Доза церебролизина при деменции

В связи с постарением населения проблема деменции (слабоумия) и предшествующей ей формы когнитивных нарушений (умеренные когнитивные нарушения) приобретает большое социальное значение. В 2005 г. в мире насчитывалось 24,3 млн больных деменцией (в России более 1,1 млн) [1].

Существует несколько определений понятия «деменция»:

снижение известного или предполагаемого уровня интеллектуальных функций, приводящее к различной степени социальной дезадаптации [2];
клиническое состояние, характеризующееся значительными нарушениями в различных когнитивных сферах и не связанное с изменениями уровня бодрствования [3];
согласно руководству DSM-IIIR (1987 г.) деменция определяется как нарушение кратковременной и долговременной памяти, сочетающееся с расстройствами абстрактного мышления, способности к суждениям, других высших функций организма, а также личностными изменениями. Все перечисленное в значительной степени мешает профессиональной деятельности, затрудняет обычную социальную активность и контакт с людьми. Деменция диагностируется только при сочетании интеллектуально-мнестических нарушений с снижением или распадом способности к профессиональной и социальной деятельности.

По степени тяжести выделяют следующие виды деменции.

Легкая деменция: трудовая деятельность и социальная активность больного значительно нарушены, однако сохранятся способность жить самостоятельно при адекватной личной гигиене и относительно сохранной способности к суждениям.
Умеренная деменция: при относительно сохранной способности жить самостоятельно больному требуются присмотр и помощь.
Тяжелая деменция: больному требуется постоянное наблюдение, нарушены многие виды повседневной бытовой активности, утрачивается способность поддерживать личную гигиену.

В популяции наиболее распространены два вида деменции:

атрофические деменции: болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, фронто-темпоральная деменция:
сосудистая деменция, в основе которой – сосудистые заболевания головного мозга.

Сосудистая деменция занимает второе место после болезни Альцгеймера и составляет 8-33% от всех деменций [1]. Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) предусматривает следующие критерии постановки диагноза сосудистой деменции [4]:

наличие деменции;
гетерогенность когнитивного дефицита (одни когнитивные функции значительно нарушены при относительной сохранности других);
наличие очаговой неврологической симптоматики: парезы, асимметрия сухожильных рефлексов, пирамидные знаки, псевдобульбарный синдром и т.д.);
наличие амнестических, клинических и нейровизуализационных (выраженный лейкоареоз, множественные мелкие инфаркты) данных, свидетельствующих о сосудистом заболевании.

МКБ-10 выделяет несколько подтипов сосудистой деменции:

остро развившаяся деменция (при локализации инфаркта или кровоизлияния в функционально значимой зоне);
мультиинфарктная деменция;
субкортикальная деменция (наиболее характерна для субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии);
смешанная субкортикально-кортикальная деменция;
другие, необычные формы деменции.

Аналогична МКБ-10 классификация сосудистой деменции NINDS-AIREN [5], которая выделяет следующие подтипы:

деменция вследствие инфаркта в стратегической (для когнитивных нарушений) области;
мультиинфарктная деменция;
субкортикальная (болезнь Бинсвангера) и корковая деменция;
гипоперфузионная деменция (в результате глобальной ишемии, наступившей при остановке сердца или вследствие выраженной гипотензии);
деменция при кровоизлиянии (хроническая субдураль-ная гематома, внутримозговое кровоизлияние);
комбинированная деменция (вследствие комбинации нескольких перечисленных причин).

Наиболее частой причиной развития сосудистой деменции является артериосклеротическая энцефалопатия – одна из форм гипертонической дисциркуляторной энцефалопатии, развивающаяся на фоне артериальной гипертонии с резкими подъемами АД, нарушениями циркадного ритма и высоким гематокритом. Характерным для артериосклеротической энцефалопатии является диффузное поражение белого (преимущественно перивентрикулярного) вещества головного мозга и множество лакунарных инфарктов (в значительной степени «клинически немых») 7.

В основе патологии белого вещества при артериосклеротической энцефалопатии лежит атеросклероз артериол и мелких артерий (менее 150 мкм в диаметре), который выражается:

гипертрофией меди;
гиалинозом;
резким утолщением сосудистой стенки с сужением просвета.

При артериосклеротической энцефалопатии в большинстве случаев ведущим является субкортикальное поражение лобных областей, приводящее к когнитивному дефициту. Последний представляет собой следствие разобщения коры и базальных ганглиев, нарушающего корти-ко-стриато-таламические связи, которые имеют важное значение в реализации не только когнитивных, но и двигательных функций [9]. Наиболее страдают функции лобных долей и префронтальные области, обусловливающие программирование и планирование деятельности, выстраивание временного контекста и функционирование внутренней операционной системы. Таким образом, субкортикальное поражение приводит к дисфункции лобных отделов мозга.

Артериосклеротическая энцефалопатия – прогрессирующее заболевание, и когнитивные нарушения не сразу достигают степени деменции. Деменции предшествует стадия умеренных когнитивных расстройств (УКР). Синдромом УКР называют нарушение памяти и других высших функций у пожилых людей, выходящее за рамки возрастной нормы (естественного старения), но не вызывающее социальной дезадаптации; на таком этапе развития их трудно отнести к какой-либо нозологической форме [10].

У больных с синдромом УКР могут наблюдаться:

умеренное снижение способности к концентрации внимания;
ухудшение симультанного восприятия (затруднение одномоментного восприятия нескольких стимулов);
ухудшение памяти на текущие события, имена новых знакомых, географические названия;
рассеянность, частый поиск забытых вещей.

Синдром УКР часто сопровождается утомляемостью, снижением настроения и тревожностью в связи с осознанием собственной неполноценности.

В МКБ-10 для диагностики синдрома УКР предлагаются следующие критерии:

снижение памяти, внимания и/или способности к обучению;
субъективные жалобы на повышенную утомляемость при умственной работе;
отсутствие связи когнитивных нарушений с помрачением сознания;
отсутствие деменции;
органическая природа когнитивных расстройств.

Для проведения дифференциального диагноза между сосудистой деменцией (или выраженными когнитивными расстройствами сосудистого генеза) и первичными атрофиями головного мозга можно использовать ишемическую шкалу Хачинского. Эта шкала особенно удобна при первом осмотре больного на амбулаторном приеме, до проведения подробного психологического и нейровизуализационного (КТ или МРТ) исследования (см. таблицу).

Признаки	Баллы
Внезапное развитие деменции (выраженных когнитивных нарушений)	2
Ступенеобразное развитие деменции	1
Флюктуирующее развитие деменции	2
Ночная дезориентированность (спутанность)	1
Относительная сохранность личности	1
Депрессия	1
Эмоциональная лабильность	1
Артериальная гипертония в анамнезе или в настоящее время	1
Инсульт в анамнезе	2
Наличие сопутствующего атеросклероза (по данным исследований)	1
Очаговые неврологические симптомы	2
Патологические знаки	2

Сумма 7 баллов и более указывает, скорее всего, на сосудистый генез деменции, тогда как сумма 4 балла и менее – на наличие атрофического процесса.

Наиболее значимыми кретериями, позволяющими отличить сосудистую деменцию от болезни Альцгеймера, являются: острое начало, ступенеобразное прогрессирование и флюктуирующее течение, инсульт в анамнезе, вычисление очаговой неврологической симптоматики. В то же время не имеет существенного дифференциально-диагностического значения наличие ночной спутанности сознания и депрессии. Шкала Хачинского в значительной мере позволяет дифференцировать сосудистую деменцию от болезни Альцгеймера, однако для диагностики смешанной деменции этой шкалы недостаточно – при высокой специфичности шкала имеет низкую чувствительность. Определенную помощь в дифференциальном диагнозе может принести КТ- или МРТ-исследование. При болезни Альцгеймера наблюдаются:

уменьшение объема гиппокампа и расширение височного рога боковых желудочков;
диффузная церебральная атрофия: при болезни Альцгеймера более выражено расширение субарахноидальных пространств полушарий (за счет корковой атрофии), а при дисциркуляторной энцефалопатии более выражено расширение желудочков мозга (за счет гибели преимущественно белого вещества);
при болезни Альцгеймера перивентрикулярный лейкоареоз часто отсутствует (наблюдается у 20-35% пациентов при КТ-исследовании, у 20-70% при МРТ-исследовании) или выражен нерезко, отмечаются лишь единичные мелкие очаги в белом веществе полушарий мозга, в то время как для гипертонической дисциркуляторной энцефалопатии характерны выраженный и распространенный лейкоареоз и множественные мелкие очаги. Особую трудно диагностируемую форму деменции представляет собой смешанная деменция – сочетание атрофического и сосудистого поражений головного мозга. По данным морфологических исследований, смешанная деменция (сочетание болезни Альцгеймера и дисциркуляторной энцефалопатии) встречается в 15-20% всех случаев деменции и характеризуется сочетанием характерной для болезни Альцгеймера морфологической картины с картиной сосудистого поражения мозга.

Прижизненная диагностика смешанной деменции крайне сложна. Болезнь можно предположительно диагностировать в случаях, если резкая выраженность когнитивных нарушений не соответствует степени выраженности лейкоареоза, распространенности и локализации лакунарных инфарктов.

В течении дисциркуляторной энцефалопатии можно выделить три стадии заболевания [11,7].

Для первой (легкой) стадии характерны достаточно легкие нарушения памяти и внимания, не снижающие работоспособность. На первый план выходит астенический синдром (повышенная утомляемость, раздражительность, частые головные боли, тревожный сон, у части больных – головокружение несистемного характера и шум в голове).

Вторая (умеренная) стадия характеризуется углубленным нарушением памяти и активного внимания (степень когнитивных нарушений соответствует синдрому УКР), эмоциональных расстройств, постепенным снижением работоспособности. У части больных наблюдаются нарушения походки (шаркающая/семенящая походка), легкие тазовые нарушения (учащенное мочеиспускание, императивные позывы), легкие и умеренные парезы.

Для третьей (выраженной) стадии характерна деменция различной степени выраженности, часто в сочетании с нарушениями ходьбы и тазовыми расстройствами.

Для диагностики когнитивных нарушений в клинической практике чаще всего используют Шкалу краткого исследования психического статуса (Mini-Mental State Examination – MMSE) [12, 13]. По шкале MMSE 19-23 балла соответствуют легкой деменции; 10-18 баллов – умеренной деменции; 0-9 баллов – тяжелой деменции.

Принципы лечения больных с сосудистой деменцией включают:

раннее начало – на стадии преддеменции (УКР) или на стадии мягкой (легкой) деменции;
этиопатогенетическое лечение с учетом основных факторов риска:
- адекватное лечение артериальной гипертонии;
- нормализация нарушений липидного обмена (диета, статины);
- борьба с курением, злоупотреблением алкоголем, ожирением, гипокинезией;
- коррекция углеводного обмена при сахарном диабете и метаболическом синдроме;
для улучшения состояния когнитивных функций – нейротрофическая терапия и психолого-коррекционные занятия.

Нейротрофическая терапия при деменции, по мнению О.С. Левина [4], должна удовлетворять следующим требованиям:

ослаблять/стабилизировать нарастание когнитивных нарушений;
улучшать повседневную активность;
максимально длительно поддерживать бытовую независимость.

Всем этим критериям в значительной степени удовлетворяет церебролизин, эффективность и безопасность которого доказана многолетним клиническим опытом применения и в ряде международных плацебо-контролируемых исследований 19.

Церебролизин – это препарат биологически активных низкомолекулярных нейропептидов (215,2 мг в 1 мл раствора), аналогичных по действию естественным факторам роста нейронов (NGF). Благодаря уникальной технологии производства препарат, получаемый из биологического сырья (экстракт мозга молодых свиней), теряет свою видоспецифичность, легко проникает через гематоэнцефалический барьер, оказывая мультимодальное нейротрофи-ческое действие на основные биохимические процессы в нервной ткани, обеспечивающие ее защиту и естественную регенерацию. На основании многочисленных нейро-морфологических, нейрохимических и иммунологических исследований доказана высокая нейротрофическая, нейромодуляторная, антигипоксическая, антиоксидантная и антиапоптотическая активность церебролизина, что определяет его высокую эффективность в лечении сосудистой деменции. В качестве метаболического регулятора он повышает энергетический метаболизм мозга. Нейропротективный эффект церебролизина заключается в защите нейронов от повреждающего действия лактатацидоза, повышения свободнорадикального окисления, ишемии и гипоксии. Обнаружена способность церебролизина выступать в роли синаптического модулятора и показана его способность усиливать нейрогенез [19]. Клинические исследования, как в России, так и за рубежом, подтвердили высокую эффективность церебролизина в лечении сосудистой деменции. Доказано положительное влияние церебролизина на восстановление нарушенных познавательных функций и речи, улучшение памяти и внимания.

Так, в исследовании А.В. Гехт и Е.И. Гусева (2010 г.) было проанализировано течение сосудистой деменции у 217 пациентов. Проведено сравнение эффективности церебролизина с плацебо на фоне базовой терапии ацетилсалициловой кислотой. Церебролизин/плацебо назначался внутривенно капельно в дозе 20 мл на 100 мл изотонического раствора хлорида натрия 1 раз в день 5 дней в нед в течение 4 нед. Через 2 мес перерыва был проведен повторный курс. Результаты исследования подтвердили высокую эффективность церебролизина в лечении сосудистой деменции. Общий результат по шкалам ADAS-cog+ CIBIC+ составил 67,5% на фоне церебролизина по сравнению с аналогичным показателем 27% на фоне плацебо. Церебролизин был безопасен и хорошо переносился пациентами [21].

Ежедневные дозы церебролизина колеблются в пределах от 10,0 до 30,0 мл (в зависимости от тяжести когнитивных нарушений). Препарат вводится внутривенно капельно на 100,0-200,0 мл физиологического раствора. Рекомендованный курс – 5 дней в неделю на протяжении 4 нед. Курсы повторяют 2-4 раза в год.

Церебролизин эффективен при большинстве распространенных форм деменции, а также может быть эффективен в лечении больных со смешанной деменцией, при которой сосуществуют сосудистая деменция и болезнь Альцгеймера.

источник

Клиническое применение Церебролизина больными сосудистой деменцией. Процесс повышения когнитивных функций пациентов. Болезнь Альцгеймера — возрастное нейродегенеративное заболевание. Сравнение Церебролизина с донепезилом и комбинированной терапией.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

церебролизин болезнь альцгеймер деменция

Церебролизин. Аспекты применения при деменции

Церебролизин является парентерально вводимым пептидным препаратом, получаемым из мозга свиней, фармакодинамические свойства которого сходны с таковыми у эндогенных нейротрофических факторов. В ряде рандомизированных двойных слепых исследований с максимальной длительностью до 28 недель было показано, что у пациентов с болезнью Альцгеймера Церебролизин превосходит плацебо по улучшению общих показателей эффективности лечения и повышению когнитивных функций. В большом рандомизированном исследовании Церебролизина, донепезила и их комбинации было обнаружено, что все три вида терапии положительно влияют на общие показатели эффективности лечения и когнитивную сферу по сравнению с исходным состоянием. Применение Церебролизина у больных сосудистой деменцией изучено не столь хорошо. Однако и у этих пациентов препарат способствовал улучшению общих показателей эффективности лечения и повышению когнитивных функций. В целом во время клинических исследований Церебролизин хорошо переносился, наиболее частым побочным действием было головокружение. Безусловно, необходимо проводить дальнейшие исследования Церебролизина, включая длительные по времени, поскольку это поможет лучше прояснить его роль в лечении болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. Однако уже сегодня накопленные данные позволяют утверждать, что Церебролизин является эффективным средством в лечении дементных больных.

Фармакологические свойства. В ряде исследований in vitro и in vivo было показано, что Церебролизин обладает нейротрофическими эффектами, сходными с таковыми у нейротрофических факторов. Церебролизин улучшал выживаемость культивируемых нейронов in vitro, а при внутриперитонеальном введении предохранял от гибели холинергические нейроны медиальной септальной области после рассечения бахромки свода в мозге крыс. Периферическое введение Церебролизина также приводило к развитию нейропротекторного действия, связанного с ограничением нейрональной дисфункции и поддержанием структурной целостности нейронов после моделирования патологических состояний у животных в ходе доклинических исследований. Кроме того, была обнаружена способность Церебролизина выступать в роли синаптического модулятора: он улучшал целостность нейрональных структур у трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера (mThy1-hAPP751); во многих исследованиях in vitro и in vivo была показана его способность усиливать нейрогенез. Было также подтверждено, что Церебролизин улучшает выполнение различных поведенческих навыков у трансгенных мышей (mThy1-hAPP751). Молекулярный механизм действия Церебролизина до конца не выяснен. Однако в качестве потенциально важного эффекта рассматривают его способность снижать фосфорилирование белка — предшественника амилоида и продукцию бета-амилоидных пептидов посредством модуляции киназ GSK3β и CDK5. Доклинические исследования и исследования с радиоактивными метками свидетельствуют о том, что Церебролизин проникает через гематоэнцефалический барьер в концентрациях, достаточных для запуска фармакодинамически значимых процессов в ЦНС.

Терапевтическая эффективность. В нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях пациентов с болезнью Альцгеймера, длившихся до 28 недель, было обнаружено, что внутривенное введение Церебролизина приводит к статистически достоверному улучшению общих показателей эффективности лечения по сравнению с плацебо. При этом оценку производили по шкале CIBIC-plus (шкала оценки состояния пациента на основании впечатления врача и лиц, ухаживающих за пациентом) и шкале CGIS/C (шкала общего клинического впечатления о тяжести или изменении болезни). Дополнительно в некоторых из этих исследований было обнаружено статистически значимое улучшение в когнитивной сфере. Для этого использовались шкалы ADAS-cog (шкалы оценки болезни Альцгеймера, подраздел оценки когнитивного статуса) и ADAS-cog-plus (шкалы оценки болезни Альцгеймера, расширенный вариант оценки когнитивного статуса). Положительное влияние Церебролизина наблюдали как у пациентов с легким или умеренным течением болезни, так и у больных с более серьезными когнитивными нарушениями. Причем действие препарата наблюдалось не только по окончании курса лечения, но и спустя несколько недель после приема последней дозы. При проведении крупного рандомизированного 28-недельного сравнительного исследования Церебролизина, донепезила и их комбинации были выявлены улучшения в общих показателях эффективности лечения (CIBIC-plus) и когнитивной сфере (ADAS-cog-plus) во всех трех группах лечения по сравнению с исходным состоянием. Несмотря на то, что положительное влияние на когнитивные функции было наибольшим при назначении комбинированной терапии (-2,339), нежели при лечении Церебролизином (-1,708) и донепезилом (-1,258), между тремя группами больных статистически достоверных отличий получено не было. Доля пациентов, у которых были отмечены улучшения по шкале CIBIC, составила 62,7; 64,1 и 37,8 % в каждой из групп лечения соответственно. В некоторых исследованиях показано положительное влияние Церебролизина на ряд других функций, включая поведение (анализ проводили по шкале оценки нейропсихиатрического состояния).

В крупном, хорошо спланированном 24-недельном исследовании было показано, что Церебролизин более эффективен, чем плацебо, у больных сосудистой деменцией. В ряде других исследований также отмечено позитивное влияние Церебролизина на общие исходы эффективности лечения и когнитивную сферу у пациентов с сосудистой деменцией.

Переносимость. Данные, полученные в клинических исследованиях, свидетельствуют о том, что Церебролизин в основном хорошо переносится. В частности, в трех больших плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с болезнью Альцгеймера частота развития побочных эффектов, обусловленных приемом Церебролизина, составила 43,4-64 %, в то время как в группе применения плацебо она была равна 38,0-73 %. Наиболее частые побочные эффекты, возникающие при приеме Церебролизина и плацебо, включают головокружение, головную боль, повышенную потливость, тошноту, инфекции мочевыводящих путей, депрессию и повышение температуры. Между разными исследованиями наблюдалась значительная вариабельность по типам и частоте развития побочных эффектов. В одном из крупных исследований было показано, что количество осложнений было одинаковым во время лечения Церебролизином, донепезилом и их комбинацией. В тех двух режимах терапии, которые включали Церебролизин, наблюдались агрессия, тревога, анорексия, артралгия, бред, головокружение, головная боль, гипокинезия, инсомния, инфекции мочевыводящих путей. Прием донепезила наиболее часто был связан с диареей, дистимическим расстройством, мышечными спазмами и тошнотой. Побочные явления, которые имели место при приеме Церебролизина пациентами с болезнь Альцгеймера, сходны с таковыми у больных сосудистой деменцией.

Деменция — это снижение умственных способностей, которое характеризуется постепенным началом, медленным прогрессированием и проявляется нарушением памяти, мышления и свойств личности [1]. Важно помнить, что появление симптомов и их прогрессирование во многом зависит от типа деменции [1, 2]. В основном она поражает людей старше 60 лет и является главной причиной инвалидизации в пожилом возрасте [3].

Болезнь Альцгеймера — это возрастное нейродегенеративное заболевание и наиболее часто встречающаяся форма деменции (50-70 % общего количества). Как правило, оно связано с постепенным снижением когнитивных функций и на ранних стадиях проявляется такими симптомами, как нарушение памяти, ошибки в суждениях и едва уловимые изменения личности [2]. По мере прогрессирования заболевания память и речь ухудшаются, развиваются изменения в поведенческой и эмоциональной сферах, возникают трудности в выполнении ежедневных навыков. В итоге болезнь Альцгеймера нарушает почти все мозговые функции, включая функцию двигательного контроля [2].

Сосудистая деменция, развивающаяся после повторных инсультов (мультиинфарктная деменция) вследствие болезни малых сосудов (синонимы: синдром Х, синдром Джорлина — Лайкоффа. — Прим. перев.) или от других причин, является второй наиболее распространенной формой деменции, на долю которой приходится около 30 % от всех случаев [1]. Сосудистая деменция часто имеет быстрое начало и в целом не связана с личностными изменениями или нарушениями в эмоциональной сфере, за исключением поздних стадий заболевания [2].

Согласно проведенным оценкам, распространенность деменции во всем мире в 2001 г . составила более 24 млн человек. Из них 5 млн — в Европейском Союзе, 3,4 млн — в Северной Америке (в США — 2,9 млн) [3]. Оценки исследований, выполненные в 2009 г ., показали, что в США от болезни Альцгеймера страдает 5,3 млн человек [5]. Согласно статистике, каждый год в мире развивается 4,6 млн новых случаев деменции. В соответствии с глобальными прогнозами, к 2020 г . во всем мире будет жить более 42 млн человек, страдающих от деменции [3]. Деменция является тяжелым бременем как для самих больных, так и для родственников, ухаживающих за ними. Кроме того, деменция сопряжена с огромной экономической нагрузкой на бюджет здравоохранения различных стран и на бюджет семьи больного [3, 5].

Нужно отметить, что большая часть лекарственных средств, используемых для лечения деменции, не приводит к регрессированию заболевания и не тормозит его развитие [2]. Например, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, широко применяемые для лечения болезни Альцгеймера, могут улучшать симптомы и замедлять прогрессирование болезни, однако они не способны обратить вспять существующие повреждения мозга или остановить прогрессирование заболевания до наступления его более тяжелой стадии [2, 6-11].

Одним из перспективных направлений в поиске препаратов для болезнь-модифицирующей терапии деменции является использование нейротрофических факторов. Влияние различных нейротрофических факторов на специфические рецепторы опосредует развитие мозга, сохранение его целостности и нейропротекторные эффекты. Следовательно, использование нейротрофических факторов при нейродегенеративных расстройствах может «спасать» дегенерирующие нейроны и стимулировать рост аксонов и дендритов, формировать образование новых связей [12].

Церебролизин является пептидным препаратом, полученным из мозга свиней, который действует подобно эндогенным нейротрофическим факторам [13]. Он производится путем стандартизированного ферментативного расщепления обезжиренного порошка из белков мозга свиней, содержит низкомолекулярные пептиды и свободные аминокислоты. Церебролизин доступен в 45 странах Европы, Азии и Америки и предлагается в виде готового раствора для инъекций или инфузий. Раствор не содержит белков и липидов и не обладает антигенными свойствами. Каждый миллилитр содержит 215,2 мг активного фармакологического ингредиента «концентрат Церебролизина» в водном растворе [13]. Настоящая статья посвящена обзору фармакологических свойств и терапевтического использования Церебролизина при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции.

Фармакодинамические свойства Церебролизина были оценены в большом количестве исследований in vitro и in vivo , включая клеточные культуры, модели когнитивных нарушений или деменции, биохимические пробы. Некоторые из этих исследований были сфокусированы на нейротрофических (имитирующих влияние факторов роста) эффектах Церебролизина (см. раздел 2.1). В других исследованиях анализировали поведенческие изменения, связанные с приемом Церебролизина, в моделях на животных (раздел 2.2) или предполагаемые механизмы действия Церебролизина на молекулярном уровне (раздел 2.3).

Во многих фармакодинамических исследованиях было показано, что Церебролизин вызывает нейротрофические эффекты, сходные с таковыми у эндогенных нейротрофических факторов. Последние же играют важную роль в поддержании функции нейронов. В общей сложности фармакодинамические эффекты Церебролизина могут быть разделены на категории, соответствующие выживаемости нейронов (например, трофическое действие, увеличение выживаемости), нейропротекции (например, ограничение нейрональной дисфункции, особенно при неблагоприятных условиях), нейропластичности (например, адаптивные ответы на изменяющиеся условия) и нейрогенезу (например, усиление дифференциации клеток-предшественников).

Церебролизин приводил к увеличению выживаемости нейронов в модели клеточного стресса in vitro , обусловленного удалением из питательной среды сыворотки крови, находившейся там в низкой концентрации (2 %). Как известно, в данной модели главным видом клеточной смерти является апоптоз [14, 15]. Было обнаружено, что добавление Церебролизина (0,4 мг/мл среды) достоверно (p 4 баллов или по шкале ишемии Хачинского ? 7 баллов, по шкале MMSE — около 10-25 баллов. Возраст больных составлял ? 50 лет. В ряде случаев диагноз сосудистой деменции подтверждали с помощью МРТ и КТ. В разных работах исключали из исследований пациентов с психическими заболеваниями, включая большую депрессию.

Крупные рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования

В наиболее крупном исследовании 242 пациента с сосудистой деменцией были рандомизированы к лечению (дополнительная терапия — перорально принимаемая ацетилсалициловая кислоте в дозе 100 мг/день) Церебролизином в дозе 20 мл/день (препарат принимается 5 дней в неделю; в соответствии со схемой лечения были предусмотрены два 4-недельных курса, разделенных 8-недельным перерывом в лечении) или плацебо [69, 70]. В ходе исследования было обнаружено, что Церебролизин эффективнее плацебо (p 1 : 10 000 до

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

ММА имени И.М. Сеченова

ММА имени И.М. Сеченова

П отенциальная терапевтическая роль при деменциях нейротрофических факторов (фактор роста нервов, основной фактор роста фибробластов и др.) пептидов, обеспечивающих дифференциацию и функционирование нейронов, – довольно активно обсуждается в литературе [22,48,55,57,61]. Особый интерес к ним обусловлен тем, что эти вещества избирательно действуют на центральные холинергические нейроны [47]. В настоящее время существуют данные, свидетельствующие о роли дисфункции нейротрофических факторов при патогенетически различных заболеваниях центральной нервной системы. Поэтому теоретически обоснованным выглядит предположение об использовании подобных субстанций с целью затормозить прогрессирование патологического процесса – сосудистого и нейродегенеративного, стимулировать процессы восстановления, в том числе и связанные с формированием новых синапсов. Однако эти препараты не проникают через гематоэнцефалический барьер и поэтому не могут использоваться систематически, в единичных случаях они вводятся интравентрикулярно [55]. При этом на фоне их введения часто возникают побочные реакции (гипералгезия, значительное снижение веса).

Одним из эффективных лекарственных препаратов, обладающих нейротрофическими свойствами, является церебролизин. Этот препарат, состоящий из низкомолекулярных пептидов (25%) и свободных аминокислот (75%), используется для лечения деменций различного генеза и инсульта в нашей стране и за рубежом уже более 40 лет [1–4,7,17,32,36,46,51,63,64,75]. Препарат производится по стандартизированным биотехнологическим методикам с использованием ферментативного расщепления очищенных белков головного мозга свиней и не обладает аллергогенными или токсическими свойствами.

Следует отметить, что несмотря на большое число клинических исследований, свидетельствовавших об эффективности церебролизина, точные механизмы его действия не были известны. Ситуация кардинально изменилась в последние годы, когда появились новые данные, основанные на использовании современных лабораторных методов.

В целом ряде исследований была подтверждена нейротрофическая активность церебролизина, сходная с активностью естественных нейротрофических факторов [30,39,66,77]. Действие церебролизина по своему конечному эффекту и его выраженности напоминает действие фактора роста нервов [33,34,66]. L. Francis–Turner и соавт. [34] показали, что после перерезки бахромки свода (в эксперименте такое повреждение вызывает дегенерацию ацетилхолинергических нейронов в срединной перегородке) введение церебролизина сразу после повреждения уменьшает выраженность мнестических нарушений. Авторы провели сравнение эффективности естественно образующегося в организме фактора роста нервов, который вводился в желудочки головного мозга, и церебролизина, вводившегося интраперитонеально. Было отмечено, что церебролизин более значительно уменьшает обусловленные экспериментальным повреждением мнестические расстройства, чем фактор роста нервов. Кроме того, церебролизин ускорял процесс приобретения новых знаний, тогда как введение фактора роста нервов не влияло на способность к обучению [34]. Также было отмечено, что улучшение возникает после применения препарата в течение 4 недель, в то время как его применение в течение 2 недель дает только временный эффект. В последующей работе этих авторов [72] было показано, что церебролизин восстанавливает способность к обучению при назначении в существенно бoльшие сроки после экспериментального повреждения центральной нервной системы – спустя 4 месяца. Эффект препарата носил дозо–зависимый характер. Суммируя результаты прошлых работ и последнего исследования, V. Valouskova и L. Francis–Turner [72] сделали вывод о способности церебролизина препятствовать развитию мнестических расстройств, если применять его непосредственно после повреждения, и стимулировать восстановление способности к обучению даже в том случае, если он вводится спустя несколько месяцев после повреждения головного мозга.

Экспериментальные данные, полученные in vitro [41,42,44,45] и in vivo [21,53], свидетельствуют о нейропротективных свойствах этого препарата. Следует заметить, что эксперименты на животных имеют важное значение как для понимания патогенеза различных заболеваний, так и для оценки действия лекарственных препаратов. В частности, грызуны активно используются в качестве моделей процесса старения, поскольку у них нейробиологические основы старения сходны с нейрональными изменениями у людей [38]. На различных экспериментальных моделях было доказано положительное влияние церебролизина на способность к обучению и мнестические функции [33,34,41–45,56,72]. В частности, на крысах это продемонстрировали B. Hutter–Paier и соавт. [43], используя методику пассивного избегания. Эффект препарата носил дозо–зависимый характер, причем улучшение было более выраженным и более длительным у старых самок.

Одним из методов изучения способности обрабатывать пространственную информацию при старении у крыс является водный лабиринт. A. Gschanes и M.Windisch [38], используя эту методику, отметили уменьшение продолжительности латентного периода реакции выбора пути спасения под влиянием церебролизина, причем у самок это улучшение было более значительным. При исследовании двигательной активности, определяемой по скорости преодоления водной преграды, статистически значимое улучшение было только у самцов (у самок скорость плавания не изменилась).

Эксперименты на трансгенно измененных мышах, используемых для изучения процессов формирования b -амилоида при болезни Альцгеймера, показали способность церебролизина усиливать регенерацию синапсов и снижать уровень b -амилоида–42 [62]. Полученные данные позволили авторам сделать заключение о нейропротективном эффекте церебролизина на интрацеллюлярном уровне. Результаты этого исследования имеют принципиально важное значение, поскольку отложение b -амилоида является одним из ключевых моментов в патогенезе болезни Альцгеймера.

Было показано, что нейропротективный эффект церебролизина обусловлен антиапоптозными свойствами входящих в его состав пептидов и улучшением метаболизма нейронов под влиянием аминокислот [39,41,44]. В отличие от некроза, остро возникающего и пассивного процесса гибели клетки, характеризующегося ранним нарушением целостности клеточных мембран и увеличением объема клетки (что в конечном итоге приводит к гибели клетки), апоптоз является активным процессом [61]. Апоптоз, как форма программируемой гибели клетки, сопровождается гистологическими изменениями, такими как образование пузырьков в мембране клеток и конденсация хроматина. При апоптозе могут возникать характерные биохимические изменения, в частности, фрагментация межнуклеосомной ДНК.

В эксперименте было показано, что на фоне введения церебролизина уменьшается количество клеток с обусловленным апоптозом повреждением хроматина [39]. Один из механизмов антиапоптозной активности церебролизина связан с уменьшением повреждающего действия глутамата на нейроны [41]. Это обусловлено способностью пептидов, входящих в состав препарата, тормозить вызванный ишемией выброс глутамата, агонистически воздействуя на пресинаптические ГАМК–Б рецепторы.

Экспериментальное исследование, проведенное B.Hutter–Paier и соавт. [44], показало, что церебролизин обеспечивает защиту нейронов от отсроченной гибели, причем этот эффект носит дозо–зависимый характер. Полученные данные свидетельствуют о том, что одним из механизмов нейропротективного эффекта церебролизина является повышение пластичности нейронов, обусловленное предотвращением разрушения их цитоскелета. Таким образом, на клеточном уровне нейропротективный эффект церебролизина может быть связан с предотвращением повреждения дендритов.

M. Schwab и соавт. [67,68] на модели экспериментальной ишемии (окклюзия обеих сонных артерий у крыс) отметили, что после введения церебролизина показатели смертности у крыс в первые сутки после ишемии снижались с 31,7% до 17,6%. Это было связано с уменьшением цитотоксического отека и стабилизацией церебрального кровотока, преимущественно в задних отделах головного мозга. Введение церебролизина при ишемии также усиливало защитный эффект умеренной гипотермии (35°С). Кроме того, имеет значение еще один положительный эффект церебролизина – уменьшение образования в условиях ишемии/реперфузии свободных радикалов [70].

Следует заметить, что около 2% кислорода, используемого митохондриями, утилизируется неполностью. При этом образуются свободнорадикальные метаболиты О₂, активно вступающие в химические реакции [12,31,37,59]. В норме избыточная продукция свободных радикалов компенсируется под влиянием ферментативных или неферментативных антиоксидантных систем, обеспечивающих поддержание гомеостаза.

В экспериментальной работе M.E. Gonzalez и соавт. [37] было показано, что церебролизин уменьшает выраженность оксидантного стресса, воздействуя на каталазу и супероксиддисмутазу. При этом летальность в группе получавших церебролизин экспериментальных животных (крыс) с повреждением септо–гиппокампального пути составила 18% по сравнению с 43% в контрольной группе. Отмеченные в экспериментальных исследованиях свойства церебролизина уменьшать неблагоприятные последствия ишемии находят и клиническое подтверждение [7,35].

На фоне действия церебролизина увеличивается уровень белка, ассоциированного с микротубулами–2 (англ. – microtubule associated protein–2, сокр. – MAP2) и снижается образование фосфорилированного тау–протеина [69,71]. Цитоскелетный белок MAP2 играет важную роль в жизнедеятельности нейронов. В основном этот белок локализован в дендритах, а его изменения являются одним из наиболее чувствительных и ранних индикаторов обусловленного ишемией повреждения клеток, поскольку предшествуют необратимым повреждениям нейронов. В эксперименте было показано, что добавление церебролизина, даже в небольшом количестве, к культуре клеток препятствует снижению уровня MAP2 в условиях ишемии [45,76]. Аналогичные данные были получены in vivo [69]. M. Schwab и соавт. [69] выявили, что наиболее значительно этот процесс выражен в области таламуса, гиппокампа и мезэнцефальных отделах. Авторы подчеркивают, что выявленный эффект церебролизина имеет важное значение в плане воздействия на ишемическую полутень, окружающую зону инфаркта головного мозга.

Церебролизин нормализует и нейротрансмиттерные нарушения. H. Xiong и соавт. [79,80] в эксперименте показали, что влияние препарата на структуры гиппокампа осуществляется путем непрямой (связанной с освобождением эндогенного агониста) стимуляции аденозиновых рецепторов. Аденозин является мощным тормозящим нейротрансмиттером, угнетающим выброс глутамата из пресинаптических терминалей. Конечным итогом этого процесса, также как и упоминавшееся выше воздействие церебролизина на ГАМК–ергическую систему, является торможение освобождения глутамата из пресинаптических терминалей и последующее уменьшение поступления ионов кальция в нейроны. Подобный механизм действия церебролизина может объяснить его способность замедлять прогрессирование нейродегенеративного процесса и воздействовать на эксайтотоксичность в условиях ишемии.

Учитывая значение ацетилхолинергических нарушений при болезни Альцгеймера, важным представляется отмеченное F. Akai и соавт. [21] нейротрофическое влияние церебролизина на холинергические нейроны гиппокампальной области. Авторы изучали эффект церебролизина на степень дегенерации денервированных в результате вмешательства холинергических нейронов медиальной перегородки у крыс и выявили достоверное увеличение времени жизнедеятельности клеток по сравнению с контрольной группой животных.

Экспериментальные данные дают основания для предположения о способности церебролизина увеличивать плотность синапсов и индуцировать нейрогенез в области гиппокампа [25,71,78]. При этом у экспериментальных животных отмечено существенное улучшение выполнения тестов, оценивающих мнестические функции и способность к обучению [71,78]. Эффект препарата характеризуется двухфазной модуляцией синаптической передачи – кратковременным ингибированием и последующим длительным усилением синаптической активности в области CA1 гиппокампа крыс [25], что связано с влиянием на пресинаптические аденозиновые рецепторы [79] и ГАМК–Б рецепторы [80]. M. Windisch и соавт. [78] отмечают, что улучшение выполнения тестов у экспериментальных животных коррелирует с достоверным повышением плотности синапсов в структурах гиппокампа (области CA1, CA3, зубчатая извилина) и энторинальной коре.

Одним из механизмов нейропротективного эффекта церебролизина является увеличение транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер – из кровяного русла в паренхиму головного мозга, что было показано в целой серии работ, выполненных в США [26–30]. Глюкоза проникает через гематоэнцефалический барьер с помощью Na–независимого механизма, регулируемого геном–транспортером глюкозы GLUT1. Экспрессия гена – транспортера глюкозы GLUT1 в эндотелиальных клетках регулируется трофическими факторами. Имеются данные, что при болезни Альцгеймера уровень этого транспортного протеина снижается [54]. В работах, проведенных R.J. Boado [26,27,29], было выявлено, что церебролизин регулирует экспрессию гена–транспортера глюкозы GLUT1 на уровне посттранскрипционной стабилизации мРНК, а также специфично усиливает экспрессию этого гена в культуре клеток мозгового эпителия, увеличивая эффективность трансляции, причем это усиление носит дозо–зависимый характер. В последующей работе этого автора [30] было показано, что на фоне введения церебролизина в течение 7 дней у экспериментальных животных отмечается возрастание активности GLUT1, что сопровождается повышением транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер. При этом отмечено достоверное снижение уровня гормонов, снижающих эту активность. В конечном итоге улучшается аэробный метаболизм [26–30,74]. Полученные данные объясняют положительный клинический эффект церебролизина не только при дегенеративных, но и при сосудистых заболеваниях головного мозга.

Доказательства эффективности церебролизина получены и по результатам клинических исследований. Следует заметить, что препарат обычно назначается в больших дозах – 20–30 мл/сут. внутривенно на изотоническом растворе натрия хлорида в течение 1 месяца ежедневно [9,16,20,63,64].

Улучшение когнитивных функций после терапии церебролизином было продемонстрировано в двойном слепом контролируемом исследовании, проведенном B.Kofler и соавт. [50]. Авторы применяли 20 мл препарата в течение 10 дней у пациентов как с сосудистой, так и первично–дегенеративной деменцией. Результаты завершенных в последнее время двойных слепых плацебо–контролируемых исследований, проведенных в Канаде [36,58], Южной Корее [23], а также в Германии [63–65], свидетельствуют о хорошей переносимости и статистически достоверном улучшении в состоянии пациентов с болезнью Альцгеймера после месячного курса лечения церебролизином в дозе 30 мл/сут. Положительный эффект проявлялся как в когнитивной сфере, так и в виде улучшения поведенческих характеристик больных. C.–Y.Bae и соавт. [23] отмечают, что по своей выраженности положительный эффект церебролизина сравним с эффектом центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы такрина, донепезила или метрифоната.

И.Ф.Рощина и соавт. [16] выявили у пациентов с болезнью Альцгеймера более выраженное улучшение состояния высших мозговых функций (в бoльшей мере – регуляторных, в меньший – операциональных) при терапии церебролизином и амиридином, чем только амиридином. Курс лечения церебролизином в этом исследовании проводился перед курсовой терапией амиридином.

E.Ruther и соавт. [63] в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании использовали церебролизин у 120 пациентов с болезнью Альцгеймера. Авторы выявили у обследованных больных улучшение когнитивных функций и активности в повседневной жизни, при этом сколь–либо значимых побочных явлений не было. Положительный эффект церебролизина сохранялся и после завершения курса терапии. Авторы, отмечая улучшение в состоянии больных через 3 месяца [64] и 6 месяцев [65] после завершения курса лечения, высказывают предположение о способности этого препарата замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера. Механизмы подобного клинического эффекта могут быть связаны с экспериментально подтвержденным увеличением плотности синапсов в области гиппокампа и энторинальной коры [78].

Двойное слепое многоцентровое исследование, проведенное в Канаде [36], было специально направлено на оценку возможного влияния церебролизина на характер течения болезни Альцгеймера. Для этого эффект терапии оценивался не только непосредственно после окончания курса терапии, но также через 2 и 5 мес. Всего в исследование было включено 192 пациента с болезнью Альцгеймера (диагностика проводилась на основе критериев NINCDS–ADRDA), оценка по шкале MMSE составляла от 14 до 26 баллов. Проведенное исследование показало, что после курса терапии отмечается улучшение в состоянии больных, проявляющееся увеличением активности в повседневной жизни и уменьшением выраженности поведенческих расстройств. Полученные данные подтверждают способность церебролизина замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера, поскольку даже после прекращения лечения состояние больных имело тенденцию к улучшению.

Ранее Н.В.Верещагин и соавт. [1], используя двойной слепой метод, изучали эффективность церебролизина у больных с мультиинфарктной деменцией. В исследование было включено 60 больных, которые получали 15 мл церебролизина на 100 мл физиологического раствора в течение 28 дней. После курса терапии у пациентов было отмечено улучшение абстрактного мышления и памяти по результатам теста Арнольда–Кольмана, положительная динамика ЭЭГ. G.F.Hebenstreit [40] в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании изучал эффект церебролизина в дозах 10 и 30 мл в течение 4 недель у 60 больных с сосудистой деменцией. Автор зафиксировал дозо–зависимое благоприятное влияние препарата на практическое мышление по результатом теста Арнольда–Кольмана. Была отмечена положительная динамика ЭЭГ. Кроме того, выявилось благоприятное влияние церебролизина на биохимические показатели: у пациентов, принимавших препарат, достоверно снизился уровень холестерина и триглицеридов.

После курса терапии церебролизином у пациентов как с сосудистой, так и с первично–дегенератичной патологией, параллельно улучшению когнитивных функций отмечается положительная динамика электроэнцефалографических параметров в виде уменьшения выраженности медленноволновой активности в дельта– и тета–диапазонах и усиления альфа–активности [13,20]. Для объективизации положительного влияния церебролизина у больных с мультиинфарктной деменцией О.И.Соловьев [18] применял компьютерное картирование ЭЭГ в контролируемом клиническом испытании. Было зафиксировано достоверное увеличение мощности ЭЭГ в широком частотном диапазоне (тета–, альфа–, бета–1 и бета–2). Помимо фоновой записи, проводилась функциональная проба, вызывающая легкую ишемию мозга, что позволило выявить повышение толерантности к ишемии у больных, получавших церебролизин, по сравнению с контрольной группой.

V.Lombardi и соавт. [52] провели изучение влияния однократного введения раствора церебролизина (30 мл) на когнитивные функции и биоэлектрическую активность головного мозга у здоровых пожилых. Было показано, что после введения церебролизина возрастает относительная мощность альфа–активности, причем этот эффект сохраняется до 6 часов после введения. Одновременно происходит генерализованное снижение медленноволновой дельта–активности. При этом обследованные лица достоверно лучше выполняли тесты, оценивающие память. Полученные данные свидетельствуют об активации даже после однократного введения церебролизина церебральных механизмов, связанных с мнестическими процессами и вниманием.

Ранее M.Funke и соавт. [35], используя гипервентиляцию в качестве модели церебральной ишемии (мозговой кровоток при этой пробе снижается до 50–60%, что в достаточной мере воспроизводит ситуацию при остром инсульте и, отчасти, при сосудистой деменции), показали, что церебролизин приводит к нарастанию мощности ЭЭГ, причем наиболее выраженные изменения были отмечены в теменных отделах. Этот эффект проявляется уже через 15 минут после инъекции препарата, достигает максимума через 2 часа и сохраняется в течение 8 часов после инфузии. Сразу после гипервентиляции и в первые четыре часа после нее в группе, получавшей плацебо, отмечено некоторое снижение кратковременной памяти, которое отсутствовало у лиц, получавших церебролизин. Основываясь на полученных данных, авторы подчеркивают, что электрофизиологические изменения, обусловленные введением церебролизина, отличаются от эффекта типичных ноотропных препаратов и соответствуют изменениям, характерным для нейропротекторов, обладающих антиглутаматергическими свойствами.

Церебролизин также используется при инсультах [3, 7,8,14,17,24,73]. K.Кlein [49] применял препарат у пациентов в остром периоде инсульта в дозе 20 мл на 500 мл раствора декстрана в течение 5 дней. Была отмечена положительная динамика общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, повысились показатели выживаемости, улучшилось общее состояние больных. G.S.Barolin и соавт. [14,24,51] на большой группе больных с ишемическим инсультом показали, что чем раньше от начала инсульта вводится этот препарат, тем более благоприятно протекает реабилитационный период. D.Volc и соавт. [73] отметили наиболее существенное улучшение у больных более молодого возраста. Было показано, что у пациентов, получавших церебролизин, происходит более быстрое и существенное восстановление двигательных и когнитивных функций, они лучше справляются с необходимыми в повседневной жизни действиями.

Х. Димат [10] сообщает о благоприятном влиянии церебролизина на динамику неврологической симптоматики и параметры ЭЭГ у больных в остром периоде тяжелой черепно–мозговой травмы при применении препарата в дозе 60 мл внутривенно в течение 10 дней. Сходные данные ранее были получены F.Jelasic [46]. Имеются данные об эффективности церебролизина при тяжелой акинетической форме болезни Паркинсона. О.Шубрт [19] сообщает об удлинении «on»–периода и уменьшении побочных эффектов препаратов леводопы у таких больных после месячного курса терапии церебролизином. Кроме того, этот препарат также используется для коррекции побочных эффектов психотропных средств [15].

Еще одной сферой применения церебролизина является детская неврология. Препарат с успехом используется для лечения минимальной мозговой дисфункции [5], последствий закрытой черепно–мозговой травмы [11], ночного энуреза [6], гипоакузии [60].

В своем обзоре M.Windisch и соавт. [77] суммируют следующим образом механизмы действия церебролизина: нормализация функции нейронов, влияние на нейрональный окислительный метаболизм, активизация реакции спраутинга, нормализация нейротрансмиттерных нарушений и синаптической передачи. Под действием этого препарата, что подтверждается экспериментальными данными, происходит улучшение мнестических функций при различных типах повреждения. Пептиды, входящие в состав церебролизина, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер в фармакологически эффективных количествах, а их эффект обычно более выражен, чем эффект естественных нейротрофических факторов. Кроме воздействия на нейроны, препарат активирует микроглиальные элементы, уменьшает неблагоприятные эффекты факторов воспаления и воздействует на механизмы оксидантного стресса. Помимо этого, церебролизин улучшает транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер. Таким образом, препарат обладает активным мультимодальным действием, направленным на целый ряд ключевых механизмов процесса нейродегенерации. Еще одним положительным свойством препарата является быстрое наступление положительного эффекта и его длительное сохранение после проведенного курса лечения.

1. Верещагин Н.В., Лебедева Н.В. Легкие формы мультиинфарктной деменции: эффективность церебролизина. //Сов. мед. –1991. –N.11. –С.6–8

2. Виленский Б.С. Инсульт. –СПб.: Медицинское информационное агентство, 1995. –288 с.

3. Виленский Б.С., Семенова Г.М., Широков Е.А. Применение церебролизина при ишемическом инсульте. //Журн. невролог. и психиатр. –1999. –Т.99, №.4. –С.65–69

4. Виндиш М. Церебролизин – новейшие результаты, подтверждающие разностороннее действие лекарства. //В кн.: Третий Международный Симпозиум по Церебролизину. –М., 1991. –С. 81–106

5. Громова О.А., Авдеенко Т.В., Бурцев Е.М. и соавт. Влияние церебролизина на оксидантный гомеостаз, содержание микроэлементов и электролитов у детей с минимальной мозговой дисфункцией. //Журн. невролог. и психиатр. –1998. –Т.98, №.1. –С.27–30

6. Грузман А.В., Левина И.Н. Эффект внутривенного введения церебролизина при резистентных формах ночного энуреза у детей. //Журн. невролог. и психиатр. –1998. –Т.98, №.11. –С.46

7. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. –М.: Медицина, 2001.–328 с.

8. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Гаптов В.Б., Тихопой Е.В. Реабилитация в неврологии. Учебн. пособие. –М., 2000. –52 с.

9. Дамулин И.В., Захаров В.В., Левин О.С., Елкин М.Н. Использование церебролизина в нейрогериатрической практике. /В сб.: Достижения в нейрогериатрии. Под ред. Н.Н.Яхно, И.В.Дамулина. –М.: ММА, 1995, Ч.1. – С.100–116

10. Димат Х. Церебролизин в терапии черепно–мозговой травмы. //В кн.: Третий Международный Симпозиум по Церебролизину. –М., 1991. –С.47–60

11. Заваденко Н.Н., Кемалов А.И., Петрухин А.С. и соавт. Лечение последствий закрытой черепно–мозговой травмы у детей: оценка эффективности церебролизина. //Невролог. журн. –2001. –Т.6, №.3. –С.38–42

12. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Оксидантный стресс – общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы. //Ж. невролог. и психиатр. –1996. –Т.96, N.2. –С.111–114

13. Изнак А.Ф., Колыхалов И.В., Чаянов Н.В. и соавт. Влияние церебролизина на характеристики ЭЭГ при болезни Альцгеймера. /В сб.: Болезнь Альцгеймера: достижения в нейробиологии, диагностике и терапии. Тез. докл. –М., 1996. –С.46

14. Коппи С., Баролин Г.С. Применение церебролизина в терапии ишемического инсульта. //Журн. невролог. и психиатр. –1998. –Т.98, №.10. –С.30–33

15. Пантелеева Г.П., Бондарь В.В., Красникова Н.И., Раюшкин В.А. Церебролизин и магне В6 в терапии побочных эффектов психотропных средств. //Журн. невролог. и психиатр. –1999. –Т.99, №.1. –С.37–41

16. Рощина И.Ф., Колыхалов И.В., Селезнева Н.Д. и соавт. Влияние церебролизина на эффективность последующей терапии амиридином у больных с болезнью Альцгеймера (нейропсихологическое исследование). //Журн. невролог. и психиатр. –1999. –Т.99, №.12. –С.43–46

17. Скворцова В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы. //Невролог. журн. –2001. –Т.6, №.3. –С.4–9

18. Соловьев О.И. Нейротропное действие церебролизина по данным компьютеризированной топографии и визуального анализа ЭЭГ. //В кн.: Третий Международный Симпозиум по Церебролизину. –М., 1991. –С.61–70

19. Шубрт О. Опыт лечения церебролизином тяжелой акинетической формы болезни Паркинсона. //В кн.: Третий Международный Симпозиум по Церебролизину. –М., 1991. –С.71–80

20. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Захаров В.В. и соавт. Опыт применения высоких доз церебролизина при сосудистой деменции. //Тер. архив. –1996. –Т.68, №10. –С.65–69

21. Akai F., Hiruma S., Sato T. et al. Neurotrophic factor–like effect of FPF1070 on septal cholinergic neurons after transections of fimbria–fornix in the rat brain. //Histol. Histopathol. –1992. –Vol.7. –P.213–221

22. Appel S.H. Neuropeptides and Alzheimer’s disease. Potential role of neurotrophic factors. /In: Alzheimer’s Disease: Advances in Basic Research and Therapies. Editors: R.J.Wurtman et al. –Zurich, 1984. –P.275–291

23. Bae C.–Y., Cho C.–Y., Cho K. et al. A doudle–blind, placebo–controlled, multicenter study of Cerebrolysin in Alzheimer’s disease. //J. Am. Geriatr. Soc. –2000. –Vol.48. –P.1566–1571

24. Barolin G.S., Koppi S., Kapeller E. Old and new aspects of stroke treatment with emphasis on metabolically active medication and rehabilitative outcome. //EuroRehab. –1996. –N.3. –P.135–143

25. Baskys A., Wojtowicz M. Effects of brain tissue hydrolysate on synaptic transmission in the hippocampus. //Pharmac. Biochem. Behav. –1994. –Vol.49. –P.1105–1107

26. Boado R.J. Brain–derived peptides regulate the steady state levels and increase stability of the blood–brain barrier GLUT1 glucose transporter mRNA. //Neurosci. Lett. –1995. –Vol.197, N.3. –P.179–182

27. Boado R.J. Brain–derived peptides increase the expression of a blood–brain barrier GLUT1 glucose transporter reporter gene. //Neurosci. Lett. –1996. –Vol.220. –P.53–56

28. Boado R.J., Wu D., Pardridge W.M., Windisch M. In vivo administration of brain–derived peptides increases the transport of glucose from blood to brain. /In: XVI World Congress of Neurology. Buenos Aires, 1997. Abstracts. N. 2–07–06

29. Boado R.J. Molecular regulation of the blood–brain barrier GLUT1 glucose transporter by brain–derived factors. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.323–331

30. Boado R.J. In vivo upregulation of the blood–brain barrier GLUT1 glucose transporter by brain–derived peptides. //Europ. J. Neurol. –1999. –Vol.6, suppl.3. –P.37

31. Choi B.H. Oxidative stress and Alzheimer’s disease. //Neurobiol. Aging. –1995. –Vol.16. –P.675–678

32. Duma S., Mutz N. Wirsamkeit einer Peptid – Dextran – Kombination in der Behandlung von Schadel–Hirn–Verletzten. //Neuropsychiatrie. –1990. –B.4. –S.69–72

33. Francis–Turner L., Valouskova V. Nerve growth factor and nootropic drug Cerebrolysin but not fibroblast growth factor can reduce spatial memory impairment elicited by fimbria–fornix transection: short–term study. //Neurosci. Lett. –1996. –Vol.202. –P.193–196

34. Francis–Turner L., Valouskova V., Morky J. Long–term effect of NGF, b–FGF and Cerebrolysin on the spatial memory after fimbria–fornix lesion in rats. //J. Neural. Trasm. –1996. –Vol.47 (Suppl.). –P.277

35. Funke M., Fiehler J., Mewes I. et al. Dose–dependent effects of Cerebrolysin on EEG and short term memory of healthy volunteers during control and hyperventilation induced cerebral ischemia. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.385–398

36. Gauthier S. Results of a 6–month randomized placebo–controlled study with Cerebrolysin in Alzheimer’s disease. //Europ. J. Neurol. –1999. –Vol.6, suppl.3. –P.28

37. Gonzalez M.E., Francis L., Castellano O. Antioxidant systemic effect of short–term Cerebrolysin administration. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.333–341

38. Gschanes A., Windisch M. The influence of Cerebrolysin and E021 on spatial navigation of 24–month–old rats //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.313–321

39. Hartbauer M., Hutter–Paier B., Skofitsch G., Windisch M. Antiapoptotic effects of the peptidergic drug Cerebrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons. //J. Neural. Transm. –2001. –Vol.108. –P.459–473

40. Hebenstreit G.F. Die Wirkung eines Aminosaure Peptide–Extraktes bei zerebralen Funktionsstorungen in der Gerontopsychiatriie. //Neuropsychiatrie. –1986. –B.1. –S.38–44

41. Hutter–Paier B., Grygar E., Windish M. Death of telencephalon neurons induced by glutamate is reduced by the peptide derivate Cerebrolysin. //J. Neural. Transm. –1996. –Vol.47 (Suppl.). –P.267–27

42. Hutter–Paier B., Fruhwirth M., Grygar E., Windisch M. Cerebrolysin protects neurons from ischemia–induced loss of microtubule–associated protein 2. //J. Neural. Transm. –1996. –Vol.47 (Suppl.). –P.276

43. Hutter–Paier B., Eggenreich U., Windisch M. Effects of two protein–free peptide derivates on passive avoidance behaviour of 24–month–old rats. //Arzneimittelforschung/Drug res. –1996. –Vol.46. –P.237–241

44. Hutter–Paier B., Steiner E., Windisch M. Cerebrolysin protects isolated cortical neurons from neurodegeneration after brief histotoxic hypoxia. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.351–361

45. Hutter–Paier B., Grygar E., Fruhwirth M. et al. Further evidence that Cerebrolysin protects cortical neurons from neurodegeneration in vitro. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.363–372

46. Jelasic F. Klinische Erfahrungen mit Cerebrolysin bei schweren hirnorganischen Prozessen. //Zeitschrift fur Allgemeinmedizin. –1976. –B.52. –S.1829–1831

47. Johannson B., Meyersson B. A physiological role of NGF in the brain? //Neuroendocrin. Lett. –1988. –Vol.10. –P.42–45

48. Khachaturian Z. Overview of drug treatment possibilities in Alzheimer’s disease. /In: Updating of Alzheimer’s Disease. Editors: M.Selmes et al. IIIrd Annual Meeting Alzheimer Europe. –Madrid: Alzheimer Espana, 1994. –P.98–102

49. Klein K. Erfahrungen mit einer rheologisch und metabilisch aktiven Wirkstoffkombination bei akuten zerebralen Ischamien. //Therapiewoche. –1985. –B.35. –S.2323–2330

50. Kofler B., Erhart C., Erhart P., Harrer G. A multidimensional approach in testing nootropic drug effects. //Arch. Gerontol. Geriatr. –1990. –Vol.10. –P.129–140

51. Koppi S., Barolin G.S. Hamodilutionstherapie mit nervenzellstoffwechsel–aktiver Therapie beim ischamischen Insult: ermutigende Resultate einer Vergleichsstudie. //Wien. Med. Wochenschr. –1996. –B.146, N.3. –S.41–48

52. Lombardi V., Ccabelos R., Perez P. et al. Cerebrolysin improves memory performance and the brain bioelectrical activity pattern in elderly humans. //Neurobiol. Aging. –2000. –Vol.21, N.1S. –P.S167

53. Masliah E., Armasolo F., Veinbergs I. et al. Cerebrolysin ameliorates performance deficits, and neuronal damage in apolipoprotein E–deficient mice. //Pharmacol. Biochem. Behav. –1999. –Vol.62. –P.239–245

54. Mooradian A.D., Chung H.C., Shan G.N. GLUT–1 expression in the cerebra of patients with Alzheimer’s disease. //Neurobiol. Aging. –1997. –Vol.18. –P.469–474

55. Orgogozo J.–M. Therapeutic Approaches in Alzheimer’s Disease. /In: Alzheimer’s Dementia. The 16th International Bayer Pharma Press Seminar. –Paris, 1997. –P.34–42

56. Paier B., Windisch M., Eggenreich U. Postnatal administration of two peptide solutions affect passive avoidance behaviour of young rats. //Behav. Brain Res. –1992. –Vol.51. –P.23–28

57. Palacios J.M., Mengod G., Probst A. Perspective of pharmacological treatment of dementia. /In: Cerebral Insufficiency: Trends in Research and Treatment. Vol.2. Edited by A.Carlson et al.. –Carnforth: The Parthenon Publishing Group, 1989. –P.93–110

58. Panisset M., Gauthier S., Moessler H., Windisch M. Treatment of Alzheimer’s disease: A randomized, double–blind, placebo–controlled trial with a neurotrophic agent. //Neurobiol. Aging. –2000. –Vol.21, N.1S. –P.S28

59. Prasad K.N., Cole W.C., Hovland A.R. et al. Multiple antioxidants in the prevention and treatment of neurodegenerative disease: analysis of biologic rationale. //Curr. Opin. Neurol. –1999. –Vol.12, N.6. –P.761–770

60. Pruszewicz A., Obrebowski A., Woznica B., Swidzinski P. Mozliwosci farmakologiczne leczenia niedosuchow odbiorczych u dzieci. // Otolaryngol. –1994. –Vol.48, N.1. –P.63–66

61. Reinprecht K., Hutter–Paier B., Crailsheim K., Windisch M. Influence of BDNF and FCS on viability and programmed cell death (PCD) of developing cortical chicken neurons in vitro. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.373–384

62. Rockenstein E., Mallory M., Mante M. et al. Effects of Cerebrolysin in human APP transgenic animal models of Alzheimer’s disease. //Neurobiol. Aging. –2000. –Vol.21, N.1S. –P.S168

63. Ruther E., Ritter R., Apecechea M. et al. Efficacy of peptidergic nootropic drug cerebrolysin in senile dementia of the Alzheimer’s type. //Pharmacopsychiat. –1994. –Vol.27. –P.32–40

64. Ruther E., Moessler H., Windisch M. The MAD–B Study: A randomized, double–blind, placebo–controlled trial with a Cerebrolysin in Alzheimer’s disease. //Neurobiol. Aging. –2000. –Vol.21, N.1S. –P.S28

65. Ruther E., Ritter R., Apecechea M. et al. Sustained improvements in patients with dementia of Alzheimer’s type (DAT) 6 months after termination of Cerebrolysin therapy. //J. Neural. Transm. –2000. –Vol.107. –P.815–829

66. Satou T., Imano M., Akai F. et al. Morphological observation of effects of Cerebrolysin on cultured neural cells. //Adv. Biosci. –1993. –Vol.87. –P.195–196

67. Schwab M., Schaller R., Bauer R., Zweiner U. Morphological effects of moderate forebrain ischemia combined with short–term hypoxia in rats – protective effects of Cerebrolysin. //Exp. Toxicol. Pathol. –1997. –Vol.49. –P.29–37

68. Schwab M., Bauer R., Zweiner U. Physiological effects and brain protection by hypothermia and Cerebrolysin after moderate forebrain ischemia in rats. //Exp. Toxicol. Pathol. –1997. –Vol.49. –P.105–116

69. Schwab M., Antonow–Schlorke I., Zweiner U., Bauer R. brain–derived peptides reduce the size of cerebral infarction and loss of MAP2 immunoreactivity after focal ischemia in rats. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.299–311

70. Sugita Y., Kondo T., Kanazawa A. et al. Protective effect of FPF 1070 (Cerebrolysin) on delayed neuronal death in the gerbil – detection of hydroxyl radicals with salicylic acid. //No To Shinkei. –1993. –Vol.45. –P.325–331

71. Tatebayashi Y., Lee M.H., Iqbal K., Grundke–Iqbal I. The peptidergic antidementia drug Cerebrolysin increases neurogenesis in the adult rat dentate gyrus and improves spatial learning and memory. //Neurobiol. Aging. –2000. –Vol.21, N.1S. –P.S42

72. Valouskova V., Francis–Turner L. Can Cerebrolysin influence chronic deterioration of spatial learning and memory? //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.343–349

73. Volc D., Adler J., Goldsteiner H. et al. Therapeutic effects of Cerebrolysin in stroke patients during rehabilitation. //EuroRehab. –1998. –N.3–4. –P.21–28

74. Windisch M., Piswanger A. In vitro effects of peptide derivates and extracts from calf blood on the oxidative metabolism of brain, liver and heart muscle homogenates of the rat. //Drug Res. –1985. –Vol.35. –P.87–89

75. Windisch M., Albrecht E., Eggenreich U, Paier B. Neurotrophic effects of the nootropic drug cerebrolysin – a summary. //In: Third Int. Conference on Alzheimer’s Disease and Related Disorders. –Padova, 1992. –P.4–5

76. Windisch M., Fruhwirth M., Grygar E., Hutter–Paier B. Cerebrolysin normalizes MAP2 homeostasis after glutamate induced neuronal cell death. /In: XVI World Congress of Neurology. Buenos Aires, 1997. Abstracts. N.3–43–08

77. Windisch M., Gschanes A., Hutter–Paier B. Neurotrophic activities and therapeutic experience with brain derived peptide preparation. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.289–298

источник