Опубликовано пт, 22/12/2017 — 10:12
Электроэнцефалография (ЭЭГ) — это неинвазивное исследование, которое может помочь в диагностике психических и нейропсихиатрических расстройств. Хорошим предиктором аномальной записи ЭЭГ является наличие органического фактора, идентифицированного во время клинической оценки. Неинвазивность и низкая стоимость процедуры и ее способность измерять спонтанную деятельность мозга, по-видимому, привлекают клиницистов к использованию этого инструмента для диагностике психических расстройств.
По — видимому, стоит описать специфические изменения ЭЭГ, связанные с основными психическими расстройствами. Но сначала, немного истории. Первая электроэнцефалография (ЭЭГ) человека была представлена Гансом Бергером в 1920 году, который , кстати , записал ее на своем сыне.
Основным принципом ЭЭГ является регистрация электрической активности, производимой головным мозгом, с использованием электродов. Рассматривая роль ЭЭГ в психиатрии почти 25 лет спустя после открытия Ганса Бергера , многие психиатры говорили, что исследования записей ЭЭГ предложили клиническому психиатру непонятно что мало. Неграмотные психиатры уверяли, что : ЭЭГ не дает истинного отчета о потенциалах активности мозга , электрическая активность которых непонятна, поскольку клиническая картина психических расстройств развертывается по своему сценарию, что ЭЭГ регистрирует простые физиологические изменения в активности нейронов, которые не отражаются на комплексной интеграции человеческого мозга.
Деннис Уильямс ( 1954) в свое время писал о том, что , исключая грубые органические нарушения; исследование и модификация локальных церебральных нарушений, связанных с аномальным поведением; корреляция изменений записей ЭЭГ с отдельными аспектами темперамента или личности; и использование методов активации для демонстрации скрытых патологий, несомненно , представляют интерес для психиатра. С момента публикации статьи этого автора прошло почти 70 лет , достигнуты большие технологические успехи в записях и расшифровке ЭЭГ, но недоверие , к этому методу исследования мозга , а следовательно и психических расстройств у психиатров все же остаются. В частности, многие психиатры полагают, что история эпилепсии, находящегося на клозапине больного и возможные судорожные припадки, является единственным значительным предиктором аномальной записи ЭЭГ. Другие психиатры утверждали , что ЭЭГ выявляет наличии органического фактора, итак идентифицирующегося во время клинической оценки, в качестве значимого предиктора, но ни одна из аномальных записей не помогает в выявлении причины психического расстройства, которая еще не подозревалась при клинической оценке. К сожалению, многие психиатры с завидным упрямством игнорируют аномальные записи ЭЭГ. На самом деле , Из 187 записей ЭЭГ у пациентов, проявляющих агрессивное поведение, 71% подтверждают доказательства наличия у больных эпилепсии и 22% позволяют определить органическую дисфункцию мозга ( Stone 2003 ). Еще одной проблемой является сравнительная недостаточность психиатрической подготовки среди нейрофизиологов и отсутствие обучения наблюдению и интерпретации ЭЭГ среди психиатров.
Немного теории. Волна ЭЭГ представляет собой представление различий в электрических потенциалах между электродом, размещенным на скальпе, и эталонным электродом, размещенным в другом месте головы. Временная природа этой электрической разности приводит к колебаниям, которые создают образец ( паттерн ) ЭЭГ или ее «след». Стандартная ЭЭГ , снимаемая с кожи головы, использует 21 электрод и может занимать до 40 минут. В дополнение к внешнему размещению, используемому в стандартной ЭЭГ, электроды могут быть размещены непосредственно внутри черепа (внутричерепная ЭЭГ), под кожей головы (субдурально) или на внешней поверхности мозга и твердой мозговой оболочке (электрокортикография). Если подозревается какая — либо патология , но ЭЭГ , записанная в покое нормальная, то «активированная» ЭЭГ используется для увеличения вероятности записи ненормальных паттернов. Наиболее распространенными процедурами активации являются стрессовая гипервентиляция и фотостимуляция (стимуляция зрительной коры с использованием света). В ЭЭГ-видеонаблюдении проводится стандартная ЭЭГ с одновременной видеозаписью пациента. Преимущество ЭЭГ-видеомониторинга заключается в наблюдении временной взаимосвязи между исследуемым поведением и записью ЭЭГ. Последовательные и непрерывные записи ЭЭГ , например, на протяжении суток могут помочь диагностике психических расстройств.
Количественная ЭЭГ (qEEG) использует аналитические алгоритмы, которые автоматически оценивают ЭЭГ в покое и вызванную активность мозга. Этот метод предполагает сравнение данных конкретного человека с данными базы большой популяции или определенной популяции с определенным психическим расстройством. Частотный анализ является самым мощным аналитическим инструментом, используемым в qEEG для ограничения артефактов. Он работает за счет сокращения данных ЭЭГ до управляемого количества коэффициентов. Быстрое преобразование Фурье, основанное на анализе Фурье, упрощает вычисление спектральных коэффициентов. Поскольку «следы» ЭЭГ содержат регулярные закономерности, их можно лучше понять по их спектральному (частотному) содержанию. При спектральном анализе амплитуды напряжения преобразуются в частоты, поскольку когнитивная активность лучше отражается на периодичности. Метод спектральной плотности мощности (энергетический спектр) всегда был популярным методом классификации сигналов ЭЭГ. Спектральная плотность мощности (PSD) описывается, как мощность (или дисперсия) временного ряда и распределяется с частотой. Первым шагом в классификации ЭЭГ является определение того, имеют ли сигналы отличительные признаки в их спектре мощности, где мощность является параметром состояния, который может использоваться вместо величины частоты волны. Мощность иногда представляется в виде логарифмической мощности (логарифм 10 оснований). Частотный или спектральный анализ включает в себя выбор элементарных форм или частот (сигналов), которые складываются вместе как весы по шкале до тех пор, пока их общий результат не будет соответствовать исследуемому образцу. Высота или интенсивность формы волны — ее амплитуды — вычисляются в микровольтах для каждой частоты.
В qEEG связанные с событиями (вызванные) потенциалы — электрические реакции нейронов на раздражители — извлекаются из записей ЭЭГ с помощью анализа временной области (анализ трассы ЭЭГ по времени). Осцилляции, связанные с событиями, представляют собой изменения в частоте спектра мощности текущей ЭЭГ, которые могут быть напрямую или слабо связаны по времени. Они дополняют обычную ЭЭГ, поскольку обеспечивают понимание более высоких функций мозга, включая познавательную активность .
Записи биоэлектрической активности мозга или «модели электроэнцефалограммы» зависят от возраста, например, запись МЭГ с замедленным и высокоамплитудным ритмами. Асинхронные, более зрелые ритмы развиваются от 2 до 6 лет. Генерированная низкоамплитудная бета-активность начинает появляться в период полового созревания, а взрослая ЭЭГ показывает заднюю альфа-и переднюю бета-активность. В старости наблюдается замедление альфа-частоты, сопровождающееся уменьшением и дельта-активности.
На электроэнцефалограмму также влияет уровень бодрствования или сознания. Нормальный «следящий за глазами» вид ЭЭГ характеризуется высоко ритмичными альфа-волнами. Бета-волны не являются чем-то необычным, особенно над лобно — центральными областями мозга в обычной записи ЭЭГ взрослого человека. Активность тета очень ограничена в записях ЭЭГ, и недолжно быть дельта-активности. Альфа-кома — это диффузная альфа-волна, наблюдается в коматозном состоянии. Фазы сна также связанны с определенными паттернами ЭЭГ.
Электроэнцефалография может быть ценным инструментом для исследования бреда. Записи ЭЭГ во время бреда характеризуется замедлением или выпадение заднего доминирующего ритма (ранняя фаза), генерализованная теневая или дельта-медленная активность, плохо организованный фоновый ритм и отсутствие реакции на открытие и закрытие глаз, также достаточно типичны для бреда. В качестве биомаркера для делирия была предложена антихолинергическая активность сыворотки, и такая активность коррелировала со следующими результатами ЭЭГ: замедление затылочных и qEEG с увеличением дельта и тета активности , а также с уменьшением альфа — активности , в результате чего наблюдается более низкая медленная волна по сравнению с записями полученными при деменции (Thomas 2008 ). На qEEG активность и относительная мощность в дельта-зоне позволяет дифференцировать бред от деменции ( Jacobson 1993). Пролонгированная активация ЭЭГ может быть использована для диагностики бреда при деменции с 67% -ной чувствительностью и 91% -ной специфичностью, основанной на изменениях плотности плотности альфа-и дельта (Thomas 2008 ). При деменции аномалии qEEG включают в себя более высокие значения величин переднего и теменно-затылочного тета индекса и более низкие значения теменной-затылочной бета активности. Более низкая пиковая частота значительно связана со снижением когнитивной функции у пациентов с вероятной ранней стадией болезни Альцгеймера ( Clauss, 1998 ). Имеются данные о том, что визуальный и количественный анализ следов ЭЭГ можно использовать для дифференциации болезни Альцгеймера и сосудистой деменции ( Gawel 2009 ). Количественные исследования ЭЭГ показывают, что замедление «роста» ЭЭГ связано с более слабой познавательной способностью у пациентов с сосудистой деменцией ( Muresanu 2008 ). Электроэнцефалография может помочь в распознавании болезни Альцгеймера и деменции , обусловленной сифилисом на самых ранних стадиях этих болезней. В исследовании ( Bonanni 2008 ), в котором приняли участие 50 пациентов с диагнозом слабоумия Альцгеймера, деменция тела Леви или деменция болезни Паркинсона, частота доминирующих волн составила 8,3 Гц (sd = 0,6) для группы болезни Альцгеймера и 7,4 Гц (sd = 1) для группы деменции с тельцами Леви. Менее половины (46%) пациентов с деменцией болезни Паркинсона продемонстрировали аномалии ЭЭГ, наблюдаемые у пациентов с деменцией с тельцами Леви. В небольшом исследовании результаты qEEG у пациентов с лобно-височной деменцией было отмечено отсутствие медленных волн и снижение активности в течение длительного времени ( Lindau, 2003 ). Относительная мощность от височной области в полосе бета-2 и из теменной области в полосах тета, альфа и бета-2 представляют собой информативные переменные qEEG полезные для дифференциальной диагностике лобно-височной деменции и болезни Альцгеймера с диагностической точностью 84,6% ( Yener 1996 ).
Одна из трудностей в интерпретации результатов ЭЭГ, которые показывают повышенную лобную дельта-активность у людей с шизофренией, состоит в том, что такие люди могут быть более склонны к непроизвольным саккадическим движениям глаз ( Matsue 1986 ).
Антипсихотические препараты увеличивают количество альфа-активности, добавляя еще один, мешающий диагностике фактор при расшифровке записей ЭЭГ. Исследование 19 пациентов хронической шизофрении , не получающих лечения показало большую дельта и левостороннюю бета-активность, чем у 21 здоровых людей ( Karson 1988 ). В очень небольшом числе пациентов, у которых была уменьшенная частота альфа, была связь с более крупным размером среднего желудочка. Это снижение альфа-частоты было подтверждено в исследовании 20 пациентов без шизофрении по сравнению с контролем по возрасту ( Omori 1995 ).
Большинство исследований с использованием спектров мощности активности qEEG показали, что больные шизофренией проявляют повышенную бета-и низкочастотную мощность и уменьшенную основную альфа-мощность ( John 1994 ). В одном исследовании , в котором участвовали 16 пациентов с резистентной к лечению хронической шизофрении, во время ее рецидива, использовали qEEG для исследования корреляции между мощностью разных полос частот в области переднего центрального скальпа и факторами Лиддла и шкалы синдромов (PANSS). Единственным важным показателем была положительная корреляция между бета-степенью и психомоторной заторможенностью. Аналогичные исследования показали, что негативные симптомы коррелируют с увеличением активности бета- и дельта-полос ( Williamson 1989), тогда как позитивные симптомы коррелируют с увеличением активности тета и дельта ( Fehr, 2001 ). Интересно отметить, что исследование результатов qEEG в поздней стадии шизофрении ( n = 10) не показало значительных нарушений, что повысило вероятность биологической разницы в расстройстве в зависимости от возраста начала этого психического расстройства ( Reeves, 2003 ).
Обнаружение сокращения зрительно вызванной активности P300 и увеличение латентности P300 у пациентов с шизофренией является надежным, в отличие от визуально вызванных потенциалов P300 диагностическим фактором. Поскольку визуальные потенциалы P300 влияют клинические переменные, одна из гипотез заключается в том, что слуховой P300 является признаком шизофрении, тогда как визуальный P300 является скорее маркером состояния ( Ford 1999 ). Слуховые аномалии P300 были обнаружены независимо от стадии болезни (включая презентации в продромальной стадии у лиц, которые не проявляют активных симптомов и считаются находящимися в ремиссии, а также у лиц с семейной историей шизофрении) и у больных с шизотипическими особенностями личности ( van der Stelt 2005). Эти группы больных также показывают длительную активацию P300. У пациентов с шизофренией сообщалось о снижении когнитивных событий, связанных с сегментами P300, и уменьшения активности в левой височной области , связанной с асимметрией в задней верхней височной извилине. Следует обратить внимание на то, что, хотя сокращение левой височной активности было реплицировано, многие исследования не смогли установить достоверность этого факта, возможно, из-за выбора пациентов и режима фиксации ответов биоэлектрической активности мозга.
Биоэлектрическая активность ( вызванные потенциалы) , связанная с событиями (ERP), регистрируется, когда индивид выполняет сенсорную или когнитивную задачу. Они отражают суммированную активность сетевых ансамблей, активных во время решения задачи, и характеризуются определенным шаблоном, называемым формой волны, состоящей из отрицательных и положительных прогибов (волн). Например, целевой стимул, обнаруженный среди ряда других нецелевых стимулов, создает положительную волну около 300 мс (латентность) после стимула. Это известно как ответ P300. Сенсорное стробирование относится к привычному вниманию к ответам на повторное воздействие одного и того же сенсорного стимула. P50 представляет собой электромагнитную диаграмму направленности электроэнцефалограммы (ЭЭГ), используемую для оценки сенсорного стробирования.
Патологические корреляционные сигналы P50, обусловленные дефектами внимания, были обнаружены не только у больных с шизофренией, но и у их родственников ( Clementz, 1998 ).
В метаанализе, изучающем полезность спектральной ЭЭГ в качестве диагностического инструмента для шизофрении, Boutros et al (2008) делают вывод, что большинство исследований, которые они рассматривали, подтвердили повышенное преобладание медленных ритмов у людей с шизофренией, независимо от их лечения. Однако, они указывают на отсутствие надежных данных о чувствительности и специфичности полученных результатов и отсутствии многоцентровых исследований с использованием стандартизованных критериев. Shagass et al (1984) сообщали о чувствительности 50% и специфичности 90% при сравнении лиц с шизофренией и пациентов с депрессией при использовании медленных волн в качестве диагностического маркера.
В обзоре Shelley et al (2008) сообщается, что аномалии ЭЭГ, такие как небольшие острые спайки, всплески / и положительные спайки, чаще встречаются у пациентов с манией, чем у лиц с депрессией, у женщин, чем у мужчин с биполярным расстройством, и в не-семейных случаях аффективных расстройства позднего возраста. Выводы, такие как мелкие острые спайки, спайковые и волновые комплексы 6 / и положительные спайки у пациентов с суицидальными мыслями, имеют неоднозначное клиническое значение. Имеются некоторые свидетельства того, что межполушарная асимметрия и снижение когерентности следа ЭЭГ при биполярном расстройстве могут быть использованы для дифференциации его от шизофрении. Топография Anteroposterior P300 также отличает шизофрению от биполярного расстройства с психотической манией. Одно исследование ( n= 35 с шизофренией, n = 20 с психотической манией), выявило последующие сокращения P300 в группе шизофрении и передние ( фронтальные ) сокращения в биполярной группе ( Salisbury 1999 ).
Депрессия является наиболее распространенным психическим расстройством, с которым сталкиваются больные эпилепсией ( Kanner 2003 ). Следовательно, даже если эпилепсия не была диагностирована, результаты ЭЭГ для больных депрессией следует интерпретировать с осторожностью, поскольку они могут указывать на основное эпилептическое расстройство, а не на депрессию.
ЭЭГ в покое показывает большую активность альфа-волны с закрытыми глазами у пациентов с депрессией, что было истолковано как снижение активности коры при депрессии. Аналогично, повышенная активность альфа и бета была зарегистрирована у пациентов с психотической депрессией, но этот факт следует интерпретировать с осторожностью, поскольку такие изменения могут быть вызваны метаболическими изменениями из-за плохого питания ( Margerison 1962 ) или изменениями уровней адреналина ( Gjessing 1967 ).
Визуальный P300 (P300, вызванный с помощью визуального стимула) оказался ненормальным у пациентов с основным депрессивным расстройством и шизофренией (Blackwood 1987 ).
Гипнограммы, показывающие характер фаз сна в течение ночи, показывают нерегулярные переходы между различными состояниями сна и частые пробуждения у больных с депрессией. Фиксируется снижение стадий глубокого сна, связанное с длительным периодом быстрого сна (REM) ( Benca 1992 ). а антидепрессанты могут объяснять нерегулярные переходы и возвращать образец ЭЭГ во время сна к нормальной записи ( Figueroa Helland 2008 ).
источник
Влияние церебролизина на когнитивные функции и количественную ЭЭГ при сосудистой деменции
Сосудистая деменция (СД) считается второй по значимости причиной деменции после болезни Альцгеймера (БА) и вызывает 30-50% случаев деменции [1]. При регистрации количественной электроэнцефалографии (кЭЭГ) у пациентов с СД обычно обнаруживают пятнистый паттерн очагового замедления активности 3. Эти сдвиги мощности ЭЭГ коррелируют с локальными изменениями церебрального метаболизма глюкозы. Szelies et al. выявили обратную взаимосвязь между уровнем метаболизма глюкозы и мощностью δ- и θ-ритма в различных областях мозга наряду с прямой корреляционной связью метаболизма и мощностью α-ритма в затылочной доле [5]. При СД также наблюдаются при переходе от бодрствования ко сну усиленные флюктуации в поддиапазоне α2 (10,5-14 Гц), которые могут свидетельствовать о снижении уровня контроля вигильности, что объясняет флюктуации когнитивных нарушений у этой категории больных [6].
Корреляции между несколькими параметрами кЭЭГ (связаны с δ-, θ- и α-активностью) и результатами тестирования когнитивных функций (Mini-Mental State Examination, MMSE) выявлены как в норме у пожилых пациентов контрольной группы, так и у больных с легким когнитивным расстройством и БА [7, 8]. Имеются сообщения о значимых корреляциях между изменениями на кЭЭГ и оценками по шкале MMSE, индуцированными у пациентов с БА длительным приемом донепезила [9]. Однако практически нет исследований, посвященных изучению взаимосвязи когнитивных функций и параметров ЭЭГ или влиянию лекарственных средств на кЭЭГ при СД [2]. Постулировано, что позитивные корреляции между клиническими и ЭЭГ-параметрами могут служить доказательством потенциальной эффективности препарата для лечения СД.
Таким образом, лекарственные средства, вызывающие клиническое улучшение при СД, могут также уменьшать явления замедления ЭЭГ. Чтобы изучить такую возможность, было исследовано влияние нейротрофического препарата церебролизина (ЦЕРЕ) на результаты оценки когнитивных функций и кЭЭГ пациентов с СД. Активация нейронов, особенно в зонах, окружающих очаги ишемического повреждения мозга, после лечения ЦЕРЕ может быть документирована посредством регистрации кЭЭГ, как это было ранее продемонстрировано для черепно-мозговой травмы, которая представляет собой разновидность очагового поражения мозга [10].
ЦЕРЕ – пептидный препарат, полученный с помощью методов биотехнологии и стандартизированного ферментативного расщепления очищенных белков свиного мозга. Он состоит из 25% биологически активных пептидов с низкой молекулярной массой и свободных аминокислот. Один миллилитр ЦЕРЕ содержит 9 мг пептидов, постоянство качественного и количественного состава препарата обеспечивается за счет строгости контроля качества, включающего анализ аминокислот и HPLC-картирование пептидов. Механизм действия ЦЕРЕ подобен такому же эффекту нейротрофических факторов, что было показано in vitro и in vivo. Препарат увеличивает выживание нейронов и спраутинг в культуре [11] и проявляет нейротрофическую активность, подобную фактору роста нервов (nerve growth factor, NGF), в отношении нейронов ганглиев задних корешков [12]. Akay et al. указывает на возможность спасения медиальных холинергических нейронов перегородки в модели пересечения fimbria fornix путем периферической инъекции ЦЕРЕ, что свидетельствовало о способности мелких молекул проникать через гематоэнцефалический барьер в фармакодинамически значимых количествах [13]. Данные экспериментов позволяют сделать вывод о том, что ЦЕРЕ:
• защищает от нейродегенерации, вызванной гипоксией, ишемией, токсическим эффектом глутамата и β-амилоида (A-бета) 15;
• оказывает прокогнитивное действие на крыс, которым в гиппокамп был имплантирован A-бета [14], на мышей без гена ApoE [17] и старых крыс [18, 19];
• снижает уровень A-бета-1-42 и выраженность синаптических нарушений у hAPP трансгенных
мышей [20];
• увеличивает нейрогенез в гиппокампе крыс [21];
• уменьшает степень активации микроглии и избыточной экспрессии интерлейкина-1β после стимуляции липополисахаридами in vitro и in vivo [14, 22, 23] и продукцию A-бета путем регуляции процесса созревания белка-предшественника амилоида в трансгенной модели БА [24].
Все эти эффекты позволяют предположить, что ЦЕРЕ может оказывать позитивное воздействие на молекулярные, морфологические и поведенческие изменения, общие для БА и СД. В клинических
исследованиях продемонстрирована способность ЦЕРЕ повышать результаты оценки когнитивных функций и α-активность на ЭЭГ у пациентов пожилого возраста контрольной группы [25], уменьшать выраженность когнитивного дефицита и замедления кЭЭГ при черепно-мозговой травме [10], а также улучшать когнитивные процессы и общий уровень функционирования (global clinical functioning) при БА, оказывая потенциальное стабилизирующее (замедляющее прогрессирование) воздействие 26. Фармакологический профиль ЦЕРЕ соответствует лечению больных СД, у которых препарат может улучшить познавательные функции и уменьшить замедление ЭЭГ.
В настоящем исследовании мы изучали влияние двух доз ЦЕРЕ (10 и 30 мл) по сравнению с плацебо (физиологический раствор NaCl) на оценку когнитивных функций и спектральную мощность кЭЭГ у пациентов с СД. Наряду с этим исследовали корреляции между исходной оценкой когнитивных функций с помощью когнитивного раздела модифицированной шкалы ADAS-cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) [31] и параметров мощности кЭЭГ, а также между изменениями оценки по ADAS-cog и динамикой параметров кЭЭГ.
Методы исследования
Пациенты
В исследовании принял участие 41 амбулаторный больной (20 мужчин и 21 женщина постменопаузального периода, возраст – 70,7 ± 1,6 лет, диапазон – 51-88 лет), у которых в соответствии с критериями NINDS-AIREN установлен диагноз вероятной СД [32]. Выраженность деменции у включенных в исследование больных была от легкой до умеренно тяжелой, оценка по MMSE [33] – 9-26 баллов.
Случаи деменции несосудистой природы исключали путем неврологического осмотра, сканирования мозга методами компьютерной томографии или
магнитно-резонансной томографии, лабораторных анализов и изучения анамнеза жизни. Критериями исключения из исследования служили серьезные неврологические заболевания (кроме СД) в настоящем или прошлом, тяжелая депрессия, психозы, наркотическая или лекарственная зависимость, отклонения результатов лабораторных анализов, которые могли быть причиной клинических проявлений деменции, значительная сопутствующая патология. В течение четырех недель перед исходной оценкой и на протяжении всего периода исследования пациентам не разрешали принимать антиконвульсанты, препараты для лечения паркинсонизма и деменции, а также любые средства, изучавшиеся в других
исследованиях.
Испытание проведено в соответствии с руководствами ICH-GCP и одобрено этическим комитетом. До включения в исследование от каждого из участников, его опекуна или законного представителя получено письменное информированное согласие.
Дизайн исследования и схема лечения
Данное испытание имело дизайн контролируемого плацебо пилотного исследования, в котором
41 пациент с СД путем рандомизации в соотношении 3 : 3 : 2 был распределен в одну из трех групп: ЦЕРЕ 10 мл (n = 16), ЦЕРЕ 30 мл (n = 15) и плацебо (n = 10). Все рандомизированные пациенты полностью завершили исследование. Основываясь на результатах предшествующих исследований кЭЭГ при применении ЦЕРЕ у других категорий больных [10, 25], определено, что для выявления изменений на кЭЭГ после лечения ЦЕРЕ достаточно 15 испытуемых. Указанное выше соотношение для рандомизации выбрано для того, чтобы минимизировать количество пациентов, получающих плацебо, подразумевая, что в этой группе статистических изменений не обнаружится. Ни больные, ни исследователи, которые проводили оценку, не знали, какое лечение получал каждый из участников. Кандидатов, соответствующих критериям отбора, включали в исследование во время исходного визита, в течение 10 дней после которого начинали лечение. В ходе терапии пациентам выполняли внутривенные инфузии ЦЕРЕ (10 или 30 мл, растворенных в 40 или 20 мл физиологического раствора соответственно) или плацебо (50 мл физиологического раствора) 5 дней в неделю на протяжении 4 недель. Раствор в дозе 50 мл вводили за 15 минут внутривенно с использованием «бабочки» 21G (Vacutainer brand, Becton Dickinson Vacutainer Systems, Franklin Lakes, NJ, USA), введенной в вену локтевого сгиба. Пункции вен выполняли ежедневно. Заключительный визит к врачу происходил в течение 10 дней после последней внутривенной инфузии.
Задачи исследования
В данном исследовании были поставлены следующие задачи:
• изучить влияние ЦЕРЕ на результаты оценки ког-нитивных функций и спектральную мощность кЭЭГ;
• определить, есть ли корреляции между исходной оценкой по ADAS-cog и исходными показателями активности на кЭЭГ;
• установить, имеются ли корреляции между динамикой оценки по ADAS-cog и изменениями параметров кЭЭГ.
Процедура обследования
Перед включением и после окончания лечения все испытуемые прошли медицинский осмотр, нейро-
психологическое тестирование (MMSE и ADAS-cog), регистрацию кЭЭГ и электрокардиограммы, лабораторные тесты. Период между двумя оценками составлял в среднем 34,4 ± 0,7 дней.
Биоэлектрическую активность мозга оценивали при помощи компьютерного спектрального анализа ЭЭГ и топографического картирования мозга. Регистрацию ЭЭГ проводили в покое с закрытыми глазами с использованием 19 электродов, закрепленных на скальпе эластичной шапочкой (ECI-Electro cap, Eaton, Ohio, USA) по правилам международной системы 10-20. Импеданс электродов был ниже 3 kW.
Сигнал ЭЭГ пропущен через аналоговый фильтр (пропускаемая частота – 0,5-30 Гц) в цифровом усилителе ЭЭГ (NuAmps, Neuroscan Medical Systems, Neurosoft Inc. Sterling, VA, USA), переведен в цифровой формат и сохранен на магнитном диске для последующего анализа. Записанную ЭЭГ сначала визуально оценивал независимый исследователь, который выбирал свободный от артефактов 10-секундный участок для спектрального анализа с помощью Fast Fourier Transform в составе SCAN LT (Neuroscan Medical Systems, Neurosoft Inc. Sterling, VA, USA). Данные были нормализованы, далее в качестве референтного параметра использовали относительную мощность (%). Изучены следующие диапазоны частот: δ (0,5-4 Гц), θ (4-8 Гц), α (8-12 Гц) и β (12-16 Гц). Средние показатели относительной мощности для каждого частотного диапазона и отношение мощности (ОМ) ЭЭГ (ОМ = [δ + θ] / [α + β]) вычисляли для каждой записи и применяли для
статистического анализа. Повышение индекса ОМ указывало на замедление ЭЭГ, снижение, напротив, свидетельствовало о десинхронизации/
ускорении ЭЭГ [34, 35].
Анализ безопасности включал регистрацию побочных реакций и/или изменения витальных функций, результатов лабораторных тестов и данных электрокардиограммы.
Оценка эффективности лечения
Для оценки эффективности использовали два основных показателя: оценку по ADAS-cog и индекс ОМ ЭЭГ. Среднее значение изменений оценки по ADAS-cog по отношению к исходной и процент изменений ОМ ([исходное ОМ – последнее ОМ/
исходное ОМ] х 100) были двумя основными переменными, которые характеризовали эффективность лечения.
Результаты исследования
Как показано в таблице 1, демографические данные и исходные характеристики заболевания в контрольной и основных группах были сходными. Наблюдалось лишь одно отличие – распределение по полу в двух основных группах, которое оказалось статистически незначимым. В группе больных, получавших инфузии 10 мл ЦЕРЕ, было больше женщин, в группе – 30 мл ЦЕРЕ – мужчин. В любом случае, ни по какому из анализируемых параметров отличий, связанных с полом участников, не выявлено: ни в выборке в целом, ни в двух основных группах.
Исходные параметры кЭЭГ (относительная спектральная мощность δ-, θ-, α- и β-ритма, ОМ) и исходные оценки по шкале ADAS-cog были сходными во всех трех группах ( табл. 2, 3).
Во всей выборке исходная оценка по шкале ADAS-cog имела значимые позитивные корреляции с мощностью δ- (r = 0,342; p
источник
Впервые замедление основного ритма ЭЭГ при деменции было описано Berger (1931). A. Mundy-Castle et al. (1954) были одними из первых исследователей, подробно описавших изменения ЭЭГ при деменции. Они обследовали 104 больных с синильными психозами, связанными с болезнью Альцгеймера (БА), болезнью Пика, депрессией и др., и сравнили их с ЭЭГ у здоровых пожилых людей. У больных они выявили диффузную медленноволновую активность тега- и дельта-диапазонов и редукцию бета-колебаний.
Первые исследования ЭЭГ у лиц с интеллектуальными нарушениями у пожилых людей были не лишены методологических ограничения. В группы часто входили больные с разными нозологиями. Это было связано с нечеткими диагностическими критериями БА и других заболеваний. W. Keller et al., (1985) выделили в своем обзоре ранние ЭЭГ исследования деменций с посмертной верификацией диагноза. У таких больных отмечалось генерализованное замедление частоты основного ритма ЭЭГ, снижение его средней амплитуды, эпизодически регистрировались острые волны. Так, F. Letemendia, G. Pampiglione (1958) описали низкоамплитудную ЭЭГ с доминирующей тета-акгивностью у больных с патологоанатомически подтвержденной БА. У 2/3 больных в ЭЭГ не было альфа-активности. Для БА характерны эпизодически возникающие билатерально-синхронные дельтаволны (чаще в лобных областях), которые связывают дегенеративными изменениями в структурах мозгового ствола (G. Johannesson et al., 1977). У некоторых больных чаще на поздних стадиях заболевания выявляются острые волны или полифазные колебания (Н. Muller, G. Schwartz, 1978).
Остановимся подробнее на динамике ЭЭГ в зависимости от этана БА. На ранних стадиях деменции изменения ЭЭГ негрубо выражены. Ряд авторов не нашли достоверных отличий от нормы у 50% больных на ранних стадиях БА (Н. Soininen et al., 1989). Однако в этих работах используется малое число отведений ЭЭГ . Более детальный количественный анализ ЭЭГ, как правило, позволяет выявить достоверные отклонения от нормы даже на стадии мяг кой деменции (А.Ф. Изнак с соавт., 1999). Авторы обследовали 27 больных БА на стадии мягкой деменции и нашли, что у больных разными формами БА по сравнению с нормой угнетен альфа-ритм. Больные с пресенильной формой БА отличались от больных сенильной деменцией альцгеймеровского типа (БА с поздним началом) меньшими значениями относительной спектральной плотности альфа1- (в височных областях левого полушария), альфа2 — (в центрально-височных зонах левого и теменно-височных зонах правого полушария), а также большим содержанием дельта-активности (в задних отделах мозга) и тета-активности. Авторы высказывают предположение, что угнетение альфа-ритма и усиление медленноволновой активности отражают два разных патологических процесса, причем холинергические механизмы, связанные с генерацией альфа-ритма в большей степени страдают при БА с ранним, чем при БА с поздним началом, при которой более выражены подкорковые нарушения. По их мнению, эти данные указывают на большие нарушения в корковых сетях, генерирующих альфа-ритм, у больных с пресенильной формой БА по сравнению с сенильной. Они также считают, что, так как в генерацию альфа- ритма вовлечены холинергические звенья, то большие его нарушения при БА с ранним началом отражают более значительный дефицит холинергической системы.
Изменения ЭЭГ становятся очевидными по мере прогрессирования болезни. На стадиях умеренной и выраженной БА ЭЭГ характеризуется генерализованной медленноволновой активностью и редукцией быстрой активности альфа- и бета-диапазонов (М. Penttila et al., 1982). У больных БА на стадии выраженной деменции спектральная мощность дельта- и тета- активности повышена, мощность альфа- и бета-ритмов снижена (F. Duffy et al. 1984; Н. Soininen et al., 1991).
ЭЭГ используется при дифференциальной диагностике БА. При болезни Пика даже на выраженных стадиях заболеваниях у больных регистрируется мало измененная ЭЭГ. (W. Keller et al. 1985). Хорея Гентингтона характеризуется прогрессивной редукцией альфа-ритма, низкоамплитудной ЭЭГ с диффузной медленноволновой активностью.
ЭЭГ сна значительно изменена при БА. Уменьшено общее время сна, при этом процент первой стадии сна увеличен, а второй стадии — снижен. Третья стадия сна и парадоксальный сон снижены приблизительно на 50% по сравнению со здоровыми людьми пожилого возраста, а четвертая стадия сна почти полностью отсутствует. Угнетение REM сна связывают с нарушением функционирования холинергической системы базальных отделов переднего мозга (Р. Prinz et al., 1992).
Методом количественной ЭЭГ было выявлено снижение реакции на фотостимуляцию частотой 5, 10 и 15 Гц у больных БА по сравнению с нормой (Y. Nanbu et al., 1997). Реакция усвоения ритма при высоких (более 18 Гц) частотах фотостимуляции отсутствует у 81% больных БА (G. Fenton, 1986).
Изучалась также связь между церебральной атрофией по данным КТГ и ЭЭГ. Для БА характерно расширение желудочков и субарахноидального пространства, более значительное, чем для нормального старения. Степень деменции связана с уровнем расширения желудочков (М. De Leon, А. George, 1983). Хотя замедление ЭЭГ происходит параллельно с нарастанием деменции, зависимость между ЭЭГ и кортикальной атрофией по данным КТГ выражена слабо и несколько лучше на поздних стадиях БА (Н. Merskeyet al., 1980). Нарушения ЭЭГ являются предиктором смертности, в то время как степень атрофии по данным КТГ не позволяет предсказать прогноз выживаемости (A. Kaszniak et al., 1978). При сравнении информативности ЭЭГ и МРТ для диагностики БА обнаружено, что точность диагностики БА с помощью МРТ по критерию атрофии в медиобазальных отделах височной доли составляет 72% , с помощью визуальной ЭЭГ — 81% и с помощью компьютерной ЭЭГ — 81-84%. Данные методов не полностью совпадали, что свидетельствовало о необходимости их совместного применения для диагностики БА (R. Strijers et al., 1997).
Показано, что у больных БА величина локального мозгового кровотока, оцененного с помощью клиренса радиоактивного ксенона, связана положительной корреляцией с относительной спектральной мощностью ЭЭГ в частотном диапазоне 6,5-12 Гц в обоих полушариях, а также с относительной мощностью! 2,5-32,0 Гц в правом полушарии. Напротив, между величиной локального мозгового кровотока и относительной спектральной мощностью ЭЭГ в частотном диапазоне 2,0-6,0 Гц наблюдалась отрицательная корреляция (G. Rodriguez et al., 1998). У больных БА с более высоким уровнем метаболизма глюкозы, оцененным с помощью ПЭТ, отмечалась более сохранная ЭЭГ активность (по данным визуального анализа), чем у больных со снижением метаболизма глюкозы (Р. Sheridan et al,, 1988).
По данным R. Buchan et al., (1997), изучавших корреляцию между ЭЭГ и интенсивностью окислительного метаболизма по данным ПЭТ у 10 больных с деменциями альцгейцмеровского тина, увеличение спектральной мощности медленноволновой активности ЭЭГ (частота менее 8 Гц) в теменно-височных областях было связано со снижением метаболизма кислорода в тех же отделах мозга.
Обнаружена взаимосвязь между тяжестью когнитивных нарушений, оцененных с помощью шкалы MMSE и параметрами ЭЭГ. Оценка по MMSE была связана положительной корреляцией с относительной мощностью ЭЭГ в частотном диапазоне 6,5-12 Гц и отрицательной корреляцией — с относительной мощностью ЭЭГ в диапазоне 2,0-6,0 Гц в обоих полушариях (G. Rodrigues et al., 1998). A. Primavera et al. (1990) установили, что корреляция данных MMSE более тесная с параметрами ЭЭГ левого полушария. Это может быть связано с особенностями теста MMSE, в большей мере отражающего языковые, но не зрительно-пространственные функции.
При обследовании 163 больных БА было найдено, что низкие показатели когнитивных функций (внимания, абстрактного мышления, праксиса, речи) связаны с уменьшением спектральной мощности альфа-ритма. Низкая спектральная мощность альфа-ритма в теменно-затылочной области находилась в ассоциации с низким локальным мозговым кровотоком в теменной и височной областях, оцененным с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии При наличие лейкоарейозиса отмечалось увеличение спектральной мощности тета- и дельта-активности и снижение бета-ритма (J. Claus et al., 2000).
У больных с различным АРО-Е генотипом в ЭЭГ могут выявляться определенные различия. Так по данным V. Jelic et al., (1997) у больных БА носителей аллели е4 этого гена по сравнению с больными с еЗ или в2 аллелью этого гена снижена когерентность ЭЭГ в различных областях при отсутствии достоверных отличий в спектральной мощности. Однако в работе М. Lehtovirta et al. (2000) различия в спектральной мощности ЭЭГ у больных в зависимости от АРО-Е генотипа были обнаружены: у гомозигот с аллелью е4 была больше относительная мощность тета- и меньше относительная мощность альфа- в затылочно-височном отведении, чем у больных, имеющих этой аллели.
Проводились исследования, направленные на выявление ЭЭГ-предикторов терапевтического эффекта препаратов у больных БА.
Исследовались различия ЭЭГ у 24 больных БА в зависимости от эффективности последующего лечения ингибитором ацетилхолинестеразы такрином (О. Almkvist et al., 2001). У респондеров до лечения было выше отношение альфа/тета в левой височной и правой теменно-затылочной области по сравнению с нсреспондерами. После однократного приема такрина (40 mg) у респондеров отмечалось повышение отношения альфа-тега в лобно-центральном отведении, чего не наблюдалось у нереспондеров.
Зрительные вызванные потенциалы при болезни Альцгеймера.
У больных БА ранние компоненты ЗВП Р1, N1 (латентный период менее 100 мс) изменены незначительно. В наибольшей степени страдают поздние компоненты ЗВП (Р2, N2, РЗ, N3), связанные по своему происхождению с ответом коры на импульсацию, поступающую по полисинаптическкм синаптическим системам мозга. Латентные периоды поздних компонентов P2-N3 зрительных вызванных потенциалов на вспышку света увеличены (G. Harding et al., 1985), что отражает наличие дегенеративных изменений в полисинаптических системах лимбико- ретикулярного комплекса и ассоциативных областях коры (Л.Р. Зенков, П.В. Мельничук, 1985). Имеются определенные отличия зрительных ВП при Б А с ранним и поздним началом: при БА с ранним началом поздние компоненты РЗ, N3 могут редуцироваться, чего не наблюдается при БА с поздним началом (Пономарева Н.В. с соавт., 1989; Гаврилова С.И. с соавт., 1992).
Предполагается, что для диагностики БА значима следующая комбинация показателей: повышение латентного периода компонента Р2 ЗВП на вспышку света при сохранных параметрах компонента Р1 этого вида вызванных потенциалов и компонента Р-100 ЗВП на обращение зрительного паттерна (N. Moore et al., 1995; N. Moore, 1997). Величина латентного периода компонента Р2 ЗВП на вспышку света и латинице Р300 зрительных ВП, связанных с событиями у больных БА связаны положительной корреляцией (F. Tanaka et al., 1998).
G. Swan wick et al. (1996) показали, что изменение латентного периода поздних компонентов ЗВП на вспышку света является более чувствительным маркером когнитивных нарушений при БА, чем латенция компонента РЗОО связанных с событиями ВА. По их данным, на латентный период Р2 ЗВП вспышку света был достоверно увеличен у больных БА на стадии мягкой деменции по сравнению с возрастной нормой, в то время как амплитудновременные характеристики РЗОО связанных с событиями ВП у больных не отличались от контроля.
Применение ЭЭГ и вызванных потенциалов для исследования взаимоотношений между факторами риска БА и этим заболеванием ограничено главным образом анализом ЭЭГ при нормальном старении.
Приглашаем подписаться на наш канал в Яндекс Дзен
источник
