деменцией в связи с высоким риском смерти вследствие приема этих препаратов у пожилых пациентов с деменцией. В контролируемых плацебо исследованиях было установлено, что рисперидон и оланзапин повышают риск летального исхода от цереброваскулярной патологии у лиц старческого возраста с деменцией.

При появлении у пациентов с деменцией психотических расстройств (бредовых, галлюцинаторных, делирия), агрессивного поведения, возбуждения, спутанности сознания необходимо провести тщательное обследование для исключения присоединившейся соматической патологии или декомпенсации соматических заболеваний (инфекция мочевыводящих путей, патология сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет, бронхолегочная инфекция и т. п.). Необходимо также исключить интоксикацию, в том числе медикаментозную, и нежелательные холинолитические эффекты медикаментов. Одновременно с коррекцией соматических заболеваний при необходимости назначают антипсихотические препараты. Для терапии психотических и поведенческих симптомов у больных деменцией используются как некоторые из типичных, так и атипичные нейролептики. При этом предпочтение должно отдаваться новому поколению антипсихотических средств. Если при применении препарата в течение 5-7 дней состояние пациента не меняется, следует отменить выбранный антипсихотик и назначить другой.

Рисперидон – атипичный антипсихотик с доказанной эффективностью при лечении поведенческих и психотических симптомов деменции у пожилых больных. Это селективный моноаминергический антагонист с более высоким аффинитетом к серотониновым 5-НТ_2А-, чем к дофаминовым D₂-рецепторам. Рисперидон связывается также с a ₁-адренорецепторами и в меньшей степени с H₁-гистаминовыми и a ₂-адренорецепторами, но не обладает сродством к холинергическим рецепторам. Установлено, что при использовании низких доз у препарата обнаруживается выраженный центральный рецепторный антагонизм к серотониновым 5-НТ_2А-рецепторам. В то же время антагонизм по отношению к дофаминовым D₂-рецепторам носит дозозависимый характер, частота нежелательных экстрапирамидных симптомов рисперидона возрастает при применении более высоких доз. Тот факт, что рисперидон не связывается с мускариновыми рецепторами, объясняет низкий риск центральных и периферических антихолинергических эффектов. Блокада a ₁-адренорецепторов ответственна за постуральную гипотензию, а с блокадой a ₂-адренорецепторов и гистаминовых рецепторов ассоциируются такие нежелательные реакции, как сонливость и заторможенность. Для того чтобы избежать гипотензии, сонливости, заторможенности, доза должна титроваться. Наиболее частыми из нежелательных явлений оказались мышечная слабость, заторможенность, сонливость, легкая скованность, гипо- и амимия. Эти симптомы появлялись к концу 4-й недели терапии, чаще при приеме дозы рисперидона, превышающей 1 мг/сут. После снижения дозировки препарата указанные симптомы исчезали.

Рисперидон назначают в дозе 0,5-1 мг/сут (оптимальная дозировка – 1 мг/сут), при необходимости ее можно повышать до 1,5-2 мг/сут, поделив на два приема (утро и вечер). В дозах 1-2 мг/сут препарат эффективен для лечения психозов, симптомов агрессии и других поведенческих нарушений и безопасен для применения у пациентов с БА. Рисперидон назначают на период 4-6 недель и после редукции психотических и поведенческих расстройств дозу постепенно (на протяжении одной недели) снижают, а затем и вовсе отменяют. Если на фоне отмены или снижения дозы психопатологическая симптоматика появляется вновь или усиливается, лечение продолжают в прежней терапевтической дозе.

Кветиапин представляет собой производное дибензодиазепина с широким диапазоном аффинитета к различным подтипам рецепторов ЦНС. Препарат имеет наибольшее сродство к 5-НТ2-серотониновым рецепторам при относительно низком взаимодействии с дофаминовыми D₁— и D₂-рецепторами. По сравнению с классическими нейролептиками кветиапин имеет низкий тропизм к мускариновым и a ₁-адренергическим рецепторам. Препарат проявляет избирательность к мезолимбическим и мезокортикальным дофаминовым рецепторам, которые считаются ответственными за развитие собственно антипсихотического действия. Кроме того, он оказывает минимальное влияние на нигростриальную дофаминовую систему, с которой связано развитие неврологических экстрапирамидных побочных симптомов. Выраженность психопатологической симптоматики достоверно уменьшается при применении относительно малых доз кветиапина – от 50 до 300 мг/сут (в среднем 100 мг/сут). Суточная доза делится на два приема (утро и вечер). Более высокие дозы (100 мг/сут) применяют для купирования бредовых и галлюцинаторных расстройств (в среднем 150 мг/сут), для лечения агрессивного поведения, депрессивных и тревожно-фобических расстройств. Препарат назначают на период 4-6 недель, после редукции психотических и поведенческих расстройств дозу постепенно снижают (в течение одной недели), а затем его отменяют. Нежелательные явления наблюдались примерно у 20% больных. Наиболее частой была мышечная слабость, которая прекращалась после снижения дозы препарата. Реже отмечались повышенная сонливость в дневное время и ортостатическая гипотензия.

Тиоридазин – антипсихотический препарат, нейролептик, пиперидиновое производное фенотиазина, влияющее на ЦНС и периферическую нервную систему. Оказывает антипсихотическое, транквилизирующее, антидепрессивное, противозудное и противорвотное действие. Механизм антипсихотического действия тиоридазина связан с блокадой постсинаптических дофаминергических рецепторов в мезолимбических структурах головного мозга. Противорвотный эффект обусловлен угнетением или блокадой дофаминовых D₂-рецепторов в хеморецепторной триггерной зоне мозжечка. Препарат обладает также симпатолитическим и м-холиноблокирующим действием. В малых дозах тиоридазин оказывает анксиолитическое действие, снижает чувство напряженности и тревоги, в более высоких дозах проявляет антипсихотические (нейролептические) свойства. В средних терапевтических дозах он не вызывает экстрапирамидных нарушений и сонливости. Тиоридазин оказывает a -адреноблокирующий эффект, подавляет высвобождение гормонов гипофиза и гипоталамуса, однако блокада дофаминовых рецепторов увеличивает выделение гипофизом пролактина. Препарат рекомендуется применять в дозе 20-60 мг/сут. Доза делится на три приема (утро, день, вечер). Тиоридазин назначают на 4-6 недель и после редукции психотических и поведенческих расстройств постепенно (на протяжении одной недели) дозу снижают, затем препарат отменяют. При рецидивировании или усилении психопатологической симптоматики лечение продолжают в прежней терапевтической дозе.

Тиаприд – антипсихотик с антидофаминергическим эффектом. Оказывает снотворное, седативное, анальгезирующее действие. Тиаприд устраняет дискинезии центрального происхождения. Антипсихотическое действие препарата обусловлено блокадой дофаминовых D₂-рецепторов мезолимбической и мезокортикальнойсистемы. Седативный эффект связан с блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга. Пациентам пожилого возраста тиаприд назначают в дозе 100-300 мг/сут. Суточная доза делится на два приема (утро и вечер). Препарат назначают на 4-6 недель, после редукции психотических и поведенческих расстройств постепенно (в течение одной недели) дозу снижают, а затем его отменяют. При рецидивировании или усилении психопатологической симптоматики лечение продолжают в прежней терапевтической дозе.

При БА не рекомендуется назначение трициклических антидепрессантов из-за серьезных антихолинергических эффектов, а также в связи с риском гипотензии, замедления сердечной проводимости, заторможенности и повышения веса.

Циталопрам – селективный ингибитор обратного захвата серотонина в ЦНС, имеющий весьма незначительное взаимодействие с H₁-гистаминовыми, D₁-/D₂-дофаминовыми, a ₁-, b ₂— и b -адренергическими, g -аминомасляной кислотой, бензодиазепиновыми и м-холинорецепторами, что обусловливает практически полное отсутствие таких нежелательных реакций, как ортостатическая гипотензия, кардиотоксичность, седативный эффект и сухость во рту. Циталопрам рекомендуется назначать в дозе 20 мг один раз в день. Препарат применяют в течение примерно 1-2 месяцев, после редукции симптомов дозу постепенно (на протяжении одной недели) снижают, а затем его отменяют.

Пирлиндол относится к тетрациклическим соединениям и представляет собой 8-метил-1,10-триметилен-пиперазино-(1,2-а)-индола гидрохлорид. Это производное индола, имеющее элементы структурного сходства с серотонином, а также с резерпином и другими конденсированными индольными производными. Влияет на содержание и обмен в ЦНС катехоламинов и других биогенных аминов. Эффект на обмен норадреналина носит комбинированный характер и состоит из тормозящего влияния на нейрональный захват норадреналина пресинаптическими нервными окончаниями и ингибирующего влияния на активность моноаминоксидазы. Наиболее сильно под влиянием пирлиндола тормозится дезаминирование серотонина и незначительно – тирамина. Больным БА пирлиндол рекомендуется назначать в дозе 75-150 мг/сут, разделенной на три приема. Пирлиндол применяют около 1-2 месяцев, и после редукции симптомов постепенно (на протяжении одной недели) дозу снижают, а затем препарат отменяют. При рецидивировании психопатологической симптоматики или ее усилении лечение продолжают в прежней терапевтической дозе.

В последнее время появились данные о влиянии иАХЭ и других холинергических агентов на поведенческие расстройства при деменции. Известно, что иАХЭ, рекомендованные для лечения БА, а именно донепезил, ривастигмин и галантамин, улучшают когнитивные функции пациентов. Однако холинергическая терапия может обладать и психотропной активностью, что объясняют воздействием на паралимбические структуры лобных и височных долей. При сочетании антипсихотического лечения с патогенетическим медикаментозным воздействием иАХЭ одновременно с коррекцией поведения улучшаются также когнитивные функции больных БА, тогда как применение у них только антипсихотических средств оказывает негативное влияние на когнитивное функционирование и в меньшей степени (по сравнению с сочетанной терапией) редуцирует поведенческие и психотические симптомы.

Донепезил – селективный и обратимый иАХЭ. Пре-парат ингибирует АХЭ более чем в 1 тыс. раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу (БХЭ), содержащуюся в основном вне ЦНС. Донепезил в таблетках по 5 и 10 мг применяют внутрь согласно следующему алгоритму. Начальную дозу 5 мг принимают внутрь вечером, непосредственно перед сном. Лечение препаратом в дозе 5 мг/сут продолжают на протяжении не менее одного месяца, при хорошей переносимости дозу повышают до максимальной – 10 мг/сут. Минимальная длительность терапии – 3 месяца, максимальная в случае хорошей переносимости неограниченная.

Галантамин – холиномиметический препарат, обладающий уникальным среди иАХЭ двойным механизмом действия. Он усиливает эффекты ацетилхолина посредством модулирования никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и обратимого ингибирования АХЭ. Потенцирование никотиновых рецепторов позволяет усилить никотиновый ответ поврежденных нейродегенеративным процессом, но все еще функционирующих холинергических нейронов. Галантамин в таблетках по 4, 8 и 12 мг или капсулах пролонгированного действия по 8, 16 и 24 мг применяют внутрь согласно следующему алгоритму. В течение первых четырех недель препарат назначают по 4 мг дважды в день (утром и вечером). При хорошей переносимости с 5-й недели доза составляет 16 мг/сут – по 8 мг два раза в день. При недостаточной эффективности и хорошей переносимости доза может быть увеличена (начиная с 9-й недели) до 24 мг/сут – по 12 мг два раза в день. Минимальная длительность терапии – 3 месяца, максимальная в случае хорошей переносимости является неограниченной.

Ривастигмин – селективный иАХЭ и иБХЭ головного мозга. Замедляя разрушение ацетилхолина, ривастигмин селективно увеличивает его содержание в коре головного мозга и гиппокампе, способствуя улучшению холинергической нервной передачи. Существуют доказательства того, что ингибирование АХЭ может замедлять образование фрагментов белкового предшественника b -амилоида, принимающего участие в амилоидогенезе, и таким образом замедлять формирование амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков БА.

Ривастигмин – капсулы по 1,5, 3, 4,5 и 6 мг или трансдермальную терапевтическую систему (ТТС) по 4,6/24 ч и 9,5/24 ч – применяют согласно следующему алгоритму: в дозах от 3 мг/сут (1,5 мг два раза в день) до 12 мг/сут (6 мг дважды в день). Лечение начинается с дозы 1,5 мг два раза в день (утром и вечером), при хорошей переносимости каждые две недели ее повышают на 3 мг/сут. Период титрования доз составляет 8 недель.

В случае появления нежелательных явлений при приеме доз 9 и 12 мг/сут титрование прекращается, терапия проводится на предшествующей дозе. Лечение ривастигмином с применением ТТС следует начинать с 4,6 мг/24 ч один раз в сутки. После четырех недель приема при хорошей переносимости дозу увеличивают путем применения ТТС 9,5 мг/24 ч. Минимальная длительность терапии – 3 месяца. Максимальная продолжительность в случае хорошей переносимости неограниченная.

Ипидакрин обратимо ингибирует холинэстеразу, препятствует энзиматическому гидролизу ацетилхолина, стабилизирует медиатор в синаптической щели и усиливает холинергическую передачу импульсов. Препарат блокирует калиевые каналы мембран и способствует их деполяризации. Также он воздействует на постсинаптическую передачу нервного импульса, увеличивая активность м-холинорецепторов. Ипидактрин оказывает влияние на катехоламиновую систему, стимулирует центральную холинергическую передачу, оказывает стимулирующее действие на ЦНС, улучшает когнитивные функции. Ипидакрин в таблетках по 20 мг применяют внутрь согласно следующему алгоритму. Период титрования дозы составляет 9-15 дней. Начальная доза 10 мг применяется один раз в день в течение 5 дней, затем дозу повышают до 20 мг/сут. Последующее увеличение дозировок до достижения терапевтической дозы осуществляют через каждые 5 дней на 10 мг. Терапевтическая доза – 60-80 мг/сут. Ипидакрин применяют дважды в день (утром и днем). Минимальная длительность терапии – 3 месяца, максимальная в случае хорошей переносимости является неограниченной.

Мемантин – неконкурентный антагонист N-метил-D-аспартатных рецепторов, оказывает модулирующее действие на глутаматергическую систему. Препарат регулирует ионный транспорт, блокирует кальциевые каналы, нормализует мембранный потенциал, улучшает процесс передачи нервного импульса, когнитивные процессы, память и способность к обучению, повышает повседневную активность. Мемантин оказывает положительное действие не только на когнитивные расстройства, но и на поведенческие нарушения у больных деменцией при БА, причем наиболее выраженный эффект был отмечен в отношении возбуждения и агрессии. Мемантин в таблетках по 10 мг применяют внутрь согласно следующему алгоритму: начальная доза препарата – 5 мг/сут утром в течение 7 дней. Каждые следующие 7 дней доза акатинола мемантина повышается на 5 мг/сут до терапевтической 20 мг/сут (по 10 мг утром и днем или одноразовый прием по 20 мг утром). Курсовое лечение проводится не менее трех месяцев; если улучшение достигнуто, курс терапии продолжается до тех пор, пока терапевтический эффект сохраняется.

Алгоритмы применения медикаментозной терапии у лиц с поведенческими и психотическими расстройствами при БА в зависимости от стадии заболевания приведены в таблицах 1-3.

источник

Шестая (и последняя) статья цикла о нейромедиаторах будет посвящена глутамату. Это вещество больше знакомо нам как усилитель вкуса в продуктах, но оно играет важную роль в нашей нервной системе. Глутамат — это самый распространенный возбуждающий нейротрансмиттер в нервной системе млекопитающих вообще и человека в частности.

Глутамат (глутаминовая кислота) является одной из 20 основных аминокислот. Кроме участия в синтезе белков он может выполнять функцию нейромедиатора — вещества, которое передает сигнал от одной нервной клетки к другой в синаптической щели. При этом нужно учитывать, что глутамат, который есть в пище, не проникает через гематоэнцефалический барьер, то есть не оказывает прямого влияния на мозг. Глутамат образуется в клетках нашего тела из α-кетоглутарата путем трансаминирования. Аминогруппа переносится с аланина или аспартата, заменяя кетоновый радикал α-кетоглутарата (рис. 1). В итоге мы получаем глутамат и пируват или щавелевоуксусную кислоту (в зависимости от донора аминогруппы). Два последних вещества участвуют во многих важных процессах: щавелевоуксусная кислота, например, — это один из метаболитов в великом и ужасном цикле Кребса. Разрушение глутамата происходит при помощи фермента глутаматдегидрогеназы, и в ходе реакции образуются уже знакомый нам α-кетоглутарат и аммиак.

Рисунок 1. Синтез глутамата. Глутамат образуется из α-кетоглутарата путем замены кетогруппы на аминогруппу. При проведении реакции в клетках тратится никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ, NADP). Рисунок с сайта lecturer.ukdw.ac.id.

У глутамата, как и у большинства других медиаторов, есть два типа рецепторов — ионотропные (которые открывают мембранную пору для ионов в ответ на присоединение лиганда) и метаботропные (которые при присоединении лиганда вызывают метаболические перестройки в клетке). Группа ионотропных рецепторов делится на три семейства: NMDA-рецепторы, AMPA-рецепторы и рецепторы каиновой кислоты. NMDA-рецепторы так называются, поскольку их селективным агонистом, веществом, избирательно стимулирующим эти рецепторы, является N-метил-D-аспартат (NMDA). В случае AMPA-рецепторов таким агонистом будет α-аминометилизоксазолпропионовая кислота, а каинатные рецепторы избирательно стимулируются каиновой кислотой. Это вещество содержится в красных водорослях и используется в нейробиологических исследованиях для моделирования эпилепсии и болезни Альцгеймера. В последнее время к ионотропным рецепторам стали также добавлять δ-рецепторы: они расположены на клетках Пуркинье в мозжечке млекопитающих. Стимуляция «классических» — NMDA-, AMPA- и каинатных — рецепторов приводит к тому, что калий начинает выходить из клетки, а кальций и натрий поступают в клетку. В ходе этих процессов в нейроне возникает возбуждение, и запускается потенциал действия. Метаботропные же рецепторы связаны с системой G-белков и участвуют в процессах нейропластичности [1]. Под нейропластичностью понимается способность нервных клеток образовывать новые связи друг другом или уничтожать их. Также в понятие нейропластичности включается способность синапсов изменять количество высвобождаемого нейромедиатора в зависимости от того, какие поведенческие акты и мыслительные процессы происходят в данный момент и с какой частотой.

Глутаматная система неспецифична: на глутаминовой кислоте «работает» почти весь мозг. Прочие, описанные в предыдущих статьях, нейромедиаторные системы имели более или менее узкую специфику — например, дофаминовая влияла на наши движения и мотивацию [2]. В случае с глутаматом такого не происходит — слишком широко и неизбирательно его влияние на процессы внутри мозга. Сложно выделить какую-то конкретную функцию, кроме возбуждающей. По этой причине приходится говорить о глутаматной системе как о совокупности большого количества связей в головном мозге. Такую совокупность называют коннектомом. Мозг человека содержит огромное количество нейронов, которые образуют между собой еще большее количество связей. Составить коннектом человека — задача, которая на сегодняшний день науке не под силу. Однако уже описан коннектом червя Caenorhabditis elegans [3] (рис. 2). Поклонники идеи коннектома утверждают, что в человеческих коннектомах записана наша идентичность: наши личность и память. По их мнению, в совокупности всех связей прячется наше «Я». Также «связисты» считают, что после описания всех нейронных связей мы сможем понять причину множества психических и неврологических расстройств, а значит и сможем их успешно лечить.

Рисунок 2. Коннектом нематоды Caenorhabditis elegans Каждый нейрон червя имеет свое название, а все связи между нейронами учтены и нанесены на схему. В итоге схема выходит запутаннее, чем карта токийского метро. Рисунок с сайта connectomethebook.com.

Как мне кажется, эта идея перспективна. В упрощённом виде связи между нейронами можно представить в виде проводов, сложных кабелей, соединяющих одни нейроны с другими. При поражении этих связей — искажении сигнала, обрыве проводов — может происходить нарушение слаженной работы головного мозга. Такие болезни, возникающие при сбое в нейронных каналах связи, называются коннектопатиями. Термин новый, но за ним скрываются уже известные ученым патологические процессы. Если вам хочется узнать о коннектомах больше, рекомендую прочесть книгу Себастьяна Сеунга «Коннектом. Как мозг делает нас тем, что мы есть» [4].

Рисунок 3. Структура мемантина. Мемантин является производным углеводорода адамантана (не путайте с адамантом). Рисунок из «Википедии».

В нормально работающем мозге сигналы от нейронов равномерно распределены по всем другим клеткам. Нейромедиаторы выделяются в необходимом количестве, и нет поврежденных клеток. Однако после инсульта (острое поражение) или при деменции (длительно текущий процесс) из нейронов в окружающее пространство начинает выделяться глутамат. Он стимулирует NMDA-рецепторы других нейронов, и в эти нейроны поступает кальций. Приток кальция запускает ряд патологических механизмов, что в итоге приводит к гибели нейрона. Процесс повреждения клеток за счет выделения большого количества эндогенного токсина (в данном случае — глутамата) называется эксайтотоксичностью.

Рисунок 4. Действие мемантина при альцгеймеровской деменции. Мемантин снижает интенсивность возбуждающих сигналов, которые приходят от корковых нейронов на ядро Мейнерта. Ацетилхолиновые нейроны, составляющие эту структуру, регулируют внимание и ряд других когнитивных функций. Уменьшение избыточной активации ядра Мейнерта приводит к уменьшению симптомов деменции. Рисунок из [6].

Для того чтобы предотвратить развитие эксайтотоксичности или уменьшить ее влияние на течение болезни, можно назначить мемантин. Мемантин — очень красивая молекула-антагонист NMDA-рецепторов (рис. 3). Чаще всего этот препарат назначают при сосудистой деменции и деменции при болезни Альцгеймера. В норме NMDA-рецепторы заблокированы ионами магния, но при стимуляции глутаматом эти ионы высвобождаются из рецептора, и в клетку начинает проникать кальций. Мемантин блокирует рецептор и препятствует прохождению ионов кальция в нейрон — лекарство оказывает свое нейропротективное действие, снижая общий электрический «шум» в сигналах клетки. При альцгеймеровской деменции, помимо глутамат-опосредованных проблем, снижается уровень ацетилхолина — нейромедиатора, участвующего в таких процессах как память, обучение и внимание. В связи с этой особенностью болезни Альцгеймера психиатры и неврологи используют для лечения ингибиторы ацетилхолинэстеразы, фермента, который разрушает ацетилхолин в синаптической щели. Использование этой группы лекарств увеличивает содержание ацетилхолина в мозге и нормализует состояние пациента [5]. Специалисты рекомендуют совместное назначение мемантина и ингибиторов ацетилхолинэстеразы для более эффективной борьбы с деменцией при болезни Альцгеймера [6]. При совместном применении этих препаратов происходит воздействие сразу на два механизма развития болезни (рис. 4).

Деменция — это растянутое по времени поражение головного мозга, при котором гибель нейронов происходит медленно. А бывают заболевания, приводящие к быстрому и большому по объему поражению нервной ткани. Эксайтотоксичность — важный компонент повреждения нервных клеток при инсульте. По этой причине при нарушениях мозгового кровообращения применение мемантина может быть оправданно, однако исследования на эту тему только начинаются. В настоящее время есть работы, проведенные на мышах, где показано, что назначение мемантина в дозе 0,2 мг/кг в день уменьшает объем поражения мозга и улучшает прогноз инсульта [7]. Возможно, дальнейшие работы на эту тему позволят усовершенствовать терапию инсультов у людей.

Шизофрения — это еще одно заболевание, при котором воздействие на глутаматную систему мозга является новым и перспективным направлением терапии. В настоящее время главной причиной развития шизофрении считают нарушение дофаминовой передачи в мозге. Избыток дофамина в одних частях нервной системы приводит к бреду и галлюцинациям, а недостаток в других — к апатии, подавленности и отсутствию побуждений. Нейролептики — лекарства, блокирующие дофаминовые рецепторы — хорошо справляются с галлюцинациями и бредом, но с другой группой симптомов возникают проблемы. Ограниченность клинического эффекта нейролептиков указывает на то, что в развитие шизофрении могут быть вовлечены другие нейромедиаторные системы.

Если глутаматная система задействована при шизофрении, то можно проверить это даже на здоровых людях. Если здоровым испытуемым вводить препараты, блокирующие действие глутамата (кетамин, амфетамин), то у них развиваются симптомы шизофрении [8]. Введение кетамина больным шизофренией приводило к повторному возникновению психоза с повторением типичных для пациента симптомов, то есть кетамин вызывал не «просто психоз», а возвращал галлюцинации и бред, которые были раньше [9]. Это противоречие двух гипотез усложняет и без того непростую картину нейробиологических основ шизофрении. Психотическую симптоматику при введении кетамина можно объяснить его способностью влиять и на дофаминовые рецепторы. Другим объяснением может быть то, что дофаминовые и глутаматные нейроны способны оказывать влияние на полосатое тело. Эта часть мозга активно задействована в «производстве» галлюцинаций [10].

Самые частые галлюцинации у пациентов с шизофренией — слуховые: больной слышит «голоса» в своей голове. Голос может ругать, комментировать происходящее вокруг, в том числе и действия пациента. У одной из моих пациенток «голоса» читали вывески магазинов на улице, где она шла; другая услышала, как голос произнес: «Получишь пенсию, и пойдем в кафе». В настоящее время существует теория, объясняющая возникновение таких голосов. Представим, что пациент идет по улице. Он видит вывеску, а мозг автоматически «прочитывает» ее. При повышенной активности в височной доле, отвечающей за слуховое восприятие, у пациента возникают слуховые ощущения. Они могли бы подавляться за счет нормальной работы участков лобной коры, но этого не происходит из-за снижения их активности (рис. 5). Избыточная активность слуховой коры может быть вызвана гиперфункцией глутаматной (возбуждающей) системы или дефектом ГАМКергических структур, отвечающих за нормальное торможение в мозге человека. Вероятнее всего, недостаточная активность лобной доли в случае шизофрении также связана с нарушением нейромедиаторного баланса. Рассогласованность действий приводит к тому, что человек начинает слышать «голоса», которые явно соотносятся с окружающей обстановкой или передают его мысли. Очень часто свои мысли мы «проговариваем» в голове, что тоже может быть источником «голосов» в мозге человека, больного шизофренией [11].

Рисунок 5. Возникновение слуховых галлюцинаций в мозге пациента с шизофренией. Первичное ощущение от автоматического «прочтения» вывесок или при возникновении мыслей, локализованное в височной коре (1), не подавляется лобной корой (2). Теменная кора (3) улавливает возникший паттерн активности в головном мозге и смещает на него фокус активности. В итоге человек начинает слышать «голос». Рисунок из [12].

На этом наше путешествие в мир нейромедиаторов закончено. Мы познакомились с мотивирующим дофамином, успокаивающей γ-аминомасляной кислотой и еще четырьмя героями нашего мозга. Интересуйтесь своим мозгом — потому что, как гласит название книги Дика Свааба, мы — это наш мозг.

источник