О.С. Левин
Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва
В связи с увеличением продолжительности жизни и доли пожилых людей в популяции, усложнением технологических процессов, связанным с развитием цивилизации, и социальная значимость когнитивных способностей неуклонно растет [4, 8, 24, 42]. Хорошо известно, что с возрастом у подавляющего большинства людей наблюдается ослабление когнитивных функций, которое чаще всего не выходит за рамки статистически определяемой возрастной нормы и не вызывает нарушение социальной адаптации [34]. Лишь у 6—8% лиц старше 65 лет развивается стойкий выраженный когнитивный дефицит, который приводит к утрате трудоспособности и бытовой независимости и определяется как деменция [15, 34]. В последние годы пристальное внимание привлекает промежуточная стадия развития когнитивных нарушений, когда они еще не достигают степени деменции, но выходят из границ возрастной нормы [4, 43]. Для определения этого состояния, временные рамки которого могут колебаться от нескольких месяцев до нескольких десятилетий, предлагались различные термины. Первоначально соответствующие определения подчеркивали зависимость от возрастных изменений головного мозга — «доброкачественная старческая забывчивость», «возрастное нарушение памяти», «возрастная когнитивная дисфункция» и т.д. Но постепенно возобладала точка зрения, согласно которой это состояние скорее следует рассматривать как продромальную фазу развития деменции. Эти взгляды нашли выражение в концепции «мягкого когнитивного нарушения» («mild cognitive impairment»), которое с учетом его значения корректнее переводить на русский язык как «умеренное когнитивное расстройство» (УКР) [4, 55]. УКР выявляется у 15—25% пожилых лиц — в 3—4 раза чаще, чем деменция [27, 31].
Роль возрастных изменений головного мозга в патогенезе УКР
Рост распространенности когнитивных нарушений с увеличением возраста пациентов указывает на их связь с изменениями в мозге, закономерно развивающимися по мере его старения [8, 15]. К числу таких изменений относятся снижение числа нейронов (на 0,1—0,2% за каждый год после 50 лет), их дендритов, синапсов, рецепторов, а также утрата глиальных элементов. По данным функциональной нейровизуализации, следствием этого является уменьшение объема мозга и отдельных его частей, снижение уровня метаболизма и перфузии мозга [18]. Атрофия в первую очередь затрагивает лобные доли (объем снижается на 0,5% в год) и височные доли (объем снижается на 0,3% в год), а также глубинные отделы, что приводит к расширению (на 3,2% в год) боковых желудочков мозга [17]. По данным ПЭТ, по мере старения в первую очередь снижается активность лобной коры [50]. С возрастом в мозге уменьшается содержание основных нейромедиаторов (дофамина, норадреналина, ацетилхолина) [7].
Перечисленные изменения рассматриваются как субстрат возрастного снижения когнитивных функций, которое в первую очередь захватывает процессы нейродинамического характера, особенно внимание. В то же время большинство регуляторных и операциональных функций, в том числе процессы запоминания новой информации, остаются относительно сохранными. Таким образом, у большинства пожилых лиц возрастное ослабление когнитивных функций оказывается компенсированным и существенно не сказывается на жизнедеятельности пациента («нормальное» старение) [4, 14, 16]. Соответственно сами по себе инволютивные изменения в мозге не могут рассматриваться как субстрат деменции. Они служат лишь фоном для развития того или иного патологического процесса, который может иметь дегенеративный, сосудистый, метаболический или иной характер. Тем не менее возрастные изменения могут снижать «церебральный резерв», что способствует более частому развитию когнитивных нарушений в пожилом возрасте [15, 19].
Синдромальная диагностика УКР
Предложены несколько вариантов критериев диагностики УКР.
Первоначальные такие критерии были, предложены R. Peterson (в 1999) [42, 43], акцентировал внимание на нарушениях памяти. Они были предназначены главным образом для выявления ранней (преддементной) фазы болезни Альцгеймера (БА).
В дальнейшем более универсальные удобные для клинической практики критеприи УКР сформулировали S. Gauthier и J. Touchon (в 2004 г. ) [28]. Согласно этим критериям, УКР может быть диагностирована при следующих условиях: жалобы на когнитивные проблемы со стороны самого пациента и/или знающих его лиц; — указания со стороны знающих пациента лиц на снижение его когнитивных функций или функциональных возможностей в течение последнего года — по сравнению с предшествующим уровнем; сохранный общий уровень интеллекта; умеренные когнитивные нарушения, выявляемые при нейропсихологическом исследовании: нарушение памяти и/ или других когнитивных функций (речи, зрительнопространственных, регуляторных или других); отсутствие влияния когнитивного дефекта на повседневную активность, но возможны легкие затруднения при выполнении наиболее сложных повседневных действий; отсутствие деменции.
Пациенты с УКР могут предъявлять жалобы на рассеянность, снижение памяти на текущие события, невозможность запомнить новые имена и пересказать только что прочитанное, трудности подбора слов при разговоре, затруднения при сложных счетных операциях, нарушения ориентировки в малознакомой местности, замедленность и ослабление чувства времени. При сборе анамнеза важно обращать внимание на динамику этих проявлений — появились ли они сравнительно недавно, имеют ли тенденцию к нарастанию. Следует также учитывать, что многие пациенты предпочитают акцентировать внимание врача не на когнитивные нарушения, а на комплекс неспецифических симптомов, в том числе слабость, утомляемость, раздражительность, головную боль, головокружение, неустойчивость при ходьбе, шум в ушах, нарушение сна и т.д. В таких случаях лишь активный опрос пациента и его близких, а также выполнение скринингового нейропсихологического исследования позволят придти к правильному диагнозу. Когнитивным нарушениям при УКР часто сопутствуют эмоционально-личностные изменения: раздражительность, пассивность, апатия, симптомы депрессии, которые также важно учитывать при планировании лечения [14].
Для оценки нейропсихологического статуса применяют комплекс тестов, оценивающих различные когнитивные функции, прежде всего внимание, память, речь, зрительно-пространственные функции и мышление. Полученные данные всегда следует оценивать в сравнении с возрастной нормой и с учетом уровня образования.
В клинической практике широко используется «Краткое исследование психического статуса» (MiniMental State Examination — MMSE). Однако данный тест малочувствителен к легкому или умеренному когнитивному дефекту, особенно у высокообразованных лиц. Более чувствителен к умеренным нарушениями Краткий тест психического статуса Кокмена [35, 51]. Максимальная оценка по данному тесту составляет 38 баллов. У пациентов с УКР оценка может колебаться от 30 до 35 баллов. Оценка 29 баллов и ниже — условный ориентир деменции. Наш опыт позволяет также рекомендовать для скринингового исследования в клинической практике три простых нейропсихологических теста, выполнение которых в совокупности занимает не более 7-9 мин, но позволяет получить точное представление о состоянии когнитивных функций пациента: 1) тест рисование часов; 2) тест на речевую активность (семантически и фонетически опосредованные ассоциации), 3) тест на зрительную память с оценкой свободного и отсроченного воспроизведения и узнавания.
Решающее значение в дифференциальной диагностике УКР и деменции имеет оценка функционального статуса, позволяющая определить влияние когнитивного дефекта на повседневную активность пациента. Пациенту и его близким следует задать вопросы о том, справляется ли он с профессиональными обязанностями в том же объеме, как и ранее, способен ли самостоятельно принимать гигиенические процедуры, совершать покупки в магазине, вести финансовые дела, готовить пищу, убирать в доме, гулять, совершать поездки, сохраняются ли у него те или иные увлечения и т.д. [37]. Из-за нарушения выполнения наиболее сложных когнитивных операций профессиональная компетенция пациента с УКР может быть ограничена, но в отличие от деменции выполнение комплекса повседневных действий, определяющих возможность самостоятельного существования пациента, существенно не страдает [32, 43, 45, 55].
Поскольку многие проявления УКР напоминают симптомы депрессии, их дифференциальная диагностика имеет исключительно важное значение. Для депрессии особенно характерно наличие признаков ангедонии (неспособность получать удовольствие, утрата интереса к происходящему) и дисфории (ощущение подавленности, безнадежности, угнетенное настроение) [52]. Решающим доводом в дифференциальной диагностике УКР и депрессии может быть положительная реакция на антидепрессанты. Тем не менее дифференциальный диагноз УКР и депрессии возможен далеко не всегда в виду их нередкого сочетания.
Более того, S. Gauthier и J. Touchon [28] выделяют даже особый «дистимический» тип УКР, при котором когнитивный дефицит сочетается с умеренными, но стойкими депрессивными симптомами (подавленным настроением, заниженной самооценкой, соматоформными проявлениями и т.д.).
Гетерогенность УКР. Гетерогенность УКР определяется различиями в нейропсихологическом профиле, течении и, в конечном итоге, этиологии рассматриваемого нарушения. R. Peterson [42] предложил разделять УКР на монофункциональный (single domain) тип, для которого характерно избирательное вовлечение какой-либо одной когнитивной функции (памяти, речи, внимания и регуляции, зрительно-пространственных функций) и мультифункциональный (multiple domain) тип, при котором одновременно вовлекаются несколько когнитивных функций. Развивая этот подход, он затем [43] выделил четыре основных типа УКР:
1) амнестический монофункциональный тип с избирательным нарушением памяти;
2) амнестический мультифункциональный тип, характеризующийся сочетанием нарушения памяти и других когнитивныгх нарушений;
3) мультифункциональный тип без нарушения памяти, характеризующийся множественными когнитивными нарушениями при относительно сохранной памяти;
4) монофункциональный неамнестический тип с вовлечением внимания и регуляторных функций, речевой или зрительно-пространственных функций. Следует заметить, что в данной классификации не учитывается природа мнестических нарушений и возможность взаимодействия когнитивных функций, в силу которого, например, при избирательном нарушении внимания и регуляторных функций вторично может страдать выполнение тестов на память [30].
В связи со сказанным классификация R. Peterson может быть модифицирована с выделением следующих типов УКР: 1) амнестический тип с характерным нарушением памяти связанным с нарушением запоминания (дефектом воспроизведения, опосредованного запоминания и узнавания); при последующем наблюдении данный тип чаще всего обычно трансформируется в БА (обозначается так же, как альцгеймеровский тип УКР); 2) дизрегуляторный (лобный) тип характеризуется преобладанием дисфункции лобных долей, которая может быть связана с первичной патологией лобной коры или вторична по отношению к патологии глубинных структур (подкорково-лобный синдром); при этом типе возможно вторичное снижение памяти с дефектом воспроизведения, но сохранным узнаванием и опосредованным запоминанием; данный тип характерен для сосудистой патологии мозга, ранней стадии лобно-височной дегенерации, болезни Паркинсона или ранней стадии деменции с тельцами Леви; легкий вариант подобного типа характерен и для возрастной когнитивной дисфункции; 3) УКР с преобладающим нарушением зрительно-пространственных функций (в последующем возможна трансформация в деменцию с тельцами Леви или БА); 4) УКР с преобладанием речевых (дисфазических) нарушений (в последующем возможна трансформацию в первичную прогрессирующую афазию или БА); 5) комбинированный (мультифункциональный) тип УКР, характеризующийся сочетанием амнестического синдрома гиппокампального типа (с нарушением воспроизведения и узнавания) с нарушением регуляторных или других когнитивныгх функций (при последующем наблюдении может трансформироваться в БА, но возможен и при комбинации нескольких причин, например, цереброваскулярной патологии и БА).
УКР может иметь прогрессирующее, стационарное, регрессирующее или волнообразное (флуктуирующее) течение [4, 14]. Прогрессирующее течение УКР, характеризующееся нарастанием когнитивного дефицита, наблюдается в тех случаях, когда оно является ранней стадией прогредиентного заболевания, приводящего к развитию деменции ичаще всего имеющего дегенеративную или цереброваскулярную природу (см. рисунок). Стационарное (непрогрессирующее) течение возможно в резидуальной фазе острых повреждений головного мозга (например, после черепно-мозговой травмы, инсульта, энцефалита и т.д.).
Длительное стабильное состояние или улучшение возможны в тех случаях, когда в основе УКР лежат возрастные изменения в головном мозге (возрастная когнитивная дисфункция), временно декомпенсировавшие под влиянием внешних факторов..
Нозологическая гетерогенность умеренного когнитивного расстройства.
Нозологическая диагностика УКР
Поскольку УКР является синдромом, то установление его этиологии — условие адекватной терапии. Нозологическая квалификация УКР может основываться на данный клинико-нейропсихологической оценки и дополнительных методов исследования. Прежде всего следует исключить курабельные заболевания, требующие специфической терапии, например структурные изменения головного мозга (опухоль, гематома), эндокринопатии (сахарный диабет, гипотиреоз), сердечную и дыхательную недостаточность, дисметаболические энцефалопатии (дефицит витамина В12, фолиевой кислоты, тиамина, печеночная, уремическая энцефалопатия), системные (СКВ, саркоидоз, васкулиты), инфекционные заболевания (нейросифилис, нейробореллиоз и др.).
Следующим этапом дифференцируют самые частые варианты УКР: амнестический (альцгеймеровский) тип, сосудистый (цереброваскулярный) тип, а также возрастную когнитивную дисфункцию.
Диагностика УКР алъцгеймеровского (амнестического) типа («продромальной фазы БА), согласно критериям, предложенным B. Dubois и M. Albert [21], требует наличия следующих признаков: жалобы на снижение памяти со стороны самого пациента или его семьи; прогрессирующее течение; нормальная или незначительно ограниченная (за счет наиболее сложных видов деятельности) повседневная активность; амнестический синдром «гиппокампального» типа (нарушение воспроизведения, не корригируемое приемами опосредованного запоминания, нарушение узнавания, многочисленные интрузии); стойкость изменения памяти при последующих исследованиях; отсутствие признаков развернутого синдрома деменции; исключение других заболеваний, способных вызвать когнитивные нарушения с помощью клинических или параклинических методов исследования, включая методы нейровизуализации.
Нейровизуализационным предиктором развивающейся БА считается атрофия медиальных отделов височной доли и, прежде всего, гиппокампа [5].
Сосудистое (цереброваскулярное) умеренное когнитивное расстройство. Хотя истинная распространенность УКР, связанного с цереброваскулярными заболеваниями, неизвестна, по-видимому, оно встречается чаще, чем УКР альцгеймеровского типа и рассматривается как самый частый вариант УКР [40, 47]. Диагностика этого варианта УКР трудна, прежде всего, в силу его гетерогенности, и требует оценки данных анамнеза, осмотра и нейровизуализации. S. Gauthier, J. Touchon [28] предложили считать единственным критерием сосудистого УКР наличие сосудистых факторов риска, но учитывая, что последние могут быть фактором риска и БА, с подобным подходом вряд ли можно согласиться. Целесообразно выделять по крайней мере два основных варианта цереброваскулярного УКР, один из которых развивается подостро в связи с перенесенным инсультом, другой — постепенно (в рамках дисциркуляторной энцефалопатии).
Постинсультное УКР в первые 3—6 мес после инсульта выявляется у 40—50% пациентов, перенесших ишемический или геморрагический инсульт, его ключевой признак — временная связь с инсультом. Клиника определяется локализацией и объемом повреждения мозга.
Постепенно развивающееся УКР может возникать в рамках хронического прогредиентного цереброваскулярного процесса (дисциркуляторной энцефалопатии), который преимущественно связан с поражением мелких мозговых сосудов, кровоснабжающих глубинные отделы белого вещества [2]. В пользу данного типа нарушений могут свидетельствовать: преобладание регуляторных когнитивных нарушений, связанных с дисфункцией лобных долей (нарушение планирования, организации и контроля деятельности, снижение речевой активности), умеренное вторичное ослабление памяти (дефицит свободного воспроизведения при относительно сохранном узнавании и эффективности опосредующих приемов); признаки цереброваскулярного заболевания, включающие факторы риска (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, нарушения сердечного ритма и др.) и/или анамнестически, клинически или инструментально подтвержденные признаки поражения мозговых сосудов (например, данные ультразвукового исследования или ангиографии) или вещества мозга (например, выявляемый при осмотре очаговый дефицит либо данные КТ и МРТ); сочетание когнитивных нарушений с аффективными расстройствами (апатией, депрессией, раздражительностью), а также неврологическими симптомами, свидетельствующими о страдании глубинных отделов мозга (дизартрия и другие проявления псевдобульбарного синдрома, экстрапирамидные знаки, нарушениями ходьбы и постуральной устойчивости, нейрогенные нарушения мочеиспускания); наличие неравномерного (ступенеобразного) прогрессирование с чередованием периодов резкого ухудшения, частичного регресса и относительной стабилизации; отсутствие признаков иных заболеваний, способных объяснить клиническую картину.
Диагностику сосудистого УКР облегчают данные КТ или МРТ, выявляющие при преимущественном вовлечении мелких мозговых артерий множественные лакунарные инфаркты и/или распространенный перивентрикулярный и субкортикальный лейкоареоз [5, 26, 48]. Важное значение имеет соответствие между данными КТ/МРТ и клиническими признаками, в частности у пациентов не должны выявляться признаки афазии, апраксии и агнозии (в отсутствие соответствующих корковых очагов на КТ и МРТ). В отдельный вариант следует, по-видимому, выделить УКР, связанное со стенозирующим поражением сонных артерий. Дифференциально-диагностические признаки УКР альцгеймеровского и сосудистого типов представлены в таблице.
Смешанное умеренное когнитивное расстройство. Поскольку сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, гиперлипидемия и т.д.) одновременно предрасполагают к сосудистому поражению мозга и БА, в клинической практике нередки случаи сочетания БА и цереброваскулярного заболевания (сосудистой деменции). Аналогичное сочетание может наблюдаться и на уровне УКР. О смешанной природе УКР может свидетельствовать сочетание нейровизуализационных признаков цереброваскулярного заболевания с нейропсихологическими признаками височнолимбической дисфункции (выраженный дефицит узнавания и снижение семантически опосредуемых ассоциаций).
Возрастная когнитивная дисфункция. Возрастная когнитивная дисфункция может быть констатирована у лиц старше 50 лет только после исключения иных причин когнитивных нарушений. Ее диагностика требует наличия следующих признаков: жалобы на ослабление внимания и памяти, свидетельствующие о снижении этих функций по сравнению с предшествующим уровнем и подкрепляемые данными нейропсихологического обследования (отклонение более чем на 1 стандартное отклонение по сравнению с нормативом для молодого возраста); и/или: отрицательная динамика когнитивных функций при повторном нейропсихологическом исследовании; постепенное начало, непрогрессирующее (медленно прогрессирующее) течение; сохранный общий уровень интеллекта, отсутствие влияния когнитивного дефицита на повседневную активность; отсутствие клинических или параклинических признаков заболеваний, интоксикаций или побочного действия лекарственных средств, объясняющих когнитивную дисфункцию.
В отличие от амнестического (альцгеймеровского) типа УКР при возрастной когнитивной дисфункции доминируют умеренные проявления лобной дисфункции, прежде всего дефицит внимания, нарушения памяти выражены в значительно меньшей степени и касаются свободного воспроизведения, а не узнавания. В отличие от сосудистого УКР при возрастной когнитивной дисфункции отсутствуют клинические или инструментальные признаки цереброваскулярного поражения. Большинство пациентов с возрастной когнитивной дисфункцией укладываются в границы возрастной нормы, но под влиянием стресса, перегрузки, аффективных нарушений, интеркуррентных заболеваний когнитивный дефект может усугубляться достигая уровня УКР. Особенностью возрастной когнитивной дисфункции является благоприятное течение с отсутствием прогрессирования и нередким спонтанным улучшением. Несмотря на благоприятный прогноз, возрастная когнитивная дисфункция может вызывать существенный дискомфорт, ограничивая возможности адаптации пожилого человека к усложняющимся условиям жизни, и может требовать коррекции [16].
| Признаки | УКР альцгеймеровского типа | ДЭП с УКР |
| Сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение и т.д.) | ± | ++ |
| Признаки цереброваскулярного заболевания (ТИА или инсульт в анамнезе, стеноз сонных артерий и т.д.) | ± | ++ |
| Течение | Прогредитентное (возможны периоды плато) | Вариабельное |
| Нейропсихологическое исследование | Преобладают нарушения памяти (дисфункция гиппокама) | Преобладают нарушения внимания и регуляторных функций (лобная дисфункция) |
| Нарушение опосредованного запоминания и узнавания | ++ | ± |
| Аффективные нарушения | ± | + |
| Двигательные нарушения (нарушения ходьбы, псевдобульбарный синдром, экстрапирамидные или пирамидные знаки) | ± | ++ |
| Нейрогенные нарушения мочеиспускания | — | + |
| Данные МРТ: атрофия гиппокампа | + | ± |
| множественные очаги/лейкоареоз 1 | ± | ++ |
| очаги в стратетических зонах 2 | — | ++ |
Прогноз при УКР
Клиническая значимость УКР определяется прежде всего повышенным риском развития деменции [4, 19, 46]. Примерно у 10—15% пациентов с амнестическим УКР за год наблюдения развивается БА (в общей популяции вероятность развития БА составляет 1—5% в год) [34]. Вероятность трансформации в деменцию при цереброваскулярном УКР изучена хуже и, по данным разных исследований, колеблется от 5 до 10% в год [48]. Другая опасность, связанная с УКР, заключается в повышенной смертности пациентов. По данным K. Palmer и соавт. [41], почти 1/3 пациентов с УКР за 6-летний период наблюдений умерли, чаще всего от сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому выявление УКР — всегда повод для тщательного соматического обследования. С другой стороны, у 20—40% УКР при динамическом наблюдении отмечается не усугубление, а улучшение когнитивных функций. В подобных случаях, по-видимому, имеет место возрастная когнитивная дисфункция, усугубляющаяся в связи с интеркуррентным заболеванием или психоэмоциональным стрессом, преходящая цереброваскулярная патология или иной транзиторный процесс [14, 41].
К неблагоприятным прогностическим факторам, повышающим риск трансформации в деменцию, относятся: низкий уровень интеллектуальной активности, наследственная предрасположенность к деменции (в частности носительство аллеля е4 АpoE), сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия), низкие показатели отсроченного воспроизведения и тестов на регуляторные функции, наличие аффективных нарушений, атрофия гиппокампа по данным КТ/МРТ [28, 43]. С другой стороны, умеренное употребление алкоголя (не более 1 стандартной дозы в день), «средиземноморская» диета, умственная активность, дозированные физические нагрузки, эмоционально насыщенная жизнь с широкими социальными контактами снижают риск развития деменции [34].
Общие принципы лечения
Лечение УКР предполагает решение двух основных задач: 1) предупреждение или замедление развития деменции; 2) коррекция когнитивных и аффективных нарушений с целью улучшения качества жизни пациентов. К сожалению, до настоящего времени отсутствуют средства с доказанной способностью приостанавливать или замедлять трансформацию УКР в деменцию. Предупреждению деменции могут способствовать коррекция сосудистых факторов риска, в том числе адекватный контроль артериальной гипертензии с нормализацией или стабилизацией артериального давления (осторожность необходима при двустороннем стенозе магистральных артерий головы или выраженном повреждении системы мелких мозговых сосудов), коррекция гиперлипидемии (диета, статины), сахарного диабета, гипергомоцистеинемии [2, 23, 25]. Важное значение могут иметь коррекция дефицита тестостерона (у мужчин) или эстрогенов (у женщин), адекватная терапия сопутствующих заболеваний, особенно протекающих с сердечной и дыхательной недостаточностью, отмена или снижение дозы лекарственных препаратов, оказывающих негативное влияние на когнитивные функции, например, холинолитиков или седативных средств [17]. У пациентов с цереброваскулярным заболеванием целесообразен длительный прием антиагрегантов или антикоагулянтов, позволяющих предупреждать повторяющиеся ишемические эпизоды, а также средств, улучшающих перфузию мозга, однако доказать их способность предупреждать деменцию до сих пор не удалось. У пациентов с атеросклеротическим стенозом сонных артерий при наличии легкого и умеренного (но не тяжелого) когнитивного дефицита следует рассмотреть вопрос об оперативном лечении. Хотя в ряде исследований у пациентов с УКР отмечаются признаки окислительного стресса, его роль в прогрессировании патологического процесса, приводящего к развитию деменции, остается неясной [33]. В контролируемых исследованиях не удалось подтвердить способность витамина Е замедлять развитие БА у пациентов с амнестическим УКР [44]. Не удалось доказать и способность противовоспалительных препаратов замедлять развитие деменции [14, 43]. Для усиления когнитивныгх функций применяют средства с различным механизмом действия. К настоящему времени у пациентов с УКР показан положительный эффект препаратов, действующих на холинергическую систему, а также дофаминергическую и норадренергическую системы (проноран).
Применение пирибедила (пронорана) при УКР. Возможность улучшения когнитивных функций путем воздействия на дофаминергические системы объясняется их важной ролью в регуляции психических процессов [1, 6]. В ряде исследований показано, что с возрастом происходит ослабление активности дофаминергической системы. По данным N. Volkow и соавт. [54], снижение маркеров дофаминергической системы коррелирует у пожилых с нарушением выполнения тестов на функции лобной коры и ослаблением метаболизма в префронтальной и передней поясной коре. Таким образом, возрастное ослабление когнитивных функций может быть связано именно со снижением активности дофаминергических систем мозга [6, 12]. Этот же механизм может участвовать в развитии когнитивныгх нарушений при сосудистых поражениях мозга, черепно-мозговой травме, болезни Паркинсона [6, 20]. В ряде исследований отмечено, что при сосудистой деменции снижается захват флуородопы и численность зон пресинаптического захвата дофамина в хвостатом ядре при том, что численность D2-рецепторов существенно не меняется [10, 11, 40]. Со снижением активности дофаминергических систем мозга особенно тесно связаны снижение активности и концентрации внимания и другие проявления лобной дисфункции, сопровождающиеся вторичным расстройством памяти и аффективными нарушениями [7]. Эффективность агониста дофаминовых рецепторов пронорана при УКР показана в целом ряде исследований, в том числе проводимых с двойным слепым плацебо-контролем. По данным D. Nagaraja, S. Jayashree [39], 3-месячный курс лечения пронораном в дозе 50 мг/сут вызвал значительное улучшение когнитивных функций, оцениваемое по Шкале краткого исследования психического статуса (MMSE), у 63,3% пациентов с УКР (средняя по группе оценка по MMSE увеличилась на 1,2 балла). В группе лиц, принимавших плацебо, улучшение было отмечено лишь в 26,7% случаев.
В контролируемом сравнительном исследовании проноран в дозе 50 мг/сут оказывал достоверно более выраженное положительное влияние на внимание, скорость реакции, память, речевую активность, аффективное состояние, чем винкамин в дозе 60 мг/ сут [49]. G. Bartoli, E. Wichrowska [13] показали, что проноран в сравнении с плацебо приводит к достоверному уменьшению выраженности нарушений внимания, памяти и аффективных расстройств у пациентов с цереброваскулярной недостаточностью. По данным В.В. Захарова и А.Б. Локшиной [3], у больныгх дисциркуляторной энцефалопатией с легкими и умеренными когнитивными нарушениями проноран способствовал уменьшению выраженности когнитивныгх нарушений, связанных с лобной дисфункцией, параллельно уменьшая такие субъективные проявления, как головная боль, головокружение, снижение памяти, нарушения сна, утомляемость. На способность пронорана уменьшать выраженность УКР и сопровождающих их аффективных расстройств, связанных с возрастной когнитивной дисфункцией и начальными стадиями дисциркуляторной энцефалопатии указывают и другие авторы [36]. По нашим наблюдениям, в тех случаях, когда в нейропсихологическом профиле преобладают признаки лобной дисфункции, эффект пронорана может быть выше, чем у пациентов с амнестическим (альцгеймеровским) типом УКР. По мнению G. Alexopoulos [9], аффективные нарушения, сцепленные с умеренным когнитивным дефектом лобного типа, относительно резистентны к традиционным антидепрессантам и могут лучше купироваться именно агонистами D3-дофаминовых рецепторов, к которым относится и проноран. При УКР лечение пронораном сразу начинают с эффективной дозы — 50 мг/сут. У большинства больныгх клинический эффект препарата становится очевидным к концу 1-го месяца лечения, однако у части пациентов положительная реакция проявляется в более поздние сроки — на 2-м или 3-м месяцах. Соответственно, рекомендуемая продолжительность лечения должна быть не менее 3 мес. Если к началу 2-го месяца эффект отсутствует, дозу рекомендуется повысить до 100 мг/сут. Механизм действия пронорана может быть связан не только с активацией DЗ-дофаминовых рецепторов в лимбической системе и лобной коре, но и с блокадой α2-адренорецепторов, способствующей усилению норадренергической передачи в лимбической системе и лобной коры. Кроме того, как показывают экспериментальные данные, проноран, блокируя α2-адренорецепторы, усиливает высвобождение ацетилхолина в лобной коре и дорсальной гиппокампе, что также может вносить вклад в усиление когнитивных функций [29, 38].
Немедикаментозные методы лечения. Методы нейропсихологической реабилитации, в частности, направленные на улучшение запоминания (обучение мнемоническим приемам) или воспроизведения (опосредующие приемы, система записей и т.д.). Особенно важное значение имеет тренинг регулирующих функций (способности переключаться от одной задачи к другой, тормозить неадекватные импульсивные реакции, планировать действия на ближайший и отдаленный период, решать сложные финансовые проблемы). Для снижения нагрузки на ослабленную рабочую память целесообразно обучать пациентов приемам разбивки сложных задач на ряд элементарных этапов, прибегать к вербальной регуляции своих действий [53]. Занятия в группах предпочтительнее индивидуальных занятий, так как дополнительно обеспечивают эмоциональную поддержку пациента со стороны других членов группы.
источник
Диагностика и лечение деменции в клинической практике.
Левин О.
ISBN: 978-5-00030-137-1
2014 г., 4-е изд., 256 с., переплет, Формат: 14*21 cм.
В книге О. Левина «Диагностика и лечение деменции в клинической практике» изложены современные представления об эпидемиологии, этиологии, патогенезе, диагностике и лечении когнитивных нарушений. Подробно рассмотрены подходы к ранней диагностике когнитивных нарушений, клинической оценке преддементных расстройств, дифференциальной диагностике различных нозологических форм деменции, первичной профилактике когнитивных нарушений, оптимальному применению современных антидементных средств, рациональной коррекции аффективных и поведенческих нарушений и другим направлениям симптоматической терапии у больных с деменцией. Представлены простые нейропсихологические тесты, помогающие выявить когнитивные нарушения в рутинной клинической практике.
Книга предназначена для неврологов, психиатров, нейропсихологов, терапевтов, врачей других специальностей, оказывающих помощь пациентам с когнитивными нарушениями.
Оглавление
Введение
Список сокращений
Глава 1. Общие сведения о деменции
Глава 2. Легкие и умеренные когнитивные нарушения как предвестники деменции. Первичная профилактика когнитивных нарушений
Глава 3. Болезнь Альцгеймера
Глава 4. Сосудистая деменция
Глава 5. Смешанная деменция
Глава 6. Деменция с тельцами Леви
Глава 7. Деменция при болезни Паркинсона
Глава 8. Лобно-височная деменция
Глава 9. Потенциально обратимые деменции
Глава 10. Другие формы деменции
Глава 11. Общие подходы к диагностике деменции
Глава 12. Роль холинергического дефицита в развитии деменции различной этиологии
Глава 13. Базисная терапия деменции
Глава 14. Симптоматическая терапия деменции
Приложения
Литература
Алфавитный указатель
Введение
Нарушения когнитивных (познавательных) функций — одно из основных проявлений поражения головного мозга, особенно часто развивающееся в пожилом возрасте. В связи с увеличением продолжительности жизни и цивилизационными изменениями, произошедшими в последние десятилетия, распространенность и социальная значимость таких нарушений неуклонно растут.
Давно известно, что с возрастом когнитивные функции ослабевают в силу инволютивных изменений в головном мозге, но у большинства людей эти закономерные изменения не выходят за рамки возрастной нормы и не приводят к социальной дезадаптации. Примерно у каждого десятого пожилого человека развивается более тяжелый когнитивный дефицит, что приводит к утрате трудоспособности, а затем и бытовой независимости. Это состояние определяется как деменция (слабоумие).
Развитие деменции лишает человека дееспособности и часто служит причиной его помещения в психиатрические лечебные учреждения или дома престарелых. Деменция ложится тяжким бременем на людей, ухаживающих за пациентами, и общество в целом. В связи с увеличением доли пожилых в обществе проблема деменции в текущем столетии приобретает все более актуальное социальное звучание. Недаром ее называют «болезнью века» или даже «эпидемией века».
По данным ЕЭС, в Европе в 2004 г. проживало около 7 млн. больных деменцией, в следующие 50 лет прогнозируется рост их числа более чем вдвое — до 16 млн. Поскольку в развитых странах постоянно снижается доля работающего населения, острота проблемы будет увеличиваться. Если в 2000 г. на одного пациента с деменцией приходилось 69 работающих лиц, то в 2050 г. это число может снизиться до 21. В США болезнью Альцгей-мера страдает более 5 млн. жителей. В настоящее время в этой стране этот диагноз ставится каждую 71-ю секунду, а к середине текущего столетия ожидается снижение этого показателя до каждых 33 секунд.
В России проблема не менее актуальна. Несмотря на то, что в последнее десятилетие в нашей стране отмечается значительное снижение средней продолжительности жизни, это снижение происходит в основном за счет повышения смертности лиц среднего возраста, поэтому доля населения пожилого возраста растет. Соответственно, соотношение числа больных деменцией и работающего населения в России может в ближайшем будущем стать еще более неблагоприятным, чем в других европейских странах, однако острота этой проблемы в неполной мере осознается и медицинской общественностью, и обществом в целом.
Диагноз деменции в нашей стране значительному числу пациентов не ставится или ставится недопустимо поздно. Согласно данным Госкомстата, в 2007 г. в России проживало около 20 млн. пожилых лиц. Исходя из половозрастной структуры нашего населения, средних показателей распространенности (около 6-7% от численности пожилого населения) и структуры деменции в большинстве европейских стран, ориентировочное число пациентов с деменцией в нашей стране составляет 1,5 млн. человек, в том числе около 1 млн пациентов с болезнью Альцгеймера. Между тем, в Санкт-Петербурге, по данным С.Ф.Случевской (2008), официально зарегистрировано только около 8% от расчетной численности пациентов с деменцией.
Поздняя диагностика приводит к тому, что появившиеся в последние десятилетия новые возможности терапии деменции остаются неиспользованными.
Представления о деменции проделали большой путь от примитивных умозрительных концепций древнего мира и средневековья до современных научных теорий, основанных на достижениях молекулярной нейробиоло-гии, нейрогенетики, нейроморфологии, нейрохимии, нейрофармакологии. На этом пути было немало заблуждений, тупиковых путей и подлинных прорывов в понимании механизмов развития и лечения этого состояния.
Представления о деменции отражали уровень развития медицинской науки в целом, но вместе с тем являлись и неотъемлемой частью культуры данного общества. Вспомним знаменитую картину Иеронима Босха «Извлечение камня глупости», где изображено хирургическое вмешательство у пожилого пациента, вероятно, страдающего сенильной деменцией. Подобные операции были распространены в Средние века и основывались на галеновских представлениях о роли пневмы и кальцификации мозговых придатков. Со времен Галена на многие века укоренились воззрения о неизбежности развития деменции по мере старения мозга.
Лишь с наступлением XX века стало очевидным, что существуют различные формы данной патологии, обусловленные разными заболеваниями головного мозга и имеющие свои клинические особенности. И только в 1960-1970-х годах начали складываться современные представления о нозологической структуре деменции. Стало ясно, что болезнь Альцгеймера является основной причиной развития данного состояния не только в пре-сенильном, но и в сенильном возрасте. С другой стороны, все более очевидной становится роль сосудистого фактора в развитии не только сосудистой деменции, но и болезни Альцгеймера. В связи с этим активно развивается концепция смешанной деменции.
В последние десятилетия деменция становится одной из наиболее активно изучаемых проблем в нейронауках. Крупнейший прорыв в исследовании деменции связан с установлением роли дефицита холинергических систем в патогенезе болезни Альцгеймера и других форм деменции. Именно это открытие позволило разработать один из наиболее эффективных на сегодняшний день подходов к лечению различных форм деменции, связанный с применением ингибиторов холинэстеразы. Не менее важную роль сыграло открытие антидементных свойств модулятора глутаматергических рецепторов мемантина. В настоящее время идут активные поиски новых направлений в лечении различных форм деменции, связанные с открытиями в области генетики, молекулярной биологии, нейроиммунологии, совершенствованием технологии стволовых клеток и т.д., которые, возможно, позволят осуществить новый прорыв в лечении деменции в XXI веке. Но уже сегодня существуют терапевтические возможности, которые при рациональном использовании могут существенно облегчить жизнь пациентам и их семья.
В книге обсуждаются практические аспекты диагностики и лечения когнитивных нарушений. Она написана на основе лекций, которые автор читает в Российской медицинской академии последипломного образования, и базируется как на собственном опыте ведения пациентов с когнитивными нарушениями, так и на анализе современной научной информации, поток которой в последние годы быстро растет. Автор много вынес для себя -как в профессиональном, так и в человеческом плане — из общения с пациентами и их родственниками, самоотверженно боровшимися с тяжелым недугом, и именно им хотел бы посвятить эту книгу
Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва
Смешанная деменция возникает в результате двух или нескольких одновременно развивающихся патологических процессов. В данной статье рассматривается наиболее частая форма смешанной деменции, возникающая в результате сочетания болезни Альцгеймера и цереброваскулярного заболевания; предлагаются критерии диагностики смешанной деменции, обсуждаются рациональные подходы к лечению.
Ключевые слова: смешанная деменция, сосудистая деменция, болезнь Альцгеймера, диагностика, лечение.
Сведения об авторе:
Левин Олег Семенович – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неврологии ГБОУ ДПО РМАПО, член исполнительного комитета Европейской секции Movement Disorders Society, Член Правления Всероссийского общества неврологов, член Президиума Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений
O.S. Levin
Neurology Department, Russian Medicine Academy of Postgraduate Training, Moscow
Mixed dementia results from two or several simultaneous pathological processes. This article discusses the most common form of mixed dementia, resulting from a combination of Alzheimer’s disease and cerebrovascular disease, proposes diagnostic criteria for mixed dementia, and discusses rational approaches to treatment.
Keywords: mixed dementia, vascular dementia, Alzheimer’s disease, diagnostics, treatment.
Под смешанной обычно понимают деменцию, возникающую в результате двух или нескольких одновременно развивающихся патологических процессов. В последние годы представления о частоте смешанной деменции значительно изменились, и некоторые специалисты рассматривают ее как самую частую форму деменции. В клинической практике это «отозвалось» явной тенденцией к гипердиагностике смешанной деменции, что нередко ведет к неадекватному лечению. В данной статье рассматривается наиболее частая форма смешанной деменции, возникающая в результате сочетания БА и цереброваскулярного заболевания, предлагаются критерии ее диагностики смешанной деменции, обсуждаются рациональные подходы к ее лечению.
Хотя чаще всего смешанной называют деменцию, возникающую при сочетании болезни Альцгеймера (БА) и цереброваскулярного заболевания, в литературе можно встретить примеры и других вариантов смешанной деменции, возникающих при сочетании:
Болезнь Альцгеймера и цереброваскулярное заболевание
Точная распространенность смешанной деменции неизвестна. Согласно патоморфологическим данным, смешанная деменция может составлять от 6 до 60% случаев деменции [29, 23]. Согласно J.Schneider и соавт. (2008), в 38% случаев при посмертном исследовании выявляется сочетание альцгеймеровских и сосудистых изменений, в 30% случаев – деменцию можно связать с альцгеймеровскими изменениями, и лишь в 12% случаев – с изолированным сосудистым поражением мозга [35]. По данным патоморфологических исследований, не менее 50% больных с БА имеют ту или иную цереброваскулярную патологию, однако имеет ли она клиническую значимость, остается неясной. С другой стороны, около 80% больных с сосудистой деменцией имеют альцгеймеровские изменения различной выраженности [42]. Даже при деменции, развивающейся после инсульта, только около 40% случаев можно было отнести на счет сосудистого заболевания, тогда как минимум у трети больных она была обусловлена сопутствующей БА [24, 37].
Вероятность выявления смешанной патоморфологии у пациента с деменцией четко зависит от его возраста. Если в молодом и среднем возрасте могут преобладать «чистые» формы заболеваний, то деменция, начавшаяся в сенильном возрасте, особенно часто имеет смешанную природу [21].
Столь частое сочетание БА и цереброваскулярного заболевания может объясняться различным образом. Прежде всего, общностью факторов риска – артериальная гипертензия, мерцательная аритмия, гиперлипидемия, сахарный диабет, метаболический синдром, избыточная масса тела, курение и, возможно, гипергомоцистеинемия предрасполагают к развитию не только сосудистого поражения мозга, но и БА (хотя при БА латентный период их действия может быть существенно выше) [4, 16]. Эпидемиологические исследования также показывают, что у больных БА повышена частота инсульта и другой цереброваскулярной патологии, тогда как у больных с цереброваскулярным заболеванием повышен риск БА [5, 11, 31].
Взаимоотношения сосудистого и дегенеративного процессов
Дегенеративные и сосудистые изменения могут:
- не вступать во взаимодействие, если один или оба компонента оказываются асимптомными;
- оказывать аддитивное действие (клиническая картина становится итогом суммации проявлений обоих процессов);
- оказывать синергическое действие (проявление одного патологического процесса усиливает проявления другого, либо оба процесса взаимно усиливают проявления друг друга);
- оказывать конкурирующее действие (симптоматика одного патологического процесса «маскирует» проявление другого патологического процесса).
У пожилых людей, не страдающих деменцией, часто встречаются асимптомные микроваскулярные изменения и некоторые альцгеймеровские изменения, например, сенильные бляшки, связанные с отложением амилоида. В связи с этим даже констатация наличия сосудистых и дегенеративных изменений при патоморфологическом исследовании сама по себе, по-видимому, еще не дает оснований для диагностики смешанной деменции. Оба компонента должны иметь клиническую значимость, о чем может свидетельствовать их выраженность, локализация, связь с клиническими проявлениями [23]. Согласно R.Kalaria и соавт. (2004), смешанную деменцию следует констатировать при наличии, по меньшей мере, трех инфарктов мозга и нейрофибриллярных клубочков, распространение которых соответствует как минимум четвертой стадии по Брааку – начиная с этой стадии, характеризующейся вовлечением лимбических структур, дегенеративный процесс клинически проявляется деменцией [23]. K.Jellinger (2010) на основании патоморфологического обследования более тысячи пациентов с деменцией, пришил к выводу, что у пациентов с БА значительно чаще встречаются цереброваскулярные изменения, чем при деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона. Более того, при БА они, по-видимому, существенно не влияют на уровень когнитивного снижения (за исключением случаев тяжелого мультифокального сосудистого поражения мозга) [22].
С другой стороны, смешанную деменцию можно диагностировать патоморфологически в том случае, когда сосудистые поражения и альцгеймеровские изменения в своем количественном выражении недостаточны, чтобы вызывать деменцию, и только их взаимодействием можно объяснить развитие выраженных когнитивных нарушений [10]. Важность взаимодействия дегенеративных и сосудистых процессов была показана в ряде исследований, определивших, что стойкость когнитивных нарушений после инсульта в большей степени зависит от выраженности церебральной атрофии, нежели от размеров или локализации инфаркта [24, 37]. Описаны случаи, когда инсульт лишь способствовал выявлению субклинически протекавшего до этого дегенеративного заболевания – суммарный объем поражения в этом случае преодолевал порог клинического проявления деменции.
В других случаях дегенеративные и сосудистые процессы могут вызывать поражение одних и тех же нейронных кругов, но на разных уровнях, инфаркты в этом случае обычно локализуются в стратегических зонах мозга. Так, сосудистое поражение дорсомедиальной области таламуса, связанной с холинергическими нейронами переднебазальных отделов, и в первую очередь с ядром Мейнерта, может усугублять дефект у больных с субклинически развивающейся БА. Хотя, при чистых поражениях таламуса дефект бывает относительно ограниченным и связанным преимущественно с нарушением внимания [34].
Современные представления о механизмах развития БА и сосудистой деменции позволяют предполагать, что взаимодействие между сосудистым и дегенеративным процессами выходит за рамки аддитивного эффекта и приобретает характер синергизма за счет взаимодействия на уровне промежуточных звеньев патогенеза. В результате цереброваскулярное заболевание и БА могут формировать своего рода порочный круг, основными патогенетическими звеньями которого являются: снижение реактивности микрососудов (наблюдаемое как при цереброваскулярной патологии, так и, в меньшей степени, при БА), ишемия, нейрогенное воспаление, нарушение клиренса и накопление бета-амилоида, который, с одной стороны, инициирует нарушение метаболизма тау-протеина с формированием в нейронах нейрофибриллярных клубочков, а, с другой стороны, приводит к усугублению микроваскулярных нарушений [9, 18]. Указанный порочный круг предопределяет более обширное поражение мозгового вещества при смешанной деменции [19, 34, 42].
Особым вариантом смешанной деменции, по мнению ряда авторов, следует считать случаи БА, при которых имеется диффузные изменения перивентрикулярного белого вещества, которые в одних случаях могут быть связаны с сопутствующим цереброваскулярным заболеванием (например, гипертонической микроангиопатией), а в других отражать наличие церебральной амилоидной ангиопатии. И в том, и другом случае поражение мозга может быть представлено не только ишемическими изменениями, но и макро- или микрокровоизлияниями, которые могут вносить свой вклад в когнитивное снижение [20, 22]. Модель, когда один патологический процесс «маскирует» клинические проявления другого патологического процесса, отмечена у пациентов, одновременно имеющих признаки альцгеймеровского процесса и дегенерации с формированием телец Леви. У больных с сопутствующими альцгеймеровскими изменениями были менее выражены некоторые типичные клинические проявления дегенерации с тельцами Леви.
Как клинически диагностировать смешанную деменцию?
Смешанную деменцию принято диагностировать при одновременном выявлении клинических и/или нейровизуализационных признаков как БА, так и цереброваскулярного заболевания [32]. Однако простая констатация одновременного наличия сосудистых очагов (как ишемических, так и геморрагических) или лейкоареоза и церебральной атрофии, по данным КТ или МРТ, не может служить основанием для диагностики смешанной деменции, так как, например, инсульт может лишь сопутствовать БА, не сказываясь существенным образом на когнитивных функциях пациента. Тем более, нет оснований для ее диагностики у пациента с клиникой БА, если у того выявляются сосудистые факторы риска (например, артериальная гипертензия) или атеросклеротический стеноз сонных артерий либо имеются анамнестические указания на инсульт, не подтверждаемые данными нейровизуализации [32].
По-видимому, диагностика смешанной деменции оправдана лишь в том случае, когда, исходя из концепции одного заболевания, невозможно объяснить клиническую картину или особенности течения процесса у данного пациента.
Следует учитывать, что БА – более скрыто протекающий процесс, который не проявляется драматической картиной инсульта или легко выявляемыми специфическими изменениями на КТ и МРТ. Тем не менее, о его наличии можно судить по характерному когнитивному профилю, отражающему преимущественное вовлечение височно-теменных структур, прогрессирующему течению заболевания c характерной эволюцией нейропсихологического статуса. О возможности БА следует подумать и при наличии в семейном анамнезе указаний на это заболевание [4].
По нейропсихологическому профилю пациенты со смешанной деменцией обычно занимают промежуточное положение между пациентами с «чистой» БА и «чистой» сосудистой деменцией, но в большинстве случаев скорее ближе к пациентам с БА, нежели к пациентам с сосудистой деменцией. Таким образом, наличие «сосудистого компонента» может способствовать более раннему дебюту БА, развитию более выраженного дизрегуляторного (лобного) дефекта, однако на более позднем этапе развития именно альцгеймеровские изменения в решающей степени определяют скорость когнитивного снижения и нейропсихологический профиль [5, 12, 17, 22, 25].
В соответствие с этим находятся данные D.Lisbon и соавт. (2008), согласно которым у пациентов с обширным лейкоарезом выявляется нейропсихологический профиль, характерный для ДЭП, то есть выраженный дизрегуляторный дефект при относительной сохранности памяти (оцениваемой не по воспроизведению, а по узнаванию), тогда как для пациентов с легким лейкоареозом характерно обратное соотношение: выраженное снижение памяти при умеренном нарушении выполнения тестов, оценивающих психический контроль, что более характерно для БА [25]. Можно полагать, что развитием смешанной деменции можно объяснить феномен «альцгеймеризации» нейропсихологического профиля у части пациентов с дисциркуляторной энцефалопатии [4].
Важное диагностическое значение может иметь скорость когнитивного снижения. Уже упоминались результаты метаанализа G.Frisoni и соавт. (2007), приростом выраженности лейкоэнцефалопатии (лейкоареза) можно объяснить снижение оценки по Краткой шкале психического статуса (Mini-Mental State Examination – MMSE) в среднем на 0,28 баллов в год (для сравнения: при естественном старении оценка по MMSE в год снижается менее чем на одну тысячную балла, то есть остается практически стабильной, а при БА снижается примерно на 3 балла) [17]. Не удивительно, что по результатам проспективных исследований, смешанная деменция по скорости когнитивного снижения занимает промежуточное положение между БА, характеризующейся более высокой скоростью когнитивного снижения (2-4 балла по MMSE в год) и чисто СД (0,5–1,0 балла в год) [17].
С другой стороны, не всегда явным является и цереброваскулярный процесс, который, особенно при церебральной микроангиопатии, может протекать скрытно, без эпизодов инсульта, но, тем не менее, ускорять дебют или видоизменять течение параллельно развивающейся БА. В последнем случае нейропсихологический профиль, в целом характерный для БА, может приобретать подкорково-лобный компонент в виде нарушения внимания и регуляторных функций, замедления психической деятельности, и/или сопровождаться более ранним развитием нарушений ходьбы, постуральной неустойчивости, дизартрии, нейрогенных нарушений мочеиспускания [32, 33]. Хотя методы нейровизуализации играют ключевую роль в выявлении сосудистого компонента смешанной деменции, некоторые микроваскулярные поражения (например, корковые микроинфаркты) остаются «невидимыми» для современных методов структурной нейровизуализации и могут выявляться лишь при патоморфологическом исследовании [28, 42]. Это размывает клинико-нейровизуализационные корреляции и затрудняет выявление смешанного характера деменции. Затрудняет нозологическую диагностику деменции и существование атипичных форм БА, прежде всего ее «лобной формы», характеризующейся ранним развитием регуляторных когнитивных нарушений [41].
В клинической практике смешанную деменцию чаще всего диагностируют в 3 ситуациях. Во-первых, при быстром нарастании когнитивного дефекта после перенесенного инсульта у больного, ранее страдавшего БА. Во-вторых, при развитии прогрессирующей деменции с выраженным корковым (височно-теменным) компонентом в течение нескольких месяцев после перенесенного инсульта у исходно сохранного больного (уже упоминалось, примерно в трети случаев постинсультная деменция объясняется присоединением или ускорением развития альцгеймеровской дегенерации). В-третьих, смешанная деменция может характеризоваться параллельным развитием диффузного ишемического поражения глубинных отделов белого вещества больших полушарий и дегенерации височной доли, которые можно выявить с помощью нейровизуализации [3, 4].
Еще раз следует подчеркнуть, что основным принципом диагностики смешанной деменции должно быть соответствие между характером, степенью и локализацией нейровизуализационных изменений и клиническими (когнитивными, поведенческими, двигательными) нарушениями – с учетом установленных клинико-нейровизуализационных корреляций. Например, выраженности атрофии височно-теменной области и гиппокампа должны соответствовать определенные нарушения памяти, речи и зрительно-пространственных функций, а наличию лейкоареоза – когнитивные или двигательные нарушения подкоркового (лобно-подкоркового) типа [39]. Кроме того, важное значение имеет оценка течения: например, несоразмерная сосудистому очагу стойкость остро развившихся когнитивных нарушений также указывает на возможность смешанной деменции. Таким образом, одновременный анализ клинических и нейровизуализационных проявлений способствует диагностике «смешанной» деменции и оценке «вклада» каждого из заболеваний в итоговую клиническую картину.
Основываясь на этих данных, критерии смешанной деменции в наиболее общем виде могут быть сформулированы следующим образом:
1) Наличие когнитивного дефицита, по профилю и динамике характерного для БА, в сочетании с анамнестическими данными и/или неврологическим дефицитом, указывающими на цереброваскулярное заболевание.
И/или
2) Сочетание МРТ изменений, характерных для БА (в первую очередь атрофия гиппокампа) и СД (лейкоареоз, лакуны, инфаркты), особенно если нейровизуализационные признаки цереброваскулярного заболевания недостаточных для объяснения имеющегося у пациента когнитивного дефицита [4].
Признаки, которые могут свидетельствовать в пользу смешанной деменции, у пациентов с явной клинической картиной БА или цереброваскулярного заболевания, суммированы в таблице.
Сходный подход был предложен в 2010 году уже упоминавшейся международной группой экспертов во главе с B.Dubois [12]. Согласно ему, «смешанную БА» следует диагностировать, если типичный клинический фенотип БА одним или несколькими элементами, в том числе анамнестическими указаниями на недавний или ранее перенесенный инсульт, рано развивающиеся нарушения ходьбы или паркинсонизм, психотические нарушения или когнитивные флуктуации, достаточно выраженные нейровизуализационные признаки цереброваскулярного заболевания.
Предполагалось, что выявление биомаркеров БА и других дегенеративных деменций (например, уровня бета-амилоида и тау-протеина в ЦСЖ) в будущем позволят точнее устанавливать диагноз смешанной деменции. Однако, согласно недавним публикациям, даже при чистой сосудистой деменции возможно выявление в ЦСЖ повышенного уровня общего тау-протеина, что считалось типичным для БА. Хотя низкий уровень бета-амилоида скорее свидетельствует в пользу БА или смешанной деменции с альцгеймеровским компонентом, его дифференциально-диагностическая значимость в должной мере не оценена. Таким образом, указанные биомаркеры несомненно могут способствовать ранней диагностике БА, дифференцируя ее с возрастной нормой, однако их значимость в дифференциальной диагностике БА, сосудистой и смешанной деменции на сегодняшний день остается неясной.
Принципы лечения
Исходя из общих соображений лечение смешанной деменции должно быть направлено на все выявляющиеся у больного патологические процессы [43]. Даже если цереброваскулярный процесс не является ведущим фактором развития деменции, он может способствовать прогрессированию когнитивного дефекта и нуждается в коррекции в той же степени, как и при чисто сосудистой деменции. Соответственно лечение должно включать меры по коррекции сосудистых факторов риска, включая применение гипотензивных средств, статинов и т.д., предупреждение повторных ишемических эпизодов (например, антиагреганты) [4, 26, 43]. Особое значение может иметь применение статинов, которые не только способствуют нормализации липидного профиля, но и, как показывают экспериментальные данные, оказывают противовоспалительный и антитромбогенный эффект, снижаюте накопления бета-амилоида в мозге, улучшают функцию эндотелия и повышают реактивность мозговых сосудов.
Вместе с тем, серия исследований, оценивающих эффективность гипотензивных средств, статинов, аспирина у больных с уже развившейся БА дала отрицательные результаты [16, 26, 43]. Фактором риска деменции является также гипергомоцистеинемия, которую можно корригировать с помощью фолиевой кислоты, витаминов В12 и В6. Хотя роль гомоцистеина как фактора риска как сосудистой, так и дегенеративной деменции хорошо доказана, до сих пор не удается доказать, что снижение уровня гомоцистеина сопровождается уменьшением риска цереброваскулярных поражений и когнитивных нарушений. Это приводит к выводу о том, что гипергомоцистеинемия может быть скорее маркером повышенного риска деменции, чем ее причиной.
Как одну из наиболее перспективных мишеней для терапевтического воздействия при смешанной деменции можно рассматривать эндотелиальную дисфункцию, нарушающую функционирование нейроваскулярных единиц при микроваскулярной патологии. На настоящий момент в эксперименте показано, что, что статины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, а также холиномиметики способы повышать реактивность мелких сосудов и улучшать перфузию мозга, однако имеет ли этот эффект клиническое значение, остается неясным. Антиоксиданты (в частности нейрокс), которые блокируют действие свободных радикалов, образуемых вследствие ишемии, потенциально также могут увеличивать функциональную гиперемию, способствуя сопряжению нейронов и кровоснабжающих их мелких сосудов [43].
К сожалению, на данный момент, нет доказанных возможностей этиопатогенетического воздействия на дегенеративный компонент смешанной деменции, которые бы, по меньшей мере, замедляли процесс дегенерации и гибель клеток [1, 4, 36]. Несмотря на широкую популярность так называемых «вазоактивных средств», их роль в лечении смешанной деменции остается не доказанной. Их способность в долгосрочном плане улучшать перфузию мозга и прогноз заболевания вызывает серьезные сомнения. Ослабление реактивности пораженных мелких сосудов может быть серьезным препятствием на пути их лечебного эффекта.
Тем не менее, современные антидементные препараты (ингибиторы холинэстеразы и мемантин) дают возможность замедлить процесс когнитивного снижения и отсрочить развитие поведенческих нарушений и полной утраты бытовой автономии у пациентов с БА. Указанные препараты, как показывают контролируемые исследования, способны также уменьшить когнитивный дефицит, свойственный сосудистой деменции [36, 43].
Основанием для применения ингибиторов холинэстеразы при БА служит выявленный при этом заболевании дефицит холинергической системы [1]. В отношении цереброваскулярной патологии данные о состоянии холинергической системы более разноречивы [27, 28]. Как показывают некоторые исследования, дефицит холинергической системы более или менее предсказуемо обнаруживается при цереброваскулярной патологии только при наличии дополнительных альцгеймеровских изменений [7, 43]. В связи с этим, применение ингибиторов холинэстеразы у пациентов со смешанной деменции представляется перспективным.
На данный момент в контролируемых клинических испытаниях при смешанной деменции доказана эффективность ингибитора холинэстеразы галантамина, который также усиливает холинергическую передачу за счет модуляции центральных Н-холинорецепторов [13, 14]. Анализ результатов исследования ривастигмина у пациентов с сосудистой деменцией показал, что препарат был более эффективным в тех случаях, когда деменция более вероятно носила смешанный характер (у пациентов старше 75 лет, а также при наличии атрофии медиальных отделов височных долей) [7]. Однако и в этой категории больных ривастигмин скорее улучшал когнитивные функции, нежели состояние повседневной активности.
Приведенные данные подтверждают, что холинергический дефицит у пациентов с сосудистой деменцией скорее отражает наличие сопутствующего альцгеймерровского компонента. С другой стороны, в одном из более ранних исследований ривастигмина было показано, что пациенты с БА, имевшие артериальную гипертензию, лучше реагировали на препарат, чем пациенты без гипертензии, что дополнительно обосновывает применение холиномиметических средств при смешанной деменции [15].
Помимо влияния на когнитивные функции, как показывают экспериментальные данные, холиномиметики могут тормозить накопление бета-амилоида и формирование амилоидных отложений в мозге, способствующих «альцгеймеризации» когнитивных нарушений при цереброваскулярной патологии, защищать культуры клеток от токсического действия амилоида и свободных радикалов, усиливать перфузию мозга, оказывая вазодилятирующий эффект на сосуды коры головного мозга [36]. Более того, показано, что холинергические средства способны повышать реактивность мелких сосудов, усиливая феномен рабочей гиперемии, причем вазоактивный компонент их действия может быть опосредован влиянием на систему продукции оксида азота – ключевое звено регуляции тонуса сосудов [8]. Кроме того, холиномиметики могут воздействовать на еще одно промежуточное звено сосудистого и дегенеративного процесса – процесс нейровоспаления, который контролируется холинергическим путем и через повышение уровня внеклеточного (внесинаптического) ацетилхолина может быть ослаблен [36].
В двух контролируемых исследованиях продолжительностью 6 месяцев показан положительный эффект мемантина на когнитивные функции у пациентов с легкой или умеренной сосудистой деменции. В обоих исследованиях препарат лучше помогал пациентам, не имеющим макроструктурных изменений в мозге по данным нейровизуализации, что можно интерпретировать как более высокую эффективность препарата у пациентов с микроваскулярной и смешанной деменцией [30, 40].
Одним из перспективных подходов, способных повысить эффективность смешанной деменции, является применение предшественников ацетилхолина, в частности холина альфосцерата (церетона). Группа предшественников ацетилхолина, которые исторически были первыми холиномиметическими средствами, которые стали применяться при когнитивных нарушениях. Тем не менее, клинические испытания предшественников ацетилхолина первого поколения – холина и фосфатидилхолина (лецитина) – оказались безуспешными (как в виде монотерапии, так и в комбинации с ингибитором холинэстеразы). Их неэффективность, возможно, объяснялась тем, что они способствовали повышению содержания ацетилхолина в мозге, но не стимулировали его высвобождение, а также плохо проникали через гематоэнцефалический барьер.
Препараты второго поколения (в том числе холина альфосцерат) лишены этого недостатка. Холина альфосцерат, попадая в организм, расщепляется на холин и глицерофосфат. Благодаря быстрому повышению концентрации в плазме и электрической нейтральности холин, освобождаемый при распаде холина альфосцерата, проникает через гематоэнцефалический барьер и участвует в биосинтезе ацетилхолина в мозге. В результате происходит усиление холинергической активности как за счет увеличения синтеза ацетилхолина и его высвобождения.
Согласно экспериментальным данным, холина альфосцерат усиливает высвобождение ацетилхолина в гиппокампе крыс, улучшает память, нарушенную введением скополамина, восстанавливает маркеры холинергической передачи у старых крыс, оказывает нейропротекторное действие, улучшая выживаемость тканей. Наряду с препаратами некоторых других групп (серотонинергическими антидепрессантами, малыми дозами леводопы), холина альфосцерат способен стимулировать активность прогениторных клеток в гиппокампе и субвентрикулярной зоне и процессы неонейрогенеза. В контролируемых клинических испытаниях показано, что холина альфосцерат может быть полезен при постинсультной деменции, в том числе в комбинации с ингибиторами холинэстеразы и мемантина. Аналогичный подход может быть перспективен и при смешанной деменции [4].
источник
