Дамулин болезнь альцгеймера и сосудистая деменция

Опубликовано в журнале, Неврология и психиатрия, 7, 2013 И.В. Дамулин
Кафедра нервных болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Москва

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, лечение, донепезил.

Donepezil in Alzheimer’s disease and vascular dementia

I.V. Damulin
Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow

Key words: Alzheimer’s disease, vascular dementia, treatment, donepezil.

Проблема когнитивных нарушений является одной из наиболее актуальных в современной неврологии. Наиболее часто в основе возникновения расстройств высших мозговых функций лежат болезнь Альцгеймера (БА) и сосудистая деменция, а также сочетание альцгеймеровских и сосудистых изменений. В настоящем обзоре излагаются данные литературы об использовании ингибитора ацетилхолинэстеразы — донепезила при БА и сосудистой деменции, которым предпосланы сведения об этом препарате.

Донепезил (алзепил) является специфическим обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы и характеризуется наличием минимальных холинергических побочных эффектов, преимущественно со стороны желудочно-кишечной системы. При этом он не обладает гепатотоксичным действием, характерным для такрина [10, 27]. Помимо гастроинтестинальных расстройств на фоне приема донепезила у некоторых больных могут возникать повышенная утомляемость, мышечные крампи, головные боли [10]. При этом препарат не вызывает брадикардию, хотя на фоне его приема может отмечаться некоторое урежение частоты сердечных сокращений [10].

Донепезил преимущественно ингибирует ацетилхолинэстеразу, а не бутирилхолинэстеразу (что объясняет его лучшую переносимость, чем других ингибиторов ацетилхолинэстеразы), и обладает более значительной селективностью действия в отношение ацетилхолинэстеразы, чем такрин и физостигмин, как in vitro, так и in vivo (в последнем случае — по результатам экспериментов на крысах) [10]. Его активность в отношении ацетилхолинэстеразы примерно в 1000 раз выше, чем в отношении бутирилхолинэстеразы [15]. При использовании донепезила уровень экстрацеллюлярного ацетилхолина в гиппокампе и коре головного мозга повышается более значительно, чем при использовании такрина [10]. Помимо этого в коре увеличиваются уровни экстрацеллюлярного норадре налина и дофамина, уровень серотонина не меняется [10]. Как показали результаты экспериментальных исследований, донепезил более существенно, чем такрин, улучшает когнитивные функции и внимание [10].

По некоторым экспериментальным данным, дополнительным механизмом действия донепезила может быть его способность повышать плотность Н-холинорецепторов в коре головного мозга [8]. Последнее представляется весьма важным, поскольку при БА отмечается уменьшение числа постсинаптических Н-холинергических рецепторов, с дисфункцией которых в определенной мере связывают нарушения памяти и снижение способности к обучению. Это уменьшение количества Н-холинергических рецепторов при БА возникает уже на начальных стадиях заболевания, наиболее значительно — в височных и лобных отделах головного мозга. Действие на пресинаптические Н-холинергические рецепторы приводит к активации других нейротрансмиттерных систем, дефицит которых наблюдается при этом заболевании, а также уменьшает токсическое действие бета-амилоида на нейроны [5].

Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается уже через 2,4-4,4 ч после его однократного приема, что несколько дольше, чем у других ингибиторов ацетилхолинэстеразы [10, 15]. Абсорбция препарата не зависит от приема пищи [10, 15]. Наличие печеночной или почечной недостаточности существенного влияния на фармакокинетику донепезила не оказывает [10]. Длительный период полужизни в плазме крови (около 70 ч) не только обеспечивает его преимущество, связанное с возможностью однократного назначения в течение суток, но и приводит к медленному достижению постоянной концентрации в крови, обычно за 2-3 нед [27]. Длительность периода полужизни и простота назначения донепезила выгодно отличают его от других ингибиторов ацетилхолинэстеразы [15]. Препарат используется в суточной дозе 5 или 10 мг. Лечение начинают с приема 5 мг 1 раз в день и продолжают не менее 4 нед, чтобы достичь равновесных концентраций донепезила и оценить ранний клинический эффект терапии. Через 1 мес в случае хорошей переносимости дозу донепезила можно повысить до 10 мг 1 раз в день, что является максимальной рекомендуемой суточной дозой. Поддерживающую терапию можно продолжать неопределенно долго до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. Он наступает при ингибировании ацетилхолинэстеразы (обычно ее уровень измеряют в эритроцитах — в качестве суррогатного маркера) на 60% и более, и достигает плато при ингибировании на 80-90% [15]. Средняя активность ацетилхолинэстеразы при использовании донепезила в дозе 5 мг в сутки составляет 63,7%, в дозе 10 мг в сутки — 77,3% [15].

Болезнь Альцгеймера
БА, относящаяся к первично-дегенеративным деменциям, характеризуется прогрессирующим снижением когнитивных функций, в первую очередь, памяти, и развитием поведенческих расстройств [1, 2]. Эта болезнь является наиболее частой причиной деменций в пожилом и старческом возрасте — она диагностируется у 50-60% больных с деменцией. Среди лиц старше 65 лет БА встречается в 10-15% случаев, старше 80 лет — почти у 20%.

За последние годы предложено более десяти различных теорий, объясняющих этиологию БА. В настоящее время существует мнение, что в основе БА могут лежать различные причины: в одних случаях заболевание носит наследственный характер, в других — является спорадическим. БА может быть результатом сочетанного действия разных факторов, приводящих в конечном итоге к сходным клиническим и анатомическим изменениям.

Генетические исследования позволили локализовать гены, связанные с развитием БА, на 21-й, 14-й, 1-й и 19-й хромосомах. Показано, что развитие аутосомно-доминантных случаев БА связано с наличием мутаций в хромосоме 21 и, возможно, в 4-й и 1-й хромосомах. У этих больных, составляющих небольшую часть среди пациентов с БА, заболевание возникает в относительно более молодом возрасте и быстро прогрессирует. Генетический компонент также прослеживается в случаях неаутосомно-доминантной семейной формы БА. При этом риск развития заболевания в 4 раза выше у близких родственников больных и в 40 раз — у лиц, среди родственников которых отмечалось 2 и более случая этого заболевания. Возможно, что различные генетические дефекты имеют общий конечный путь в реализации патологических изменений. В последнее время большое значение в возникновении поздней семейной и спорадической форм БА придается наличию аллеля аполипопротеина Е ε4 в 19-й хромосоме. Аполипопротеин Е влияет на отложение бета-А4-компонента амилоида, присутствующего при БА в сенильных бляшках, нейрофибриллярных клубочках и стенках церебральных сосудов. Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют высказать предположение о роли аполипопротеина Е ε4 как генетического маркера БА, однако патогенетическое его значение пока не установлено.

Патоморфологическая картина БА характеризуется церебральной атрофией с уменьшением объема и массы мозга, атрофией извилин коры, расширением корковых борозд и желудочковой системы. Однако нередко макроскопические изменения, особенно на начальных этапах заболевания, сопоставимы с изменениями, обусловленными нормальным старением. При БА в наибольшей степени атрофический процесс захватывает теменную, височную и лобную доли. Предполагают, что у пациентов с БА и психотической симптоматикой в патологический процесс более значительно вовлекаются височные отделы.

Несмотря на то, что при БА происходит повреждение нескольких нейромедиаторных систем, особую роль в патогенезе этого заболевания имеет центральный ацетилхолинергический дефект в корковом веществе полушарий головного мозга в гиппокампе [8]. Именно с нарастанием этого дефекта связано прогрессирующие развитие столь характерных для клинической картины БА нарушений памяти и других когнитивных функций. Степень ацетилхолинергического дефицита в корковых отделах тесно связана с уменьшением количества нейронов в базальных отделах головного мозга, особенно в области базального ядра Мейнерта, где располагаются продуцирующие ацетилхолин нейроны. Помимо этого при БА в корковых отделах уменьшается и количество холинергических рецепторов.

БА отмечается гетерогенностью по клиническим проявлениям и темпу течения. Даже среди пациентов со сходной тяжестью общего когнитивного дефекта можно выделить подгруппы больных, различающиеся по характеру нарушений высших мозговых функций, преимущественной локализации корковых расстройств и степени прогрессирования заболевания. Скорость прогрессирования БА различна у разных больных — время от появления первых симптомов до развития тяжелой деменции может составить от 4 мес до 8-15 лет. Продолжительность жизни пациентов с БА с момента постановки диагноза в среднем составляет 6 лет, но может варьировать от 2 до 20 лет. На терминальной стадии БА вследствие гипокинезии у пациентов возможно возникновение сепсиса, урологических воспалительных заболеваний, аспирационной пневмонии, что может служить непосредственной причиной летального исхода.

В настоящее время применение центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы рассматривается в качестве одного из ведущих методов терапии БА (препараты «первой линии») [8, 18]. Основанием для применения этой группы препаратов при БА является тот факт, что после высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей аксонов значительная его часть утилизируется именно этим ферментом, приводя таким образом к весьма кратковременному действию ацетилхолина на постсинаптические рецепторы. Однако при использовании ингибиторов ацетилхолинэстеразы даже небольшое количество ацетилхолина может более продолжительно действовать на рецепторы постсинаптической мембраны и близрасположенные клеточные элементы.

Следует отметить важность однократного приема препарата в течение суток. Пациенты с деменцией нередко не только забывают вовремя принять назначенный препарат или совсем пропускают его прием, но также могут принять и большую, чем предписано врачом, дозу, что чревато возникновением выраженных побочных эффектов. Частота нарушений режима приема лекарственных препаратов у пациентов с БА по мере прогрессирования заболевания возрастает, достигая 75%. Однако упрощение режима приема, в частности однократный прием препарата вместо двукратного, снижает этот показатель на 10-20%.

По данным S. Rogers и соавт. [32], статистически значимое улучшение в состоянии, оцениваемое по шкале ADAS-cog, было отмечено после 12 нед терапии у больных, получавших донепезил в суточной дозе 5 мг. Следует заметить, что шкала ADAS-cog наиболее часто используется при БА и рассматривается как стандарт при проведении клинических исследований эффективности терапии при этом заболевании [28]. Было также отмечено [10], что улучшение в состоянии больных коррелирует с концентрацией донепезила в сыворотке крови и степенью ингибирования ацетилхолинэстеразы в эритроцитах.

В других исследованиях, продолжительностью 12-15 нед [33] и 24 нед [7, 34], было установлено положительное влияние донепезила на когнитивную сферу и активность в повседневной жизни. У больных было отмечено уменьшение выраженности поведенческих расстройств, одновременно с этим снижалась степень психологической нагрузки на лиц, ухаживающих за ними [21]. Важность уменьшения поведенческих нарушений у пациентов с БА сомнений не вызывает, при этом на фоне терапии донепезилом отмечается существенное снижение этих расстройств [17]. Сравнительная оценка донепезила с таким центральным ингибитором ацетилхолинэстеразы, как галантамин, проведенная в 14 европейских центрах [20], показала более высокую эффективность донепезила, при том, что он вызывал побочные реакции в 2 раза реже. Сравнение донепезила с ривастигмином показало, что при практически одинаковой клинической эффективности (достоверных отличий между группами больных, получавшими эти препараты, по шкалам ADAS-cog и MMSE выявлено не было) на фоне терапии донепезилом побочные реакции возникают в 2 раза реже [41]. При этом максимально переносимой дозы препарата, которая определяет лучший эффект, удалось достичь у 87,5% больных, получавших донепезил, и лишь у 47,3% — получавших ривастигмин [41]. Однако интерпретировать эти данные необходимо с определенной осторожнностью, учитывая дизайн исследования, объем выборки, длительность наблюдения, особенности титрования дозы препарата [23]. Сравнительный анализ результатов исследований, проведенных в последнее время, свидетельствует о примерно сходной эффективности указанных ингибиторов ацетилхолинэстеразы [18, 29]. Считают, что для получения ответа на вопрос о преимуществах и недостатках отдельных препаратов необходимо проведение дополнительных сравнительных исследований.

В плацебо-контролируемом исследовании [43] продолжительностью 12 мес, проведенном в скандинавских странах, был продемонстрирован положительный эффект донепезила, который назначался в дозе 10 мг в сутки, не только на общее состояние больных, но и на когнитивный дефект. Последующее исследование продолжительностью 3 года [44] показало, что задержка в назначении донепезила при БА может приводить к снижению его положительного влияния на когнитивную сферу больных. В исследовании продолжительностью 48 мес [35] была также показана способность препарата замедлять прогрессирование БА. В одном из исследований [26] была отмечена способность донепезила при длительном назначении (в течение 1 года) снижать на 38% по сравнению с плацебо вероятность ухудшения общего состояния больных.

Положительная динамика в состоянии больных подтверждается и данными позитронной эмиссионной томо графии, свидетельствующими об увеличении активности ацетилхолинергической активности в корковых отделах головного мозга [38]. Было замечено [19], что даже в случае клинически не очень выраженного положительного эффекта в начале терапии продолжение приема донепезила может приводить к замедлению прогрессирования БА — во всяком случае, у пациентов, продолжающих принимать этот препарат, отмечены более высокие результаты по шкалам, оценивающим когнитивные функции, чем у тех больных, которые получали плацебо. В то же время существуют пациенты, не отвечающие на терапию ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Своего рода маркером таких случаев считается выраженная атрофия височных долей (по данным количественной оценки результатов КТ) [8]. В то же время снижение регионарного мозгового кровотока в правой орбитофронтальной коре является маркером лучшего эффекта от лечения донепезилом [8].

Донепезил эффективен не только при легкой и умеренной БА, но и при тяжелой стадии этого заболевания [4, 8, 12, 18, 29]. При этом отмечаются не только уменьшение исходно тяжелого когнитивного дефекта, но и улучшение общего состояния больных [4]. Фармакоэкономические исследования [13] показывают, что в случае проведения терапии донепезилом происходит уменьшение затрат на лечение со стороны ухаживающего за пациентами персонала или родственников.

Клинический эффект донепезила разнится в зависимости от того, в какой этнической группе он применяется. Так исследование, проведенное в Японии [23], показало значительную эффективность этого препарата, назначаемого даже в небольших дозах, что может быть связано с низкой частотой встречаемости гена ε4-аполипопротеина Е и различиями в активности ферментов, метаболизирующих ингибиторы ацетилхолинэстеразы (в частности, цитохрома P450 2D6) в этой популяции. В Японии препарат рекомендуется к использованию в меньших дозах, чем в других странах [10].

Рассматривая терапию центральными ингибиторами ацетилхолинэстеразы, к которым и относится донепезил, важно подчеркнуть необходимость проведения ее на постоянной основе, ибо даже так называемые лекарственные каникулы продолжительностью от 3 до 6 мес (когда пациенты препарат не получают) могут сопровождаться нарастанием как когнитивных, так и поведенческих расстройств [17, 27]. Как указывалось выше, препараты этой группы способны положительно влиять не только на некогнитивные расстройства, но и на психические нарушения [28]. В частности, на фоне приема донепезила у пациентов с умеренной/тяжелой БА уменьшается выраженность депрессии, дисфории, тревоги [14].

Донепезил не следует рассматривать как препарат, обладающий только симптоматическим эффектом. Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о его нейропротективных свойствах. Было показано, что донепезил способен уменьшать повреждение корковых нейронов, обусловленное глутаматергической эксайтотоксичностью, а также предотвращать гибель нейронов, связанную с механизмом апоптоза [40]. Кроме того, в эксперименте была показана способность донепезила защищать корковые нейроны от токсического действия бета-амилоида [3].

У пациентов с БА на фоне терапии донепезилом происходит менее значительное уменьшение объема гиппо кампа по сравнению с больными, получающими плацебо [8, 22]. Высказывается предположение, что в основе нейропротективного эффекта при БА может лежать влияние препарата на процессы отложения бета-амилоида [22].

В настоящее время считается, что необходимы дальнейшие исследования, способные оценить влияние ингибиторов ацетилхолинэстеразы, к которым относится донепезил, на прогрессирование БА [18].

Сосудистая деменция
Сосудистые поражения головного мозга рассматриваются как вторая по частоте причина деменции у пожилых (примерно 20% всех случаев деменции) [1, 31, 36, 37]. В зависимости от критериев, которые применялись в соответствующих исследованиях, частота сосудистой деменции составляет до 50% от всех случаев деменции [24]. Считается, что в странах Западной Европы и Северной Америки соотношение БА к сосудистой деменции составляет 2:1, а в Японии и Китае сосудистая деменция отмечается почти у половины всех больных с деменцией [36]. Также имеются данные [39], свидетельствующие о большей распространенности сосудистой деменции в Швеции и Италии. Следует заметить, что, по некоторым данным [31, 39], с увеличением возраста относительный процент лиц с сосудистой деменцией среди всех форм деменции снижается, а больных БА — возрастает. Однако, рассматривая результаты эпидемиологических исследований, следует учитывать и возможность гиподиагностики сосудистой деменции, когда имеющиеся у пациентов нарушения трактуются как проявления БА [39].

Заболеваемость сосудистой деменцией составляет 6-12 случаев в год на 1000 населения старше 70 лет [16, 45]. Это состояние чаще встречается у мужчин, особенно в возрастной группе до 75 лет [37, 39]. В старческом возрасте — после 85 лет — сосудистая деменция несколько чаще встречается у женщин [31, 39]. Однако пока окончательных суждений о превалировании сосудистой деменции у мужчин или у женщин не существует [31].

В настоящее время показано, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы эффективны не только при БА, но и при сосудистой деменции [1, 9], хотя возможно, что в части случаев в эти исследования были включены пациенты не с «чистой» сосудистой деменцией, а с деменцией смешанного типа [6]. Следует заметить, что имеются немногочисленные данные, свидетельствующие о том, что для «чистой» сосудистой деменции (т.е. без сопутствующих альцгеймеровских изменений) ацетилхолинергический дефект не характерен [30]. Однако в пользу концепции ацетилхолинергического дефекта при сосудистой деменции свидетельствуют не только клинические, но и экспериментальные, и патоморфологические данные [11]. У специально выведенной линии крыс с наследственной предрасположенностью к артериальной гипертензии и инсультам (экспериментальная модель сосудистой деменции) выявляется значительное уменьшение ацетилхолина и холина в коре головного мозга, гиппокампе и ЦСЖ [11]. По данным аутопсии, у пациентов с сосудистой деменцией наблюдается ацетилхолинергический дефицит в коре, гиппокампе и стриатуме, а также снижение концентрации ацетилхолина при посмертном исследовании ЦСЖ [11]. Кроме того, подкорковые сосудистые очаги могут приводить к центральному ацетилхолинергическому дефекту даже в случае отсутствия сопутствующих альцгеймеровских изменений. Центральные холинергические структуры, сохранность которых крайне важна в осуществлении когнитивных функций, подвержены поражению в условиях ишемии, при этом атрофия гиппокампа может выявляться у пациентов с сосудистой деменцией даже при отсутствии сопутствующей БА [11].

D. Goldsmith и L. Scott [15] считают показанным назначение донепезила при сосудистой деменции. Имеющиеся данные свидетельствуют об улучшении в состоянии больных по сравнению с приемом плацебо, при этом дозировки и 5 мг и 10 мг в сутки хорошо переносятся больными [42]. Это улучшение было отмечено D. Wilhineson и соавт. [42] как по когнитивным тестам (MMSE, ADAS-cog), так и по шкалам общего впечатления о динамике состояния больного (CIBIC-plus). Важно подчеркнуть, что у включенных в это исследование больных имелись убедительные признаки сосудистого, а не первичнодегенеративного (альцгеймеровского) поражения головного мозга (наличие выраженного системного атеросклероза, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, указание на ОНМК в анамнезе, высокий балл по модифицированной шкале Хачинского, внезапное начало заболевания и его ступенеобразное прогрессирование).

По данным Кохрановского обзора [25], который основывался на результатах применения донепезила в течение 24 нед в дозах от 5 до 10 мг в сутки в сравнении с плацебо, у 1219 больных с возможной или вероятной сосудистой деменцией на фоне терапии этим препаратом отмечены лучшие результаты в когнитивной сфере по шкалам ADAS-Cog и MMSE. При этом использование более высоких доз донепезила приводило к более значительному улучшению по шкале CDR (Clinical Dementia Rating), а также увеличению активности больных в повседневной жизни.

Таким образом, существующие в настоящее время данные свидетельствуют о важности коррекции центрального ацетилхолинергического дефекта у пациентов с деменцией как при БА, так и вследствие сосудисто-мозговой недостаточности. Одним из таких препаратов является донепезил (алзепил). В настоящее время показана способность этого препарата действовать не только симптоматически, улучшая когнитивные и поведенческие функции у пациентов с БА, но и влиять на механизмы развития этого заболевания. Препарат характеризуется хорошей переносимостью.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Сосудистые поражения головного мозга считаются второй по частоте после болезни Альцгеймера причиной деменции у лиц пожилого и старческого возраста. Однако в России, Финляндии и азиатских странах (Япо­ния, Китай) сосудистая деменция встречается чаще, чем болезнь Альцгеймера.

Сосудистая деменция – это не единое состояние, а несколько клинико–патоморфологических и клини­ко–па­тогенетических синдромов, общим для которых является взаимосвязь цереброваскулярных расстройств с когнитивными нарушениями. Первое описание сосудистой постинсультной деменции – прогрессирующее снижение когнитивных функций, сопровождавшееся частичным восстановлением двигательных функций (гемипареза) – было дано английский анатомом и врачом Thomas Willis в монографии «De Anima Brutorum» в 1672 году. В последующем в течение длительного периода времени (вплоть до конца 60–х – начала 70–х годов XX века) господствовало представление о сосудистой деменции, как одном из проявлений «церебрального атеросклероза». К началу 70–х годов прошлого века было показано, что возникновение сосудистой деменции связано с церебральными инфарктами и определяется объемом пораженной ткани. Дальнейшим развитием этих представлений была концепция мультиинфарктной деменции, в которой подчеркивалось значение повторных инсультов как основной причины сосудистой деменции. Однако широкое внедрение в практику КТ и МРТ, а также методов функциональной нейровизуализации привело к пересмотру существовавших воззрений и акцентированию внимания на когнитивных нарушениях сосудистого характера, не обязательно связанных с инсультом.
Выделяют различные типы сосудистой деменции: связанные с перенесенным инсультом (мультиинфаркт­ная деменция, деменция вследствие инфарктов в «стратегических» областях, деменция после геморрагического инсульта) и безинсультные (макро– и микроангиопатические), а также варианты, обусловленные нарушениями церебральной перфузии. Диагностика того или иного подтипа сосудистой деменции из–за нередкого сходства неврологических и нейропсихологических проявлений не всегда возможна. По данным нейровизуализационных методов исследования у большинства больных одновременно имеется два или более патогенетических типа сосудистой деменции.
Следует заметить, что данные о распространенности сосудистой деменции носят весьма приблизительный характер. Те цифры, которые приводятся в литературе, получены преимущественно в исследованиях, проведенных в стационарах, куда госпитализируются больные с тяжелой сосудистой деменцией. Таким образом, несмотря на точность диагностики (верификация диагноза в этих случаях нередко проводится при аутопсии, а не только прижизненно с помощью методов нейровизуализации), полученные в этих исследованиях цифры не отражают истинной распространенности сосудистой деменции в популяции. Более достоверную информацию можно получить при популяционных исследованиях. Однако в этом случае крайне важной становится проблема правильной диагностики (табл. 1).
Помимо тщательного клинического анализа, это требует использования параклинических методов ис­сле­дования, включая методы нейровизуализации, что в популяционных исследованиях обеспечить не просто. Кроме того, сопоставление данных исследований, проведенных в разных странах, довольно сложно из–за различий в используемых дифференциально–диагностиче­ских критериях.
Можно согласиться с высказываемым в литературе мнением о том, что сложности диагностики сосудистой деменции в немалой степени обусловлены несовершенством существующих критериев [17]. Использо­ва­ние различных диагностических критериев у одних и тех же больных показало невысокую частоту совпадений между ними [20].
Одним из частых вариантов сосудистой деменции является постинсультная деменция. Проблема пост­инсультной деменции особенно активно изучается в течение двух последних десятилетий. Считается, что перенесенный инсульт в 4–12 раз увеличивает риск возникновения деменции. У больных старше 60 лет риск возникновения деменции в первые три месяца после инсульта в 9 раз выше, чем в контрольной группе лиц без инсульта [15]. Деменция возникает у 10–17% пациентов, перенесших инсульт и до инсульта не имевших выраженных когнитивных нарушений [13,14]. При этом инсульт может рассматриваться как непосредственная причина деменции лишь у 50% больных с постинсульт­ной деменцией [15]. У остальных пациентов характер когнитивного дефекта и его последующее прогрессирующее течение заставляет предполагать первич­но–де­генеративную (чаще – альцгеймеровскую) природу деменции либо сочетание сосудистых и альцгеймеровских изменений. Такие случаи более правильно рассматривать, как смешанную деменцию (табл. 2).
Из сосудистых факторов риска у пациентов с сосудистой деменцией чаще отмечается кардиальная патология и курение, однако более высокий уровень холестерина крови был выявлен у больных без деменции [16]. Факторами риска возникновения сосудистой деменции также являются артериальная гипертензия или гипотензия, сахарный диабет, высокий показатель гематокрита, ожирение и злоупотребление алкоголем. У пожилых больных с артериальной гипертензией степень повышения систолического артериального давления связана с более значительным когнитивным дефектом. Еще одним неблагоприятным фактором является анемия. Нередко, особенно у пожилых больных, имеется несколько факторов риска. При этом происходит усиление их неблагоприятного воздействия, а не просто сложение эффектов каждого из факторов.
Патогенетические механизмы сосудистой деменции, также как этиологические факторы или пато­морфологические изменения, весьма разнообразны [5]. В основе сосудистого поражения головного мозга могут лежать разные причины – собственно сосудистые поражения (атеросклероз, артериолосклероз, амилоидная ан­гиопатия, васкулиты, патологическая извитость и ано­малии сосудов), кардиальные нарушения (фибрилляция желудочков, эндокардит, кардио­миопатия, му­раль­ный тромбоз), патология системы крови (гемоглобинопатии, коагулопатии) и другие. При этом механизм повреждения головного мозга может быть обусловлен ишемией (острой – тромбоз или эмболия; хронической – гипоперфузия), нарушением гематоэнцефалического барьера, кровоизлиянием или аноксией. Кроме того, необходимо учитывать и изменения инволюционного характера, которые, несомненно, обусловливают не только увеличение заболеваемости сосудистой деменцией с возрастом, но и определенные клинические и параклинические особенности этого заболевания у пожилых. Пожилой мозг иначе, чем молодой, реагирует на сосудистое поражение, к тому же следует учитывать возможность сосуществования у больных с клинической картиной деменции сосудистых изменений и болезни Альцгеймера.
Следует подчеркнуть, что возникновение сосудистой деменции определяется взаимодействием ряда факторов: этиологических (сосудистые факторы рис­ка), структурно–морфологических (инфаркты, изменения белого вещества, церебральная атрофия), особенностями индивидуума (возраст, уровень образования) и состоянием когнитивной сферы [5,10]. Вероятно, имеют значения и нейротрансмиттерные изменения. При этом между изменениями головного мозга патологического (и инволюционного) характера и клинической реализацией этих изменений лежит определенный «церебральный резерв» (табл. 3).
Связь между сосудистыми факторами риска, поражением головного мозга и сосудистой деменцией может рассматриваться как серия этапов или шагов, на каждом из которых возможно возникновение нескольких вариантов поражения. Возникновение цереброваскулярной недостаточности определяется воздействием сосудистых факторов риска. При этом клиническое многообразие сосудистых форм церебральной недостаточности обусловлено различной локализаций ишемических поражений, в частности, возникновение де­менции сосудистого генеза – поражением т.н. «стратегических зон» (лимбических и паралимбических струк­тур, кортикально–субкортикальных, особенно фрон­тальных путей), что сопровождается нарушением способности к обучению и расстройствами исполнительных функций [5,6]. Имеет значение и функциональная деактивация коры, возникающая при ограниченном по объему поражении как кортикальных, так и субкортикальных структур. Таким образом, возникает большое количество различных комбинаций (патогенетических и морфологических), лежащих в основе клинического полиморфизма цереброваскулярной недостаточности, одним из проявлений которой является сосудистая деменция.
Клинические особенности
В отличие от некоторых других причин деменции, когда в первую очередь развиваются нарушения памяти, при сосудистых поражениях головного мозга собственно мнестические расстройства редко доминируют в клинической картине. Причиной социальной дезадаптации, как правило, является сочетание двигательных, прежде всего постуральных, нарушений и когнитивных расстройств (праксис, гнозис и т.д.). Ключевым звеном, лежащим в основе сосудистой деменции у подавляющего большинства больных, следует признать не первичное поражение тех или иных корковых зон или систем, а нарушение связей между различными корковыми отделами, а также корковыми образованиями и субкортикальными структурами, приводящее к их разобщению. Ведущая роль при этой патологии в большинстве случаев принадлежит поражению белого вещества головного мозга, особенно связей лобных отделов с другими структурами центральной нервной системы. Клини­ческим выражением патологического процесса является возникновение не изолированного синдрома, что в практической деятельности встречается редко, а комплекса неврологических и нейропсихологических синдромов. Возможно, что некоторые из них до определенного момента протекают субклинически, выявляясь лишь при использовании специальных тестов и проб.
Клинические проявления и течение заболевания весьма вариабельны, определяющее значение имеет локализация и выраженность повреждения головного мозга. Ядром клинической картины сосудистой деменции и ее отличительной особенностью являются двигательные и когнитивные нарушения. Спектр двигательных расстройств довольно широк – от минимально выраженных признаков пирамидной недостаточности до грубейшей атаксии либо плегии (табл. 4).
Важно заметить, что и когнитивные расстройства, и двигательные нарушения при наиболее часто встречающихся вариантах хронической сосудистой (и первично–дегенеративной) патологии головного мозга могут рассматриваться в рамках ретрогенеза – процесса, при котором патологические (в оригинале – дегенеративные) механизмы носят обратное нормальному развитию направление [18]. Эта теория, которая до настоящего рассматривалась применительно к болезни Альц­гей­ме­ра [18], имеет ряд клинических неврологических, нейропсихологических, электрофизиологических и морфологических подтверждений. Клинически прогрессирование когнитивных нарушений вне зависимости от их причины в большинстве случаев сопровождается появлением рефлексов орального автоматизма (сосательный, хватательный рефлексы) и патологического рефлекса Бабинского. Столь характерный для пациентов с сосудистой деменцией феномен поворотов всем телом («en block») может представлять собой аналог растормаживания шейной выпрямляющей реакции, проявляющейся на одном из этапов созревания статолокомоторной системы, а феномен «магнитной ходьбы» – аналог растормаживания и патологического усиления одного из самых ранних постнатальных рефлексов – рефлекса опоры.
Выраженность когнитивных нарушений при сосудистом поражении головного мозга определяется целым рядом до конца не изученных факторов, в том числе и возрастом больных. При этом когнитивные нарушения на ранних стадиях сосудистой деменции могут быть сходными с нарушениями при болезни Альцгеймера. Сосудистая деменция проявляется нарушениями памяти по типу повышенной тормозимости следов, замедлением и быстрой истощаемостью когнитивных процессов, нарушением процессов обобщения понятий, апатией, нередко в сочетании с депрессией [5]. Возможно наличие в клинической картине первичных расстройств высших мозговых функций (апраксии, агнозии и т.д.), что встречается гораздо реже – при локализации ишемических очагов в соответствующих отделах коры больших полушарий головного мозга (теменных, затылочных, височных, лобных).
Параклинические методы
исследования
Несмотря на значимость параклинических методов исследования в диагностике сосудистой деменции, следует подчеркнуть, что они не заменяют данные, которые можно получить при клиническом исследовании. Так, при осмотре больных особое внимание следует уделять оценке состояния сердечно–сосудистой системы. Важное значение имеют результаты аускультации магистральных артерий головы. Каротидные шумы выявляются в популяции у 4–5% лиц в возрасте от 45 до 80 лет, при этом примерно в половине случаев они обусловлены стенозом внутренней сонной артерии [8]. Отсутствие шума не позволяет отвергнуть наличие стенозирующего процесса.
Определенную информацию о состоянии сосудистой системы можно получить с помощью офтальмоскопии. Кроме того, пациентам необходимо биохимическое исследование крови, определение уровня липидов, сахара крови, исследование гемореологических и гемокоагуляционных характеристик, проведение ЭКГ, а при наличии соответствующих показаний (порок сердца, аритмия) – Эхо–КГ и Холтеровского мониторирования. Важная роль принадлежит ультразвуковой допплерографии, позволяющей оценить как экстра– так и интрамозговой кровоток [5]. Рекомендуется дуплексное сканирование сонных артерий, особенно у больных с сосудистыми факторами риска, однако изолированный каротидный стеноз редко приводит к возникновению сосудистой деменции. Прогностически неблагоприятным является сочетанное поражение нескольких церебральных сосудов. Проведение такого столь информативного исследования, как церебральная ангиография, показано лишь у больных с выраженным поражением магистральных артерий, которым в связи с этим в последующем планируется оперативное лечение. Электро­энце­фа­ло­графические изменения не специфичны для сосудистой деменции. По мере прогрессирования сосудистой мозговой недостаточности наблюдается определенная тенденция изменений биоэлектрической активности мозга в виде нарастания медленноволновой активности. При наличии эпилептических припадков, которые отмечаются примерно у 15% больных, электроэнцефалография является обязательным методом исследования.
Характерные для сосудистой деменции патоморфологические изменения находят отражение и при прижизненном исследовании больных с применением современных методов нейровизуализации. При мультиинфарктной деменции инфаркты на томограммах выявляются как в сером, так и в белом веществе полушарий головного мозга, при субкортикальной сосудистой де­мен­ции – преимущественно в белом веществе, как правило, в сочетании с диффузными изменениями белого вещества и расширением боковых желудочков. КТ и МРТ позволяют оценить церебральную атрофию практически с одинаковой точностью. Часто при нейровизуализационном исследовании выявляется лейкоареоз. На компьютерных томограммах лейкоареоз представляет собой гиподенсивные зоны, выраженность этих изменений, также как и выраженность расширения желудочковой системы, коррелирует с тяжестью клинических расстройств. МРТ, особенно проведенная в Т2–режиме, является более чувствительным методом выявления диффузных и очаговых изменений головного мозга по сравнению с КТ. Лейкоареоз выявляется по данным МРТ практически у всех больных сосудистой деменцией. Нередко мелкие очаговые изменения ви­зуализируются только на магнитно–резонансных томограммах и отсутствуют на компьютерных томограммах.
Субкортикальный вариант сосудистой деменции по некоторым своим клиническим и нейровизуализационным проявлениям напоминает нормотензивную гидроцефалию [2,3,9]. Помимо сходного спектра когнитивных нарушений, для этих состояний характерны нарушения ходьбы (апраксия ходьбы), псевдобульбарные расстройства, несдержанность эмоциональных аффектов, брадикинезия, наличие тазовых нарушений на ранних стадиях заболевания. При КТ и МРТ и в том, и в другом случае отмечается выраженное расширение желудочковой системы головного мозга. Следует заметить, что у пожилых пациентов с клинической картиной нормотензивной гидроцефалии достоверно чаще встречаются артериальная гипертензия, атеросклеротические изменения кардиальных и церебральных сосудов, а также инфаркты в глубинных отделах белого вещества (как по данным МРТ, так и при аутопсии).
Имеющиеся в настоящее время данные позволяют предполагать наличие сложных взаимоотношений между сосудистыми нарушениями, характерными для некоторых вариантов сосудистой деменции, и ликвородинамическими расстройствами, лежащими в основе патогенеза нормотензивной гидроцефалии пожилых. Конечно, эта связь может носить случайный характер, тем более что частота встречаемости и тех, и других расстройств нарастает с возрастом. Однако наличие сходных клинических и параклинических особенностей может свидетельствовать о роли сосудистой мозговой недостаточности в патогенезе синдрома нормотензивной гидроцефалии у пожилых (хотя бы в части случаев). Можно предположить, что вследствие ишемических поражений (очаговых или диффузных) глубинных отделов полушарий головного мозга будут меняться физические характеристики (в частности, упругость к давлению) нервной ткани в перивентрикулярной области. Вследствие этого под действием пульсового давления цереброспинальной жидкости (возникающего и в нор­ме, например, при ходьбе, кашле и т.д.) будет происходить расширение вентрикулярной системы головного мозга. Еще одним фактором может быть нарушение гематоэнцефалического барьера при сосудистой де­менции и попадание в цереброспинальную жидкость биологически активных веществ, нарушающих резорбцию. В конечном итоге при сосудистой деменции развивается вторичный синдром нормотензивной гидроцефалии, ухудшающий прогноз.
Возможно и иное объяснение, основанное на предположении о патогенетической роли ликвородинамических расстройств при сосудистой деменции. Воздей­ствие расширенных желудочков на паренхиму мозга у больных с нормотензивной гидроцефалией может вызывать сдавление сосудов в перивентрикулярной области с последующим возникновением вторичных, вследствие компрессии, ишемических очагов и перивентрикулярного отека мозговой ткани. Возникает ишемия, вначале недостаточная, чтобы повлечь необратимые изменения, однако при длительной перивентрикулярной ишемии развиваются дезинтеграция миелина и необратимое разрушение аксонов, запустевание капилляров, мелкие очаги демиелинизации и некроза, что находит гистологическое подтверждение. Таким образом, прогрессирование нормотензивной гидроцефалии осложняется присоединением цереброваскулярных расстройств.
Некоторые терапевтические аспекты сосудистой деменции. Использование церебролизина
Основная проблема, возникающая при лечении сосудистой деменции, связана с неоднозначностью суждений в отношении причин возникновения этого состояния. Раньше, исходя из теории «атеросклеротической деменции», которая связывала возникновение мнести­ко–ин­теллектуальных нарушений с атеросклеротическим поражением сосудов, использовались вазодилататоры. После разработки концепции «мультиинфарктной деменции» стала применяться терапия, направленная на уменьшение риска развития церебральных инфарктов, учитывая их причины – поражение магистральных артерий и кардиальную патологию. В настоящее время считается, что к пациентам с сосудистой деменцией необходим дифференцированный подход, что определяется гетерогенностью патологического процесса.
Основными принципами терапии является предотвращение возникновения или прогрессирования патологического процесса, улучшение когнитивных функций и общетерапевтические меры. Вследствие большого числа патогенетических механизмов не существует единого и стандартизированного метода лечения данной категории больных. В любом случае профилактика развития и прогрессирования заболевания должна учитывать этиологические механизмы ее возникновения, т.к. будет разниться у больных с поражением мелких сосудов, окклюзирующим поражением магистральных артерий головы или эмболией кардиогенного генеза.
Целью лечения является коррекция имеющихся сосудистых факторов риска и профилактика острых нарушений мозгового кровообращения, улучшение мозгового кровотока и метаболизма, а также компенсация нередко отмечающихся (особенно у пожилых больных) сопутствующих соматических заболеваний. Пред­став­ляется весьма перспективным применение препаратов, улучшающих метаболизм мозговой ткани и обладающих нейропротективными свойствами. Одним из препаратов с выраженным метаболическим действием, является Церебролизин. Его клиническая эффективность и мультимодальное нейроспецифическое действие были установлены в различных экспериментальных исследованиях, а клиническая эффективность препарата подтверждена в ходе проспективных, рандомизированных двойных слепых плацебо–контролируемых клинических исследований [1,12,21,22]. Была подтверждена нейротрофическая активность Це­ре­бро­ли­зи­на, сходная с активностью естественных нейротрофических факторов (табл. 5). Действие Церебролизина по эффекту и его выраженности напоминает действие фактора роста нервов. Проводилось сравнение эффективности естественно образующегося в организме фактора роста нервов, который вводился в желудочки головного мозга, и Церебролизина, вводившегося интраперитонеально. Было отмечено, что Церебролизин более существенно уменьшает мнестические расстройства, чем фактор роста нервов. Кроме того, Це­ре­бролизин ускорял процесс обучения, в то время как введение фактора роста нервов не влияло на способность к обучению [11]. Также было отмечено, что улучшение возникало только после применения препарата в течение 4 недель, а его применение в течение 2 недель приводило только к временному эффекту. Высказы­вается мнение, что Церебролизин препятствует развитию мнестических расстройств как при его применении непосредственно после повреждения, так и через несколько месяцев после повреждения головного мозга [11].
Полученные данные позволяют высказать предположение о том, что Церебролизин способен увеличивать плотность синапсов и индуцировать нейрогенез (рис. 1).
При этом у экспериментальных животных отмечено существенное улучшение выполнения тестов, оценивающих мнестические функции и способность к обучению.
В плацебо–контролируемом исследовании влияния высоких доз Церебролизина (15–20 мл однократно) у пациентов с легкой мультиинфарктной деменцией было показано положительное влияние препарата на аб­стракт­ное мышление, память и внимание [1]. В течение 2 лет проводилось также исследование влияния Це­ре­бро­лизина на прогрессирование и развитие ин­сульта у больных с дисциркуляторной энцефалопатией [4], которое показало улучшение в когнитивной сфере, снижение темпов прогрессирования хронической сосудисто–мозговой недостаточности и риска развития ин­сультов и транзиторных ишемических атак. Был проведен также фармакоэкономический анализ, показавший экономическую целесообразность данного лечения.

источник