Ингибиторы ацетилхолинэстеразы при деменции

Применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы при лечении заболеваний периферической нервной системы

Опубликовано в журнале:
«Фарматека», 2009, №15, с. 52-55

Е.А. Катунина, О.В. Аванесова, О.Р. Пестовская, Е.К. Абдрахманова, Ю.Н. Бездольный
Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ, Москва

Рассматриваются возможности применения ингибиторов ацетилхолинэстеразы, в первую очередь ипидакрина (Аксамона), при лечении заболеваний периферической нервной системы (различных моно- и полиневропатий, невралгий и др.). Подчеркивается, что включение ипидакрина в комплекс лечебных мероприятий при поражениях периферических нервов позволяет повысить результативность лечения, сократить сроки восстановительного периода и не сопровождается риском развития мышечных контрактур. Помимо положительного влияния на восстановление проведения импульса по периферическим нервам и процесс реиннервации ипидакрин обладает противоболевым эффектом. Хорошая переносимость препарата позволяет рекомендовать его широкому кругу пациентов, в т. ч. и пожилого возраста с сопутствующей патологией.

Ключевые слова: заболевания периферической нервной системы, невропатии, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, ипидакрин

Поражения периферической нервной системы (ПНС) относятся к числу наиболее часто встречающихся заболеваний. Их распространенность, по данным ВОЗ, составляет от 8 до 10 % от общей заболеваемости, на их долю приходится до 50 % заболеваний нервной системы. Высокая частота заболеваний ПНС обусловлена тем, что входящие в ее состав структуры имеют большую протяженность, обычно лишены костной защиты и нередко подвергаются травматизации. Незащищенность ПНС гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ) приводит к ее уязвимости при действии токсических и инфекционных агентов. Заболеваниям ПНС подвержены в основном люди трудоспособного возраста. Поэтому скорейшее восстановление нарушенных функций у таких больных является не только медицинской, но и социальной проблемой [8, 12].

К заболеваниям ПНС относят довольно большую группу патологий: фокальные невропатии, множественные невропатии, поли-, радикуло-, полирадикулоневропатии, невралгии. Этиологические факторы, вызывающие повреждение структур ПНС, можно разделить на воспалительные, токсико-аллергические, дисметаболические и травматические. Травматическое повреждение может возникать в результате воздействия внешних факторов или быть обусловленным эндогенными причинами, например сдавлением нерва мышцами, связками, остеофитами (компрессионно-ишемические невропатии). К той же группе можно отнести и повреждения нервных корешков межпозвоночными дисками или костными разрастаниями (радикулоишемии).

Патогенетические факторы могут приводить к валлеровскому перерождению – дегенерации нерва ниже его пересечения, преимущественному повреждению аксона (аксонопатиям) или миелиновой оболочки (миелинопатиям), сочетанному повреждению аксона и миелиновой оболочки (аксономиелинопатиям).

Аксонопатии обычно возникают при токсических и дисметаболических процессах (сахарный диабет, алкоголизм, заболевания печени и почек, дефицит витаминов группы В, интоксикации мышьяком, метиловым спиртом, фосфорорганическими соединениями, угарным газом и т. д.), а также при наличии наследственного дефекта (болезнь Шарко–Мари типа 2).

Развитие аксонопатии характеризуется следующей клинической картиной:

• постепенное развитие;
• первоначальное вовлечение дистальных отделов конечностей, прежде всего ног, с развитием слабости иннервируемых мышц и угасанием дистальных рефлексов при длительной сохранности проксимальных рефлексов. Первыми поражаются наиболее длинные аксоны, иннервирующие мышцы стопы, в первую очередь короткий разгибатель пальцев стопы. Такие изменения возникают в результате нарушения аксоплазматического тока и доставки трофических факторов к наиболее удаленным участкам нерва;
• быстрое появление амиотрофий;
• расстройство болевой и температурной чувствительности по типу “носков” и “перчаток”;
• вегетативные нарушения [12].

Миелинопатии развиваются вследствие аутоиммунных процессов (синдром Гийена–Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия), токсических факторов (дифтерия), наследственных заболеваний (болезнь Шарко–Мари типа 1).

Для развития миелинопатии характерно:

• чаще острое или подострое развитие;
• вовлечение как дистальных, так и проксимальных отделов;
• раннее снижение или выпадение сухожильных рефлексов;
• выраженные нарушения глубокой чувствительности при сохранности болевой и температурной;
• более выраженные и распространенные парезы конечностей, но менее грубая атрофия мышц, развивающаяся в более отдаленные сроки (т. к. доставка трофических факторов нарушается лишь на поздних стадиях) [12].

Восстановление функции периферического нерва или корешка может продолжаться в течение нескольких месяцев или даже лет.

Длительность восстановительного периода во многом определяется адекватностью проводимых лечебных мероприятий, которые должны включать проведение этиопатогенетической терапии, начинаться как можно в более ранние сроки вне зависимости от причины заболевания и решать следующие основные задачи:

• стимулирование процессов ремиелинизации и регенерации;
• купирование болевого синдрома;
• предотвращение отека нерва и периневральных тканей;
• улучшение кровообращения;
• предупреждение трофических расстройств, контрактур [8].

Одним из важнейших направлений лечения является активация процессов регенерации и реиннервации, особенно в случае внешнего травматического повреждения нерва или при компрессионно-ишемических процессах. Даже при реконструкции анатомической непрерывности или декомпрессии нервного ствола регенераторный спрутинг протекает очень медленно и требует длительной консервативной терапии. Традиционно для активации процессов реиннервации используются антихолинэстеразные препараты. Кроме того, при поражении ПНС может нарушаться нервно-мышечная передача вследствие разрушения “старых” неэффективных синапсов, поэтому необходима ее стимуляция во вновь образующихся в результате спрутинга синапсах [15].

Механизм действия антихолиностеразных препаратов связан с блокадой ферментов, разрушающих ацетилхолин внутри синаптической щели и, таким образом, повышающих рабочую концентрацию медиатора вблизи постсинаптической мембраны. К числу указанных ферментов относятся ацетилхолинэстераза и бутирилхолинэстераза. Холинергические синапсы локализуются в головном мозге, ПНС, вегетативных ганглиях. Ингибирование распада ацетилхолина в головном мозге приводит к повышению уровня медиатора и улучшению мнестических процессов, что используется для лечения как альцгеймеровской деменции, так и сосудистых когнитивных нарушений [3–6]. Применение ингибиторов ацетилхолниэстеразы при заболеваниях ПНС приводит к стимуляции нервно-мышечной передачи, улучшению проведения импульса по периферическим нервам и вегетативным волокнам. В результате этого повышается сила сокращения скелетных мышц и сократимость гладкомышечной мускулатуры.

В настоящее время существует довольно большой выбор препаратов с антихолинэстеразным действием. Они различаются активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью. Так, галантамин, ривастигмин и донепезил хорошо проникают через ГЭБ и используются для лечения когнитивной дисфункции. Прозерин, оксазил и калимин действуют периферически. Среди препаратов этой группы только ипидакрин обладает как центральными, так и периферическими эффектами, что обусловлено оригинальным механизмом его действия.

Ипидакрин представляет собой совместную разработку ВНЦ БАВ (Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ) и АО ГИАП (Научно-исследовательский и проектный институт азотной промышленности и продуктов органического синтеза) конца 1980-гг. По химической структуре ипидакрин представляет собой 9-амино-2,3,5,6,7,8-гесагидро-1Н-циклопентанхолина гидрохлорид моногидрат [11]. В СССР ипидакрин выпускался под торговым названием Амиридин. В настоящее время выпуск ипидакрина в России восстановлен фармацевтической компанией ПИК-ФАРМА под торговой маркой “Аксамон” в виде таблеток по 20 мг.

Механизм действия ипидакрина связан с блокадой ацетилхолинэстеразы в головном мозге и нервно-мышечных синапсах, а также с избирательной блокадой калиевых каналов мембран, что опосредованно увеличивает скорость вхождения ионов кальция в окончание аксона [11]. Именно влияние ипидакрина на транспорт ионов калия, по-видимому, является основным механизмом действия препарата. Блокада калиевых каналов вызывает удлинение периода возбуждения в пресинаптическом волокне во время прохождения нервного импульса, обеспечивает выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Следует также отметить, что антихолинэстеразный эффект ипидакрина отличается кратковременностью (20–30 минут) и обратимостью, в то время как блокада калиевой проницаемости мембраны обнаруживается в течение 2 часов после введения препарата. В меньшей степени ипидакрин блокирует активность натриевых каналов. С действием ипидакрина на натриевую проницаемость мембраны можно частично связать его слабые седативные и анальгетические свойства.

В ряде исследований показано, что ипидакрин обладает свойствами частичного агониста М2-холинергических рецепторов, располагающихся в нервной и кардиальной тканях [6]. Этот эффект носит дозозависимый характер, и именно с ним связано влияние ипидакрина на механизмы нейропластичности. В настоящее время имеется опыт применения ипидакрина в восстановительном периоде инсульта, травматической болезни головного мозга, при нейродегенеративных процессах [9, 10]. Предполагается влияние ипидакрина не только на ацетилхолинергическую, но и ГАМКергическую системы, а также обмен катехоламинов.

Максимальная концентрация препарата в крови достигается через час после перорального приема, период полувыведения составляет 0,7 часа. Ипидакрин на 40–55 % связывается с белками крови, адсорбируется преимущественно из 12-перстной кишки, в меньшей степени – из желудка и кишечника. Элиминируется через почки и внепочечные механизмы (биотрансформация, секреция с желчью).

Результаты многочисленных исследований показали эффективность включения ипидакрина в комплекс лечения различных заболеваний ПНС [1, 2, 5, 7, 13, 14]. Прежде всего ипидакрин эффективен при компрессионно-ишемических и травматических поражениях периферических нервов и невропатии лицевого нерва. Назначение ипидакрина больным с нейропатиями конечностей в дополнение к сосудистой терапии и назначению витаминов группы В в дозе 40–80 мг/сут позволило сократить длительность восстановительного периода в среднем на 6,7 ± 2,1 дня [13]. Увеличивалась доля пациентов с наиболее полным восстановлением нарушенных функции. При своевременно начатом лечении эффект отмечен к 14–19-му дню [13, 14]. Положительная клиническая динамика подтверждалась результатами электрофизиологических исследований – электронейро- и электромиографии. Большинство авторов отмечают, что на фоне лечения ипидакрином увеличивались амплитуда М-ответа в мышцах кистей и стоп, амплитуда и длительность потенциалов двигательных единиц, уменьшалась резидуальная латентность, что указывает на активизацию процессов реиннервации [5, 13, 14]. Показатель резидуальной латентности отражает состояние окончаний двигательных аксонов. Снижение этого показателя демонстрирует улучшение аксональной трофики и рассматривается как хороший прогностический признак. Рядом авторов при длительном применении ипидакрина отмечено повышение скорости распространения возбуждения по периферическим нервам. Скорость распространения отражает активность ремиелинизирующих процессов и является более инертным показателем. В исследовании, проведенном на кафедре неврологии ММА им. И.М. Сеченова, отмечена эффективность назначения ипидакрина в дозе 60 мг/сут в течение 6 недель больным с диабетической полиневропатией [15].

Отдельно следует остановиться на возможностях применения ипидакрина у больных с невропатией лицевого нерва, обусловленной компрессионно-ишемическим процессом в области фаллопиева канала. Назначение антихолинэстеразных препаратов, в частности прозерина, этой категории больных часто сопряжено с опасностью развития вторичных контрактур. В опубликованных исследованиях, посвященных этому вопросу, ни у одного больного, получавшего ипидакрин в комплексной терапии в дозе 40–60 мг/сут, развитие мышечных контрактур не отмечено [1, 5, 13, 14]. В связи с этим ипидакрин можно назначать начиная с первых дней заболевания. На фоне приема ипидакрина увеличивался процент больных с полным восстановлением функций лицевого нерва, уменьшались сроки регресса пареза мимических мышц.

Накоплен большой опыт применения ипидакрина у пациентов с дорсопатиями поясничного отдела позвоночника. На фоне назначения ипидакрина отмечено достоверное снижение степени выраженности болевого синдрома, нарушений поверхностной чувствительности [2, 7]. Регресс болевого и других сенсорных симптомов, по-видимому, связан с блокадой К+/Na+-каналов. Именно с блокадой натриевых каналов связывают один из механизмов противоболевого эффекта габапентина. Вероятно, ипидакрин за счет удлинения периода реполяризации пресинаптической мембраны способен блокировать эктопические очаги и эфаптическую передачу возбуждения, которые являются причиной формирования боли, парестезий, крампи. Уменьшение крампи – это особенность действия ипидакрина, которая была отмечена в нескольких исследованиях: при диабетической полиневропатии, у больных с миастенией [5, 15].

Изучалась эффективность ипидакрина у больных миастенией и синдромом Ламберта–Итона. Курсовое назначение препарата в ряде случаев сопровождалось улучшением состояния, длительной ремиссией заболевания. Сравнение эффекта от однократного введения ипидакрина и прозерина показало, что ипидакрин начинал действовать в среднем на 5–10 минут позже, его действие было слабее, чем у прозерина, но продолжалось дольше – в среднем 3–5 часов. Прозерин заканчивал свое действие через 2,0–2,5 часа после введения. В целом эффективность ипидакрина при лечении миастении в монотерапии уступает таковой классических антихолинэстеразных препаратов, что отражает вторичность ингибирования ацетилхолинэстеразы в механизмах действия ипидакрина [5, 14].

Ипидакрин отличается хорошей переносимостью. Побочные эффекты сходны с таковыми группы ингибиторов ацетилхолинэстеразы и связаны с активацией М-холинорецепторов, но проявляются реже. Чаще всего встречаются тошнота, головокружение, увеличение частоты стула, усиление перистальтики. Побочные эффекты чаще всего возникают в начале терапии и проходят самостоятельно, либо при снижении дозы.

По данным клинических исследований, терапия ипидакрином не сопровождается отрицательной динамикой лабораторных показателей, изменениями артериального давления, частоты сердечных сокращений, ЭКГ, развитием гепатотоксичности [1, 2, 5–7, 9, 13–15]. Вместе с тем следует с осторожностью назначать ипидакрин больным со склонностью к брадикардии, при стенокардии. Ипидакрин противопоказан при эпилепсии, различных видах экстрапирамидных гиперкинезов, бронхиальной астме, в период беременности и лактации.

Таким образом, ипидакрин (Аксамон) представляется весьма эффективным препаратом для лечения моно- и полиневропатий различного генеза, невропатии лицевого нерва, дорсопатий. Включение ипидакрина в комплекс лечебных мероприятий позволяет повысить результативность лечения, сократить сроки восстановительного периода и не сопровождается риском развития мышечных контрактур. Помимо положительного влияния на восстановление проведения импульса по периферическим нервам и процесс реиннервации ипидакрин обладает противоболевым эффектом. Хорошая переносимость препарата позволяет рекомендовать его широкому кругу пациентов, в т. ч. и пожилого возраста с сопутствующей патологией.

ЛИТЕРАТУРА
1. Батышева Т.Т., Костенко Е.В., Бойко А.Н. Комплексное лечение невропатии лицевого нерва с применением нейромидина и антиоксидантой терапии // Психиатрия и психофармакотерапия. 2004. Т. 6. № 4. С. 199-202.
2. Бойко А.Н., БатышеваТ.Т. и др. Применение препарата аксамон в комплексной реабилитации больных с двигательными нарушениями при патологии поясничного отдела позвоночника // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008. Т. 108. № 9. С. 45-47.
3. Букатина Е.Е., Смирнов О.Р., Григорьева И.В. Эффективность нейромидина при мультиинфарктной деменции // Социальная и клиническая психиатрия. 1992. Т. 2. С. 126-133.
4. Букатина Е.Е., Григорьева И.В., Сокольчик Е.И. Эффективность амиридина при сенильной деменции альцгеймеровского типа // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1991. № 9. С. 53-58.
5. Гехт Б.М. Нейромидин в лечении заболеваний периферического нейромоторного аппарата // Доктор Ру. 2003. С. 3-5.
6. Дамулин И.В. Использование ипидакрина (аксамона) в неврологической практике // Трудный пациент. 2007. Т. 5. № 11. С. 15-20.
7. Дзяк Л.А., Зорин Н.А. и др. Результаты комплексного лечения больных с радикулопатией и радикулоишемией, обусловленными патологией межпозвоночных дисков поясничного отдела позвоночника, с включением препарата нейромидин // Украинский нейрохирургический журнал. 2004. № 4. С. 98-101.
8. Жулев Н.М. Невропатии. Руководство для врачей. СПб., 2005.
9. Катунина Е.А. Холинергическая терапия в восстановительном периоде ишемического инсульта. Атмосфера // Нервные болезни. 2008. № 3. С. 2-8.
10. Козелкин А.А., Сикорская М.В., Козелкина С.А. Опыт применения препарата нейромидин у больных с ишемическими инсультами в остром и раннем восстановительном периоде // Украинский вестник психоневрологии. 2004. Т. 12. № 2. С. 12-14.
11. Лаврецкая Э.Ф. Амиридин. М., 1995. 22 с.
12. Левин О.С. Полиневропатии. Клиническое руководство. М., 2006. 496 с.
13. Парпалей И.А. и др. Применение нейромидина в комплексной терапии заболеваний периферической нервной системы // Украинский вестник психоневрологии. 2003. Т. 11. № 1(34).
14. Санадзе А.Г., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И. Применение нейромидина в лечении заболеваний периферической нервной системы // Атмосфера. Нервные болезни. 2003. № 3. С. 17-18.
15. Строков И.А., Зиновьева О.Е., Баринов А.Н. и др. Нейромидин в лечении диабетической невропатии // Неврологический журнал. 2007. Т. 12. № 6. С. 52-55.

источник

Болезнь Альцгеймера остаётся наиболее распространённой причиной деменции, обуславливающей 60–70% случаев во всей Европе 1 . Данное заболевание в два раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин, возможно потому, что у женщин большая продолжительность жизни. Болезнь Альцгеймера диагностируется примерно у 4% людей в возрасте от 65 до 74 лет и у 30% — старше 85 лет. Ожидается, что распространенность заболевания в индустриально развитых странах будет расти в связи с ростом пожилого населения.

Естественное развитие патологических изменений при болезни Альцгеймера

На сегодняшний день определены 6 стадий кортикальной деструкции 2 . Стадии I и II характеризуются наличием нейрофибриллярных изменений, преимущественно в трансэнторхинальной области, в то время как при стадиях III и IV поражения в значительной степени захватывают трансэнторхинальную и энторхинальную области. Разрушение области новой коры наблюдается в течение V и VI стадий. Прогрессирующая кортикальная патология коррелирует с постепенным ухудшением клинической картины.

Болезнь Альцгеймера характеризуется прогрессивным снижением когнитивных функций, ухудшением мнестических процессов (запоминание и забывание), снижением зрительно-пространственного ориентирования. Болезнь Альцгеймера сказывается на словарном запасе, осознанном восприятии, чтении, решении проблем, пластичности и праксисе.

1. Fratiglioni L, с соавторами Incidence of dementia and major subtypes in Europe: A collaborative study of population-based cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group. Neurology 2000;54(Suppl 5):S10–5.

2. Whitwell JL, с соавторами 3D maps from multiple MRI illustrate changing atrophy patterns as subjects progress from mild cognitive impairment to Alzheimer’s disease. Brain 2007 г.;130:1777–86.

Основными задачами лечения деменции являются улучшение когнитивных функций, поддержание функциональной активности, а также снижение выраженности поведенческих нарушений. Выбор терапии зависит от индивидуальных клинических симптомов каждого конкретного пациента, от наличия сопутствующих заболеваний, переносимости лекарственных средств и ряда других параметров.
Выделяют несколько классов лекарственных препаратов:

1 группа – холинергические препараты (ривастигмин, донепезил, галантамин);

2 группа – препараты, взаимодействующие с NMDA–рецепторами (мемантин);

3 группа – ноотропные препараты, нейропротекторные лекарственные средства, блокаторы кальциевых каналов, препараты, влияющие на амилоидогенез, иммуномодулирующие препараты итд.

В случае возникновения у больных эмоционально–аффективных и психотических реакций врач может назначить соответствующую сопутствующую терапию. При этом необходимо учитывать совместимость препаратов, а также вероятность развития нежелательных явлений, таких, например, как паркинсонизм, акатизия, дискинезия.
Следует соблюдать осторожность при назначении нейролептиков (антипсихотиков) пациентам с деменцией, так как при деменции с тельцами Леви, которая имеет схожую клиническую картину с болезнью Альцгеймера, использование антипсихотиков противопоказано и может привести к резкому ухудшению состояния.

Форма выпуска, состав и упаковка

Мемантин memantine
(MEMANTINE)

Название	Производитель	Место производства	Количество таблеток в упаковке (дозировка 10 мг)	Рейтинг Зенова 1
Акатинол Мемантин	MERZ-PHARMA	Германия	30,90	4,5
Меманталь	Synthon (Сотекс)	Испания	30,60,90	4
Нооджерон	Pliva (Тева)	Хорватия	30, 60, 90	3,5*
Марукса	КРКА-рус	Россия	30, 60, 90	3,3
Меморель	Макиз-Фарма (Stada)	Россия	30, 90	3,3
Мемантин-TL	Химрар (Технологии лекарств)	Россия	30,90	3,3
Мемантин	ФармЗащита	Россия	30, 60, 90	3,3
Мемантинол	Герофарм (Фармхолдинг)	Россия	30, 90	3,3
Мемантин-Канон	Канонфарма	Россия	30, 60, 90	3,3
Мемикар	GSK	Индия	30	3

¹Рейтинг Зенова – рейтинг стран-производителей (от 04.15г) на основании статистики поломок, используемого в фарминдустрии оборудования для перемещения жидкостей и газов (мембранные насосы, насосы для агрессивных сред и пр.).

Ингибиторы холинэстераз представляют собой группу препаратов, направленных на ингибирование ферментов, разрушающих ацетилхолин в синаптической щели*. В соответствии с механизмами их действия различают 2 класса ингибиторов холинэстераз:

I класс – ингибиторы ацетилхолинэстеразы (Реминил (галантамин), Арисепт (донепезил)

II класс – ингибиторы ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы (Экселон (ривастигмин).

В 2007 г. оперативная рабочая группа Европейской федерации неврологических обществ (EFNS) разработала рекомендации по диагностике и лечению болезни Альцгеймера и других видов деменции. Данные руководства EFNS основаны на результатах отчётов исследователей, мета-анализов, систематических обзоров, а также широкого клинического опыта.
Ингибиторы холинэстеразы (ривастигмин, галантамин, донепецил) должны стать препаратами терапии деменции первой линии, применяемыми сразу же после постановки диагноза «деменция альцгеймеровского типа».
По мнению рабочей группы EFNS лечение ингибиторами холинэстеразы также может назначаться пациентам с деменцией при болезни Паркинсона или при деменции с тельцами Леви. Однако было отмечено, что эффективность при данных заболеваниях была показана только для ривастигмина**.
По состоянию на июнь 2008 ривастигмин оставался единственным препаратов, который был одобрен регуляторными органами для лечения деменции при болезни Паркинсона.

* синаптическая щель — пространство между мембранами пре- и постсинаптической клетки, через которое должен диффундировать медиатор (в данном случае, ацетилхолин).
** Waldemar G, с соавторами Recommendations for the diagnosis and management of Alzheimer’s disease and other disorders associated with dementia: EFNS guideline. Eur J Neurol 2007 г.;14:e1–26.

1. Гинкго билоба
2. Противовоспалительные средства
3. Ноотропы
4. Селегилин
5. Эстроген
6. Витамин E
7. Cтатины

источник

Опубликовано в журнале, Неврология и психиатрия, 7, 2013; Вып. 2 Е.Е. Васенина
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

Cholinesterase inhibitors in the treatment of mixed dementia

E.E. Vasenina
Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow

Смешанная деменция возникает вследствие сочетания нескольких одновременно протекающих патологических процессов (например, болезни Альцгеймера (БА) и цереброваскулярной патологии, БА и деменции с тельцами Леви (ДТЛ), ДТЛ и цереброваскулярной патологии и др.). Многими авторами смешанная деменция рассматривается как самая частая форма деменции в пожилом возрасте. Ингибиторы холинэстеразы, наряду с модулятором глутаматных рецепторов мемантином, являются в последнее десятилетие наиболее часто применяемыми препаратами при деменции различной этиологии. Особенно убедительно их эффективность доказана в лечении БА. Кроме того, в контролируемых исследованиях показана их способность улучшать состояние при ДТЛ и сосудистой деменции др. Однако данные об эффективности и безопасности современных антидементных препаратов при смешанной деменции ограничены. В статье рассматриваются подходы к диагностике смешанной деменции и возможности ее терапии ингибиторами холинэстеразы на примере донепезила.

Ключевые слова: смешанная деменция, ингибиторы холинэстеразы, донепезил.

Mixed dementia is caused by the combination of several simultaneous pathological processes, e.g., Alzheimer’s disease and cerebrovascular pathology, Alzheimer’s disease and dementia with Lewy bodies, cerebrovascular pathology and dementia with Lewy bodies etc. Many authors consider mixed dementia as the most frequent form of dementia in elderly people. Cholinesterase inhibitors, along with the modulator of glutamate receptors memantine, are commonly used for treatment of different types of dementia, in particular, Alzheimer’s disease. Controlled studies have shown their effect in the treatment of dementia with Lewy bodies and vascular dementia. However, there are limited data on the efficacy and safety of the new antidementia drugs in treatment of mixed dementia. In this article, the approaches to the diagnosis of mixed dementia and possibilities of its treatment with cholinesterase inhibitors (donepezil) are described.

Key words: mixed dementia, cholinesterase inhibitors, donepezil.

В связи с тем что во всем мире наблюдается тенденция к постарению населения, проблема когнитивного снижения у пожилых пациентов с каждым годом становится все более актуальной. Наиболее частой причиной деменции является болезнь Альцгеймера (БА). На ее долю, по данным разных авторов [2, 3, 5, 7], приходится 30-70 случаев деменции. Сосудистая деменция выявляется в 5-25% случаев [1, 4]. К наиболее частым нозологическим формам относится также деменция с тельцами Леви (ДТЛ), которая, по данным разных исследований [4, 5, 7], ответственна за возникновение 5-10% случаев деменции [4, 5, 7].

По результатам патологоанатомических исследований нередко можно встретить сочетание 2 или нескольких одновременно развивающихся патологических процессов, клиническим эквивалентом которых является понятие смешанной деменции, на долю которой приходится от 10 до 25% всех случаев деменции [5].

Чаще всего понятие смешанной деменции применяют к сочетанию БА с цереброваскулярной патологией [1, 2, 4], однако в клинической практике также нередко встречаются комбинация БА с ДТЛ, ДТЛ и сосудистой патологии, а у некоторых больных возможно сочетание всех 3 патологических процессов одновременно [5].

Взаимодействие сосудистого и дегенеративного компонентов в развитии смешанной деменции может происходить по различным механизмам.

Первый вариант — аддитивное взаимодействие, при котором клиническая картина формируется за счет суммации эффектов обоих патологических процессов. Данная теория поддерживается концепцией G. Blessed и соавт. [13], согласно которой смешанную деменцию можно диагностировать патоморфологически в том случае, когда сосудистые поражения и альцгеймеровские изменения в своем количественном выражении недостаточны, чтобы вызывать деменцию, и только их взаимодействием (мультипликативный эффект) можно объяснить развитие выраженных когнитивных нарушений. Аддитивность взаимодействия дегенеративных и сосудистых компонентов можно также проследить при формировании постинсультных когнитивных нарушений, при которых выраженность постинсультной деменции в большей степени зависит от степени церебральной атрофии (скорее отражающего дегенеративный процесс), чем от объема сосудистого поражения [42, 53].

Второй вариант — это взаимодействие дегенеративного и сосудистого процессов по принципу синергизма, когда один из компонентов может усиливать проявления другого, либо оба компонента могут потенцировать друг друга. Взаимодействие 2 патологических процессов возможно на общих промежуточных звеньях патогенеза. Так, формированием микроангиопатии, которое возможно и при сосудистом, и при дегенеративном процессах, в исходе приводит к ишемии с последующим нейрогенным микровоспалением, снижением клиренса и накоплением β-амилоида. Накопление β-амилоида, с одной стороны, инициирует нарушение метаболизма тау-протеина с формированием в нейронах нейрофибриллярных клубочков, тем самым усугубляя дегенеративный процесс, а с другой — приводит к еще большему снижению реактивности сосудов и усугублению микроваскулярных нарушений. Таким образом, формируется порочный круг, в котором сосудистые и дегенеративные процессы потенцируют друг друга, усугубляя патологические изменения и способствуя более обширному поражению мозгового вещества при смешанной деменции [11, 35, 67].

Третий вариант — взаимодействие дегенеративного и сосудистого процессов по принципу конкуренции, когда один патологический процесс «маскирует» проявления другого, что чаще всего встречается при сочетании ДТЛ с БА или цереброваскулярной патологией.

По данным патоморфологических исследований [60], примерно в 50% процентов случаев при БА выявляется сосудистая патология той или иной степени выраженности, а в 80% случаев сосудистой деменции обнаруживаются изменения, характерные для БА [67].

Столь частое сочетание дегенеративного процесса и цереброваскулярной патологии можно объяснить несколькими причинами. Во-первых, согласно эпидемиологическим исследованиям, у этих двух состояний отмечены общие факторы риска — артериальная гипертензия, мерцательная аритмия, гиперлипидемия, сахарный диабет, метаболический синдром, избыточная масса тела, курение и, возможно, гипергомоцистеинемия [23]. Данные эпидемиологических исследований [6, 15] показывают, что у больных БА повышена частота инсульта и другой цереброваскулярной патологии, тогда как у больных с цереброваскулярным заболеванием повышен риск БА. В формировании наследственной предрасположенности к БА существенную роль играет также аллель e4 гена аполипопротеина Е, который выявляется от 40 до 60% случаев БА, хотя длительное время данные генетические изменения связывали исключительно с нарушением обмена липидов и формированием сосудистой патологии, что также может свидетельствовать об общности патогенетических механизмом БА и цереброваскулярной патологии.

Вместе с тем клиническая диагностика смешанной деменции (БА плюс цереброваскулярное заболевание) встречает серьезные затруднения, так как формальное сочетание признаков нейродегенеративных и сосудистых изменений еще не дает оснований для ее диагностики. Оба компонента должны иметь клиническую значимость, о чем могут свидетельствовать их выраженность, локализация, связь с клиническими проявлениями [38]. Согласно R. Kalaria и соавт. [38], смешанную деменцию следует констатировать при наличии по меньшей мере трех инфарктов мозга и нейрофибриллярных клубков, распространение которых соответствует как минимум четвертой стадии по Брааку. Начиная с этой стадии, характеризующейся вовлечением лимбических структур, дегенеративный процесс клинически проявляется деменцией.

K. Jellinger и соавт. [36] показали, что цереброваскулярные изменения при БА нарастают по мере прогрессирования заболевания, однако на скорость когнитивного снижения в большей степени влияло прогрессирование дегенеративного процесса, а не цереброваскулярной патологии.

Взаимодействие патологических процессов при сочетании БА с сосудистой патологией может носить характер как аддитивности, так и синергизма, что обусловливает более ранний возраст больных к периоду дебюта заболевания и более быстрый темп прогрессирования [26]. По нейропсихологическому профилю и скорости прогрессирования пациенты со смешанной деменцией обычно занимают промежуточное положение между пациентами с «чистой» БА и «чистой» сосудистой деменцией, но в большинстве случаев — ближе к пациентам с БА, нежели к пациентам с сосудистой деменцией. Наличие сосудистого компонента может способствовать более раннему дебюту латентно протекающего дегенеративного заболевания и на первых этапах обусловливать выявление первично дизрегуляторного (лобного), а не более характерного для БА амнестического профиля нейропсихологического дефекта.

Хотя в последующем именно альцгеймеровские изменения в решающей степени определяют скорость когнитивного снижения и нейропсихологический профиль [26, 36]. В других случаях цереброваскулярный процесс, особенно при церебральной микроангиопатии, может протекать скрыто, без эпизодов инсульта, но при этом видоизменять течение параллельно развивающейся БА. В последнем случае нейропсихологический профиль, в целом характерный для БА, может приобретать подкорково-лобный компонент в виде нарушения внимания и регуляторных функций, замедления психической деятельности и/или сопровождаться более ранним развитием нарушений ходьбы, постуральной неустойчивости, дизартрии, нейрогенных нарушений мочеиспускания [31, 58].

По-видимому, не является редкостью также комбинация БА и ДТЛ, которые занимают два первых места среди нейродегенеративных заболеваний, вызывающих когнитивное снижение. Несмотря на различные патогенетические механизмы, БА связана с отложением β-амилоида в форме амилоидных бляшек и тау-белка — в форме нейрофибриллярных клубков, а ДТЛ — с накоплением белка α-синуклеина с формированием специфических цитоплазматических включений — телец Леви). В 18-33% случаев БА при патоморфологическом исследовании, наряду с альцгеймеровскими изменениями, выявляются тельца Леви корковой или подкорковой локализации («вариант БА с тельцами Леви» [31-33, 43, 52, 64]. При патоморфологическом же исследовании пациентов с ДТЛ выявление амилоидных бляшек в коре и гиппокампе достигает 90%. Нейрофибриллярные клубочки менее характерны для ДТЛ [33]. Отложение амилоида при ДТЛ также подтверждается и данными современных нейровизуализационных исследований с применением амилоидиных лигандов (PiB и др.) [49].

Х. Ферстль и соавт. [6] предложили аддитивную концепцию смешанной деменции («болезнь Альцгеймера-плюс»), которая возникает в силу того, что стареющий мозг становится чувствительным одновременно к различным патологическим процессам, способным привести к деменции: отложению амилоида и формированию нейрофибриллярных клубков, формированию телец Леви, макро- и микроваскулярным поражениям и т.д. Каждый из указанных компонентов может вносить свой вклад в формирование клиники деменции, снижая когнитивный резерв и «размывая» границы клинических признаков чистых нозологических форм.

Вместе с тем при сочетании БА с ДТЛ симптомы БА могут «маскировать» специфические проявления другого заболевания. Так, по данным T. Del Sor и соавт. [17], при сочетании ДТЛ с БА реже наблдаются зрительные галлюцинации, меньше выраженность флюктуаций внимания, реже встречаются симптомы паркинсонизма, чем при «чистой» форме ДТЛ. В другом исследовании [44] в группе смешанной деменции отмечена более высокая частота развития экстрапирамидных симптомов, а также более значительная дневная сонливость. Кроме того, при смешанном характере деменции наблюдались более выраженные атрофия лобных отделов мозга и дегенеративные изменения базального ядра Мейнерта и черной субстанции. Согласно полученным данным [25], было предложено в качестве критериев диагностики смешанной деменции БА+ДТЛ использовать раннее развитие симптомов паркинсонизма при БА, а также значительную атрофию лобных долей, согласно данным МРТ.

Важнейший фактор развития когнитивных нарушений — дегенерация нейронов базального ядра Мейнерта с утратой холинергических проекций в кору и гиппокамп. При БА наиболее значимо страдает холинергическая иннервация гиппокампа, а при ДТЛ особенно тяжело поражаются передняя и промежуточная части этого ядра, преимущественно проецирующиеся на лобную кору [3, 5, 7]. Этим фактом можно объяснить различный нейропсихологических профиль: амнестический (гиппокампальный) — при БА и лобный (дизрегуляторный) — при ДТЛ. Следует отметить, что степень дегенерации холинергической системы при ДТЛ выше, чем при БА. Хотя данные о состоянии холинергической системы при сосудистой деменции противоречивы, в ряде экспериментальных моделей и патоморфологических исследований выявлен холинергический дефицит в лобной коре, гиппокампе и цереброспинальной жидкости [50].

Таким образом, в патогенезе когнитивных нарушений основных заболеваний, вызывающих деменцию, важную роль играет холинергический дефицит.

С целью коррекции когнитивного дефицита уже более 10 лет используются ингибиторы холинэстеразы (ИХЭ). В настоящее время в клиннической практике большинства стран мира применяют 3 ИХЭ, которые отличаются по механизму действия. Донепезил является селективным обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы. Ривастигмин блокирует как ацетил-, так и бутирилхолинэстеразу. Галантамин, помимо ингибирования ацетилхолин-эстеразы, способен аллостерически изменять структуру никотиновых рецепторов, повышая их чувствительность к ацетилхолину [5].

Эффективность и безопасность донепезила (алзепил) хорошо изучена при различных нозологических формах деменции. Терапевтический эффект этого препарата многократно подтвержден при легкой и умеренной деменции у больных БА, причем он распространяется не только на когнитивную сферу, но и на повседневную активность больных, а также на поведенческие нарушения [16, 54, 55]. В результате при применении донепезила отмечено уменьшение нагрузки на лиц, ухаживающих за больными [39]. Особое значение приобретает оценка эффективности препарата в долгосрочной перспективе. В плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 12 мес, при использовании донепезила в дозе 10 мг в сутки отмечено улучшение по шкале общего клинического впечатления, а также замедление скорости прогрессирования когнитивного снижения [65]. При последующем наблюдении за больными в течение 3 лет отмечено, что при более раннем начале приема донепезила степень когнитивного снижения оказывается меньше, чем при его отсроченном назначении у лиц, в первые 6 мес исследования, принимавших плацебо [66]. Аналогичные результаты были получены и другими авторами [37, 47, 56] при длительном наблюдении за больными. На сегодняшний день донепезил — единственный ИХЭ, эффективность которого доказана в контролируемом исследовании и при тяжелой стадии БА, причем отмечено не только улучшение по основным шкалам оценки когнитивных нарушений, но и по шкале общего клинического впечатления [12, 22, 34]. Кроме того, установлено уменьшение выраженности тревоги, депрессии, апатии, психотических нарушений [27, 48].

У больных ДТЛ на фоне применения донепезила наблюдается улучшение выполнения основных когнитивных тестов как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе [8, 24, 28, 59]. В некоторых исследованиях отмечено положительное влияние донепезила на повседневную активность и уровень социальной адаптации больных ДТЛ [8, 24, 28, 59, 62]. В ряде исследований [40, 41, 59] выявлен значительный регресс поведенческих и психотических нарушений. Почти у 80% больных отмечено ослабление выраженности зрительных галлюцинаций [8, 28, 40, 41]. A. Skjerve и H. Nygaard [63] констатировали также уменьшение ажитации, агрессивности, тревоги. Эффективности донепезила при ДТЛ подтверждена ПЭТ, которая выявила усиление перфузии в затылочной доли и в задней центральной извилине, что коррелировало с уменьшением выраженности зрительных галлюцинаций [45, 46].

Неоднозначные данные получены при использовании ИХЭ в лечении сосудистой деменции. Тем не менее в ряде исследований [21] отмечено положительное влияние данной группы препаратов на состояние когнитивных функций. По данным ряда авторов [14], клинически значимый эффект у больных сосудистой деменцией наблюдается при сопутствующем альцгеймеровском процессе, что делает перспективным применения ИХЭ в лечении смешанной деменции. В то же время в более ранних исследованиях [19] было показано, что пациенты с БА, имевшие артериальную гипертензию, лучше реагировали на препарат, чем пациенты без гипертен зии, что служит дополнительным аргументом в пользу использования донепезила при смешанной деменции.

По результатам плацебо-контролируемого исследования эффективности 5 мг донепезила при сосудистой деменции было показано, что более четкая положительная динамика отмечалась у пациентов с меньшим объемом гиппокампа (косвенном морфологическом корреляте БА), что может свидетельствовать о возможной эффективности препарата при смешанной деменции.

Учитывая, что развитие, по крайней мере, части клинических симптомов при ДТЛ и БА ассоциированы с холинергическим дефицитом, а также недостаточностью холинергических систем при сосудистой деменции, можно предположить, что при смешанной деменции клинический эффект ИХЭ может быть более значимым по сравнению с терапией «чистых» форм заболевания.

Экспериментальным обоснованием применения ИХЭ, в частности донепезила, при смешанной деменции может являться их способность тормозить формирование амилоидных отложений в мозге, что может приводить к «альцгеймеризации» процесса при цереброваскулярной патологии и возможности усиливать перфузию мозга за счет влияния на сосуды коры головного мозга [61]. Более того, показано, что ИХЭ способны повышать реактивность мелких мозговых сосудов, усиливая феномен рабочей гиперемии, причем вазоактивный компонент его действия может быть опосредован влиянием на систему продукции оксида азота — ключевое звено регуляции тонуса сосудов [58]. Кроме того, ИХЭ могут воздействовать на еще одно общее звено сосудистого и дегенеративного процесса — процесс воспаления, который контролируется холинергическим путем и через повышение уровня внеклеточного (внесинаптического) ацетилхолина может быть ослаблен [10].

В нескольких исследованиях [18] была показана эффективность ИХЭ в лечении пациентов при сочетании БА с цереброваскулярной патологией. В плацебо-контролируемом исследовании, включавшем пациентов как с сосудистой, так и со смешанной деменцией (БА плюс цереброваскулярное заболевание), показано, что на фоне приема галантамина к концу 6-го месяца у 75% пациентов отмечались улучшение или стабилизация общего состояния (на фоне приема плацебо аналогичный эффект отмечен лишь у 54% пациентов). Анализ результатов открытой фазы исследования, в ходе которой ИХЭ был назначен пациентам, ранее получавшим плацебо, показал, во-первых, стабильность достигнутого, а во-вторых, важность более раннего назначения препарата в связи с тем, что у пациентов, в первые 6 мес принимавших плацебо, не удалось достичь того уровня когнитивных функций, как у тех, кто с самого начала принимал препарат [20]. В другом исследовании [9], оценивавшем эффективность ривастигмина при сосудистой деменции, при общем отрицательном результате было показано, что ИХЭ могут быть эффективны главным образом у пациентов с косвенными признаками смешанной деменции — у лиц старше 75 лет, а также при наличии атрофии медиальных отделов височных долей.

При сравнении эффективности применения ИХЭ при «чистой» БА и при ее сочетании с морфологическими признаками ДТЛ различий выявлено не было, но в обеих группах на фоне приема ИХЭ показано замедление скорости когнитивного снижения по сравнению с группой плацебо. Однако другая группа исследователей [59] показала, что применение донепезила при комбинации БА и ДТЛ сопряжено с большим клиническим эффектом по сравнению с терапией «чистых» нозологических форм.

Таким образом, можно констатировать, что у пожилых лиц часто отмечается сочетание нескольких патологических процессов, ведущих к деменции, которые могут взаимодействовать между собой по типу аддитивности или синергизма и сопровождаться усугублением холинергического дефицита. Применение ИХЭ, эффективность которых доказана при БА различной степени тяжести, при смешанной деменции может быть, по крайней мере, не менее действенным, чем при «чистой» БА.

Доказанная эффективность донепезила при различных нозологических формах деменции и их сочетании позволяет рекомендовать его при смешанной деменции.

Терапию донепезилом принято начинать с 5 мг в сутки однократно вечером, с последующим увеличением дозы через 1-1,5 мес до 10 мг в сутки. Важно отметить, что однократность приема препарата повышает приверженность лечению как самого больного, так и ухаживающих за ним лиц.

источник