Клиника нервных болезней им. А.Я.Кожевникова ММА им. И.М.Сеченова
Н ейродегенеративные заболевания относятся к числу заболеваний, развивающихся в пожилом и старческом возрасте. Анализ частоты встречаемости нейродегенеративной патологии показывает, что эти заболевания являются основной причиной развития деменции у пожилых и по совокупности превосходят частоту встречаемости сосудистой деменции. К сожалению, несмотря на значительную представленность в популяции, нейродегенеративные деменции недостаточно часто и недостаточно адекватно диагностируются российскими неврологами. Существующие концепции лечения нейродегенеративных деменций также недостаточно широко обсуждаются в российской прессе, следствием чего является недостаточное знание врачей об этапах диагностического поиска, особенностях дифференциальной диагностики и алгоритмах лечения этих пациентов. В настоящей статье мы попытались представить спектр препаратов, применяемых для лечения нейродегенеративных деменций, а также обсудить особенности клинической картины, дифференциального диагноза и некоторые аспекты применения препаратов разных фармакотерапевтических групп при наиболее часто встречающихся нейродегенеративных деменциях – болезни Альцгеймера (БА), деменции с тельцами Леви (ДТЛ), деменции при болезни Паркинсона (БП).
1. Препараты, используемые для лечения деменции
В настоящее время в лечении различных нейродегенеративных деменций используются препараты таких фармакотерапевтических групп, как ноотропы, препараты, гипотетически оказывающие нейропротекторный эффект, холинергические препараты, антагонисты NMDA-рецепторов. Для лечения БА обсуждаются возможности применения препаратов, уменьшающих выраженность амилоидогенеза, и иммуномодулирующих препаратов. В лечении ДТЛ и БП важное значение имеет адекватное применение противопаркинсонических препаратов, поскольку некоторые из них могут приводить к нарастанию выраженности деменции при данных заболеваниях. Для лечения ДТЛ важным является уменьшение выраженности колебаний уровня деменции, что является характерным для этих пациентов. Ниже будут обсуждены основные фармакотерапевтические группы препаратов; особенности их применения будут описаны в разделах, посвященных патогенезу и клиническим проявлениям отдельных нейродегенеративных деменций.
1.1. Ноотропные препараты
К классу ноотропных препаратов могут быть отнесены лекарственные средства различных фармакотерапевтических групп, тем или иным способом оказывающие влияние на метаболизм нейронов или гипотетически имеющие нейропротективный эффект. К наиболее известным относятся пирролидоновые препараты преимущественно метаболического действия, представленные пирацетамом и ему подобными препаратами. Эффект препаратов этой группы, по химической структуре сходный с гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК), реализуется за счет ряда механизмов. Так, прямое воздействие на энергетические процессы в нейроне за счет повышения активности аденилатциклазы и угнетения нуклеотидфосфатазы приводит к интенсификации цикла АТФ и тем самым нормализует клеточный метаболизм, который в условиях ишемии или нейрональной дегенерации, как правило, значительно снижен. Препараты данной группы стимулируют окислительно-восстановительные процессы, способствуют увеличению утилизации глюкозы нейроном и оказывают позитивное действие на регионарный церебральный кровоток в силу снижения агрегации тромбоцитов. Сочетанное влияние на клеточный метаболизм и церебральный кровоток приводит к позитивному эффекту препаратов данной группы в отношении когнитивных функций. Имеющийся у этих препаратов легкий психотропный эффект также может вносить свой позитивный вклад в улучшение внимания, памяти и интегративных церебральных процессов.
Ноотропы эффективны в лечении легких и умеренных когнитивных нарушений. До недавнего времени предпринимались попытки применения пирацетама и его аналогов в лечении дегенеративной деменции. К сожалению, большинство проведенных плацебо-контролируемых клинических испытаний не показали достоверного позитивного эффекта пирацетама и подобных ему препаратов на когнитивные нарушения и темп их прогрессирования при БА и других нейродегенеративных деменциях [1].
1.2. Нейропротекторные препараты
В настоящее время предпринимаются попытки использовать в лечении БА препараты самых разнообразных фармакотерапевтических групп, предположительно обладающих нейропротективным эффектом. Так, обсуждается нейропротективный эффект эстрогенов. Результаты клинических испытаний показали, что лечение эстрогенами может быть эффективно на ранних стадиях БА в силу замедления прогрессирования заболевания [2, 3]. Предпринимаются также попытки лечения препаратами тестостерона. Проведенные клинические испытания оценки эффективности витамина Е, селегилина и препаратов гинкго билоба показали, что эти препараты также могут оказывать некоторый эффект на прогрессирование БА. Однако этот эффект выражен в недостаточной степени, и приходится говорить не о терапии когнитивных нарушений, а лишь о некотором замедлении прогрессирования заболевания. Имеются данные о применении церебролизина в высоких дозах (20–30 мл внутривенно капельно 20–40 введений), согласно которым указанная терапия может уменьшать выраженность когнитивных нарушений при БА. Предполагается, что церебролизин оказывает также нейропротективный эффект и способствует уменьшению амилоидогенеза [3]. Следует отметить, что развитие данного направления и поиск препаратов, обладающих нейропротективным действием, исключительно важны, поскольку они представляют собой принципиально иной подход к терапии деменций, согласно которому можно не только уменьшать выраженность когнитивных нарушений в результате симптоматического действия ряда препаратов, но и уменьшать скорость прогрессии самого нейродегенеративного процесса, что позволит также увеличить качество жизни и ее продолжительность у данных пациентов. К сожалению, несмотря на значительное количество препаратов, заявляемых как нейропротекторы, на сегодняшний день нет ни одного убедительного доказательства в отношении реального нейропротективного эффекта какого-либо из исследуемых лекарственных средств.
1.3. Блокаторы кальциевых каналов
Блокаторы кальциевых каналов реализуют свое действие непосредственно через стабилизацию клеточных мембран. Как известно, в условиях апоптоза или церебральной гипоксии активация глутамата приводит к последующей стимуляции NMDA-рецепторов, открытию кальциевых каналов и усиленному входу кальция в нейрон [4]. Формирующаяся инверсия мембранного заряда приводит к деполяризации мембраны и последующей гибели клетки. Таким образом, препараты, блокирующие кальциевые нейрональные рецепторы, должны повышать устойчивость нейронов к гипоксии и способствовать выживанию популяции нейронов как при сосудистых и метаболических, так и при нейродегенеративных процессах [5]. Результаты ряда проведенных клинических исследований показали эффективность данных препаратов при дисциркуляторной энцефалопатии. Имеются данные о положительном эффекте данных препаратов и при нейродегенеративной деменции. Следует отметить, что эти результаты подтверждаются далеко не всеми исследователями, и в ряде проведенных клинических испытаний не было показано какого-либо позитивного эффекта в отношении когнитивных функций как при сосудистых, так и при нейродегенеративных когнитивных нарушениях [2, 6, 7]. Вероятно, предположительное влияние блокаторов кальциевых каналов на выраженность деменции нуждается в дальнейшем исследовании и подтверждении.
1.4. Антагонисты NMDA-рецепторов
Особое внимание следует уделить новому классу лекарственных препаратов – антагонистам NMDA-рецепторов. Представителем этой фармакотерапевтической группы является мемантин. Мемантин обладает умеренной способностью связываться с NMDA-рецепторами. Терапевтическая эффективность мемантина зависит от дозы и длительности использования. Экспериментальные данные по длительному использованию мемантина показали, что в результате терапии этим препаратом отмечается увеличение двигательной активности и уменьшение выраженности когнитивных нарушений [8, 9]. Возможно, что терапевтический эффект мемантина связан не только с его действием на NMDA-рецепторы, но также и с влиянием на высвобождение дофамина в префронтальных отделах коры. Предполагается также и опосредованное действие данного лекарственного препарата в результате взаимодействия глутаматергической медиаторной системы и других медиаторных систем головного мозга.
При однократном введении мемантина пик его концентрации в головном мозге достигается через 1 ч. Период полувыведения мемантина достаточно длителен и составляет около 100 ч. Столь долгий период полувыведения позволяет предположить, что данный лекарственный препарат обладает эффектом накопления при хроническом приеме. Так, при однократном введении мемантина концентрация дофамина остается неизменной, но при длительном применении концентрация дофамина в передних отделах головного мозга возрастает в 10 раз и более. Чем длительнее применяется мемантин, тем больше нарастает концентрация дофамина. Анализ концентрации метаболитов дофамина показал, что результатом применения мемантина является увеличение не только высвобождения, но и синтеза дофамина [10].
Учитывая широкий терапевтический спектр действия мемантина, представляет интерес его опосредованное действие, т.е. взаимодействие глутаматергической системы с другими медиаторными системами, и влияние мемантина на метаболизм ацетилхолина, норадреналина и т.д. Учитывая, что нарушения памяти при деменции альцгеймеровского типа могут, в частности, быть опосредованы снижением холинергических влияний на кору головного мозга в результате деафферентации на фоне гибели клеток базального ядра Мейнерта. Этот аспект действия мемантина в терапии БА представляется наиболее интересным. Из данных литературы известно, что хроническое введение мемантина оказывает влияние на увеличение концентрации не только дофамина, но и ацетилхолина, а также способствует увеличению количества мускариновых церебральных рецепторов. Таким образом, можно предположить, что этот препарат оказывает сложное опосредованное медиаторное действие как на нейроны коры лобных долей, так и на энторинальную кору и ее связи с теменно-височными отделами головного мозга.
Второй аспект терапевтической активности мемантина – нейропротективное действие. Этот эффект является непосредственным результатом блокады NMDA-рецепторов, закрытия ионотрофных каналов и, соответственно, стабилизации клеточной мембраны, что защищает клетки от гибели. Нейропротективное действие мемантина было доказано на модели церебральной ишемии в эксперименте [11]. Превентивное введение мемантина уменьшало зону ишемической полутени, выраженность церебрального отека, а также уменьшало площадь самого очага ишемии. Сходный результат был получен на других моделях поражения головного мозга. Предполагается, что мемантин может оказывать стимулирующий эффект на синтез ряда нейротрофических факторов, в частности мозгоспецифического нейротрофического фактора (brain-derived neurotrophic factor), что также приводит к стабилизации нейрональной мембраны и защите клетки от гибели.
Предполагается, что мемантин оказывает антидепрессивное действие. Эта гипотеза основывается на том, что ряд антидепрессантов в эксперименте оказывает угнетающее действие на NMDA-рецепторы, что проявляется блокадой или снижением их функции. Кроме того, большая часть антагонистов NMDA-рецепторов оказывает легкий антидепрессивный эффект. Антидепрессивное действие мемантина на настоящий момент клинически не доказано и предполагается только на основании экспериментальных данных [11].
Таким образом, терапевтический эффект мемантина довольно широк и включает в себя нейропротективное действие, уменьшение выраженности когнитивных и двигательных нарушений и возможное уменьшение выраженности эмоционально-аффективных расстройств.
Наиболее частый побочный эффект мемантина – психомоторное возбуждение. Следует отметить, что при применении терапевтических доз препарата этот эффект возникает очень редко, что выгодно отличает мемантин от других блокаторов NMDA-рецепторов. Из других побочных действий на фоне приема мемантина следует отметить гастроинтестинальные нарушения, которые, как правило, также выражены мягко и не требуют коррекции дозы или отмены препарата. В целом препарат переносится удовлетворительно и может назначаться пациентам на длительное время.
1.5. Холинергические препараты
Дефицит ацетилхолина лежит в основе когнитивных нарушений как нейродегенеративной, так и сосудистой природы. Холинергические препараты в настоящее время являются основной фармакотерапевтической группой, использующейся для симптоматического лечения БА [1, 5, 6, 12]. Следует отметить, что эти препараты на ранних стадиях заболевания могут оказывать и патогенетический эффект, поскольку изначальная гибель нейронов базального ядра Мейнерта и сопутствующий холинергический дефицит приводят к деафферентационной дегенерации нейронов коры височно-теменно-затылочных отделов. Предполагается также и возможный нейропротективный эффект этих лекарственных средств, поскольку они могут оказывать опосредованное действие на амилоидогенез [1, 13].
В основном на настоящий момент в лечении БА используются ингибиторы холинэстеразы. Последнее поколение этих лекарственных средств отличается пролонгированным эффектом и может назначаться 1 (донепезил) или 2 (ривастигмин, галантамин) раза в сутки.
Один из современных холинергических препаратов для лечения БА – ривастигмин. Действие препарата осуществляется через блокаду ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы – ферментов, разрушающих ацетилхолин в синаптическом пространстве. Период полувыведения препарата составляет около 12 ч, в силу чего он может назначаться дважды в сутки.
При начале лечения ривастигмином доза должна подниматься постепенно для обеспечения лучшей переносимости препарата. Стандартной схемой является повышение дозы ривастигмина на 3 мг в сутки через каждые 2–4 нед. Минимальная суточная доза составляет 3 мг, максимальная – 12 мг. Как правило, доза препарата поднимается до тех пор, пока она хорошо переносится пациентами. Наиболее частыми побочными реакциями являются тошнота и рвота. Эти реакции обусловлены непосредственно холинергическим действием препарата, хотя, возможно, имеют и центральный генез.
Лечение ривастигмином, как и другими холинергическими препаратами, должно осуществляться постоянно, поскольку внезапная отмена препарата может привести к резкому нарастанию когнитивного дефицита. Следует отметить, что положительный эффект препарата, несмотря на прогрессирование заболевания, сохраняется достаточно длительное время.
1.6. Препараты, влияющие на амилоидогенез
Уменьшить патологическое влияние амилоида можно в результате применения препаратов, как влияющих на образование данного белка, так и уменьшающих его отложение в веществе головного мозга. На настоящий момент предпринимаются попытки разработать лекарственные средства, блокирующие секретазы – ферменты, участвующие в амилоидогенезе. Оценка эффективности этих препаратов находится в стадии экспериментального изучения, однако следует отметить, что в эксперименте они показали хороший эффект в отношении торможения выработки патологического амилоидного белка [6].
Обсуждается применение липостатинов для лечения БА. Известно, что холестерин включается в метаболизм амилоида и формирование амилоидных бляшек. Таким образом, снижение уровня холестерина может быть полезным для угнетения амилоидогенеза на этапе его отложения в веществе головного мозга. Данные препараты пока не получили широкого распространения для лечения БА.
1.7. Иммуномодулирующие препараты
Учитывая возможное формирование патологического иммунного ответа при БА, в настоящее время проводятся многочисленные клинические испытания препаратов, обладающих иммуномодуляторным эффектом. Так, предпринимается попытка использования стероидных и нестероидных противовоспалительных средств (индометацин, преднизолон, диклофенак) для лечения БА. К сожалению, ни одно из этих лекарственных средств не показало убедительной эффективности в терапии БА. На настоящий момент разработано новое поколение иммуномодулирующих средств – селективные ингибиторы ЦОГ-2. Включающиеся непосредственно в патогенез БА, эти препараты при проведении клинических испытаний показали свою эффективность. Так, применение указанных лекарственных средств в течение длительного времени (1 год) достоверно замедлило прогрессирование заболевания [5]. Следует отметить, что, влияя на прогрессирование заболевания, эти препараты не оказывают терапевтического действия на выраженность клинических проявлений БА.
2. Выбор лечения в зависимости от этиологии деменции
2.1. БА
Основу патоморфологической картины БА составляют церебральный амилоидоз интра- и экстрацеллюлярной (преимущественно околососудистой) локализации, внутриклеточные нейрофибриллярные сплетения, гибель нейронов, морфологически определяемая как апоптоз [2, 14], и реактивный астроглиоз. Данные морфологические изменения образуются в определенной последовательности в разных отделах головного мозга. Наиболее ранние и грубые изменения локализуются в медиобазальных отделах лобных долей (“энторинальная кора”), осуществляющих холинергическую медиацию задних отделов головного мозга. В дальнейшем характерные морфологические изменения распространяются на область гиппокампа, амигдалярного ядра и медиальных отделов височных долей. Характерным для этой стадии помимо описанных выше изменений является также снижение числа и плотности нейрональных синапсов в области гиппокапма. Такое распространение патологического процесса, по мнению ряда авторов [12], может быть объяснено высокими энергетическими процессами в этих областях головного мозга, что, в условиях митохондриальной дисфункции из-за развития свободнорадикального окисления и повышенного содержания внутриклеточного Са2+, естественно, приводит к наиболее ранней гибели нейронов именно этих отделов головного мозга. Возможно, некоторую роль играет сама холинергическая медиация. M.Moran и соавт. [13] на основе экспериментальных данных свидетельствуют, что ацетилтрансфераза и ацетилхолинэстераза способны к аккумуляции с АП и тау-П и в свою очередь могут способствовать их агрегации. Таким образом, наиболее раннее отложение АП возможно в областях с повышенной холинергической медиацией.
Морфологические изменения, локализующиеся в энторинальной коре, гиппокампе и медиальных отделах височных долей соответствуют начальным клиническим проявлениям БА: чаще всего, легким мнестическим нарушениям. Наиболее типичным является повышенная забывчивость на текущие события. На начальных стадиях заболевания этот признак может выступать как моносимптом. Следует отметить, что легкие нарушения памяти, однако, достоверно более выраженные, чем таковые у сходных по возрасту здоровых людей, развиваются уже на преклинических стадиях БА, в среднем за 6–7 лет до манифестации деменции [15], в силу чего можно предположить, что нейродегенеративный процесс при БА начинается задолго до манифестации заболевания. Попытки выделить доклинические симптомы БА показали, что наряду с повышенной забывчивостью, симптомами-сигналами являются прогрессирующее снижение способности к обобщению, пониманию и усвоению прочитанного материала, зрительно-пространственные нарушения, дефицит внимания и нарушение исполнительных функций.
На развернутых стадиях БА, чаще в результате холинергической денервации, нейрональная гибель и реактивный астроглиоз захватывают ассоциативные зоны височно-теменных и лобных отделов головного мозга. Клинически это проявляется прогрессирующей деменцией. Нарушения памяти характеризуются сочетанием фиксационной, антероградной и ретроградной амнезии. Мнестические нарушения носят первичный характер, и их выраженность не зависит от способа предъявления информации или внешней стимуляции. Типично нарушение как долговременной, так и кратковременной памяти. Слабость следа определяется как при интерференции, так и в ее отсутствие. Страдают все виды долговременной памяти: эпизодическая, семантическая и непроизвольная. Ретроградная амнезия при БА, как правило, выражена, однако память на наиболее отдаленные события длительное время остается относительно сохранной. К мнестическим нарушениям присоединяются речевые расстройства, обычно по типу амнестической или/и сенсорной афазии, апракто-агностические нарушения в виде пространственной и соматотопической апраксии и агнозии. По мере прогрессирования заболевания и вовлечения в нейродегенеративный процесс передних отделов головного мозга нарастают симптомы дезориентации, затрудняется самообслуживание, снижается критика к своему состоянию. На этой стадии возможно присоединение тазовых нарушений.
Собственно неврологическая симптоматика при БА отсутствует или выражена минимально. Могут отмечаться оживление рефлексов орального автоматизма, легкое повышение мышечного тонуса по пластическому типу; на поздних стадиях болезни иногда описываются нарушение походки, миоклонические судороги. Отсутствие выраженной очаговой неврологической симптоматики при БА объясняется тем, что первичные моторные и сенсорные зоны коры головного мозга страдают при этом заболевании в наименьшей степени и в последнюю очередь.
Исходя из патогенеза БА, терапия данного заболевания может осуществляться в нескольких направлениях. Так, обсуждается применение препаратов, блокирующих образование и отложение амилоидного белка, лекарственных средств, оказывающих нейропротективный эффект, иммуномодуляторов, однако на сегодняшний день применение этих лекарственных средств ограничивается их недостаточной эффективностью. Основными препаратами, используемыми для лечения деменции при БА, являются холинергические препараты и антагонисты NMDA-рецепторов.
Ацетилхолинергические препараты являются препаратами первого ряда в лечении БА легкой и умеренной выраженности. Как следует из патогенеза данного заболевания, на этом этапе его развития когнитивные нарушения в основном обусловлены снижением холинергических влияний на кору височных, затылочных и теменных отделов головного мозга. Назначение препаратов, тем или иным способом увеличивающих концентрацию церебрального ацетилхолина, соответственно, может в значительной степени снизить выраженность данных когнитивных нарушений. Проведенные исследования подтверждают эффективность холинергических препаратов на данной стадии БА [1, 2, 5, 12, 15]. Так, положительный эффект ривастигмина в лечении мягкой и умеренной деменции был отмечен в исследовании, включившим 696 пациентов с БА, которые получали данный лекарственный препарат в течение 26 нед. Многочисленные исследования эффективности ривастигмина подтверждают, что уменьшение выраженности когнитивных нарушений при БА на фоне его приема сохраняется длительное время, что может свидетельствовать и о возможном опосредованном нейропротективном действии данного препарата. Нейропротективный эффект прямо связан с фармакологическими свойствами препарата и может быть следствием нарастания уровня ацетилхолина в коре больших полушарий головного мозга, уменьшения выраженности денервации нейронов указанных отделов, и, как следствие – снижения темпов нейродегенеративного процесса.
На этапах умеренной и тяжелой БА нейродегенеративный процесс приводит к гибели значительного числа нейронов, в том числе и коры полушарий головного мозга. Вследствие уже имеющихся необратимых нейродегенеративных изменений существующий дефицит ацетилхолина, даже при его адекватном восполнении путем назначения соответствующих медикаментозных средств, не оказывает значительного влияния на когнитивные функции больных. Тем не менее результаты проведенных исследований свидетельствуют, что ривастигмин может быть эффективен и у пациентов с умеренной и тяжелой БА. Так, исследование, проведенное J.Cummings и соавт., показало эффективность ривастигмина у пациентов с тяжелой БА, находящихся в специализированных интернатах [7]. На фоне лечения ривастигмином у этих пациентов уменьшалась выраженность поведенческих расстройств, несколько уменьшалась выраженность деменции, а также в значительной степени снижалась необходимость назначения препаратов, оказывающих влияние на поведенческие и психические нарушения.
Следует отметить, что холинергические препараты эффективны далеко не у всех пациентов с БА. Так, проведенные исследования показывают, что позитивный эффект в виде уменьшения выраженности деменции отмечается на фоне приема этих препаратов примерно у 50% пациентов [6]. Неэффективность холинергических средств у ряда пациентов с БА, скорее всего, является следствием генетической гетерогенности данного заболевания и наличием генетических форм, в развитии которых дефицит ацетилхолина играет не столь значительную роль. Возможно, проведение фармакогенетических исследований позволит с большей точностью определить процент пациентов, отвечающих на лечение холинергическими препаратами, равно как и выявить генетические формы БА, при которых проведение данной терапии неэффективно и нецелесообразно.
При неэффективности холинергических препаратов, а также при наличии выраженной или тяжелой деменции показано лечение антагонистами NMDA-рецепторов. Проведенные исследования показали, что мемантин оказывает позитивный эффект на когнитивные функции пациентов даже при наличии у них выраженной деменции [8, 11, 16, 17]. На фоне назначения мемантина достоверно уменьшается выраженность мнестических, регуляторных, зрительно-пространственных расстройств. Мемантин оказывает позитивное влияние и на выраженность лобной дисфункции, что особенно актуально у пациентов с развернутой БА, поскольку на этом этапе формируются лобные когнитивные и поведенческие расстройства. Проведенные исследования показывают, что длительное применение мемантина приводит к стабилизации когнитивного дефекта пациентов, что может быть свидетельством замедления прогрессирования заболевания.
На настоящий момент оценивается эффективность применения мемантина у пациентов с ранними стадиями БА. Было показано, что лечение данным препаратом уменьшает выраженность когнитивных нарушений у данных пациентов [16]. Следует отметить, что нам не встретилось исследований, посвященных оценке сравнительной эффективности холинергических препаратов и мемантина у пациентов с БА на начальных стадиях ее развития, поэтому говорить о предпочтительном назначении препарата той или иной фармакотерапевтической группы представляется затруднительным.
2.2. ДТЛ
ДТЛ – нейродегенеративное заболевание, в клинической картине которого сочетаются деменция, паркинсонизм и психотические нарушения, наиболее часто представленные зрительными галлюцинациями и бредовыми расстройствами [18–22]. В настоящее время считается, что ДТЛ является вторым после БА состоянием, сопровождающимся деменцией и составляет 15–30% всех случаев слабоумия. Возможно, однако, что распространенность ДТЛ еще выше, так как часть случаев ДТЛ расценивались ранее как БА, БП с деменцией, прогрессирующий надъядерный паралич.
В 1996 г. I.McKeith и соавт. были предложены современные критерии этого заболевания, которые и были приняты на I Mеждународном симпозиуме по ДТЛ (Newcastle, 1996) [22]. Анализ валидности этих критериев через 5 лет показал, что достоверность клинического прижизненного диагноза ДТЛ с использованием этих критериев составляет 83–95% [21].
Основным морфологическим признаком ДТЛ являются тельца Леви (ТЛ). Морфологически ТЛ представляют собой цитоплазматические включения, состоящие из частично разрушенных белков цитоскелета нейронов; в основном это альфа-синуклеин и убиквитин [20, 22]. В отличие от БП, при которой ТЛ и были впервые описаны, при ДТЛ эти внутриклеточные включения распространены намного более широко, и верифицируются как в подкорковых образованиях (черная субстанция, голубое пятно, дорсальное ядро блуждающего нерва, базальное ядро Мейнерта, гипоталамус), так и в нейронах коры лобной и височной долей, островковой и поясной извилин и затылочной коры.
Патогенез ДТЛ имеет много общего с патогенезом других церебральных дегенераций. Так, гибель церебральных нейронов при ДТЛ реализуется путем апоптоза, или запрограммированной клеточной смерти, в результате активации генов-индукторов и/или угнетения генов-ингибиторов апоптоза. Определенную роль в указанном процессе может играть снижение активности антиоксидантных церебральных систем, повышение активности глутаматергической системы и последующая активация NMDA-рецепторов. Результатом активации NMDA-рецепторов является избыточный вход ионов кальция внутрь клетки, изменение заряда нейрональной мембраны и последующая гибель клетки [4, 20].
На данный момент неизвестно, где при ДТЛ происходят первичные нейродегенеративные изменения. Большинство авторов придерживаются того мнения, что на ранних этапах нейродегенеративный процесс затрагивает дофаминпродуцирующие клетки черной субстанции, что приводит к снижению уровня дофамина, развитию паркинсонизма и когнитивных нарушений, частично связанных с деафферентацией передних отделов головного мозга. В отличие от БП при ДТЛ на фоне уменьшения активности дофаминергических синапсов в нигростриарной системе не отмечается увеличения числа дофаминергических Д2-рецепторов. Снижение их количества связывают с повышенной чувствительностью пациентов с ДТЛ к нейролептикам с частым развитием нейролептического синдрома. Видимо, это далеко не полное описание патогенеза ДТЛ. Из анализа как патоморфологии, так и клинических проявлений этого заболевания очевидно, что при ДТЛ страдают многие медиаторные системы. В частности, так же как и при БА, отмечается ацетилхолинергический дефицит, развивающийся в результате гибели клеток базального ядра Мейнерта. Поражение locus coeruleus и дорсального ядра шва ствола мозга предполагает развитие дефицита норадреналина и серотонина, с чем может быть связано нарушение функции так называемых неспецифических систем мозга. Таким образом, несмотря на неясность стадий, согласно которым патологический процесс поражает мозг при данном заболевании, можно с уверенностью сказать, что задействованными в этом случае оказываются многие подкорковые образования и кора головного мозга, скорее всего, поражается вторично и, возможно, опосредованно в результате деафферентации и снижения влияния на нее ряда медиаторных систем.
Средний возраст дебюта ДТЛ составляет 65–70 лет. Наиболее характерным дебютом ДТЛ является развитие паркинсонизма, к которому в течение года присоединяются когнитивные нарушения, быстро прогрессирующие и достигающие степени деменции, и зрительные галлюцинации. Начало болезни с деменции не противоречит диагнозу ДТЛ, но считается менее типичным [20, 21]. В любом случае при классическом варианте ДТЛ развитие деменции, паркинсонизма и возникновение зрительных галлюцинаций не должны отстоять друг от друга более чем на год.
Основные проявления паркинсонизма при ДТЛ – брадикинезия, нарушение ходьбы и постуральные нарушения. В спектр нарушений ходьбы включаются все проявления, типичные для паркинсонизма. Эти изменения тесно связаны с постуральными нарушениями, поскольку падения наиболее часто развиваются у пациентов именно при ходьбе. К паркинсоническим нарушениям походки нередко добавляются элементы лобной дисбазии. Ригидность выражена значительно меньше, чем брадикинезия, и, как правило, симметрична. Тремор не характерен для ДТЛ, хотя его наличие и не исключает данный диагноз.
Важнейшим по определению проявлением ДТЛ являются когнитивные нарушения. Наиболее грубо страдает интеллект, с нарушением как операционального звена (способность к обобщению, абстрагированию, семантизации, построению умозаключений), так и звена регуляции произвольной деятельности (определение цели, построение программы и контроль за ее выполнением, беглость психических процессов, конструктивный и динамический праксис). Характерным для ДТЛ симптомом является общее замедление, повышенная истощаемость и инертность психических процессов. Значительно и в первую очередь страдает внимание. Такие проявления, как сенсорная или амнестическая афазия, дезориентация в пространстве и времени, выраженные первичные нарушения памяти представлены у пациентов с ДТЛ значительно мягче, чем при БА.
Специфической особенностью ДТЛ являются расстройства зрительно-пространственных функций, проявляющиеся не только диспраксией и гностическими нарушениями, но затрагивающие практически все когнитивные сферы. Зрительно-пространственные расстройства при ДТЛ значительно более выражены, чем при БА равной степени тяжести.
Лобная дисфункция играет в когнитивных расстройствах ДТЛ значительную роль. Она проявляется нарушением инициации психической деятельности, инертностью, часто возникающими персевераторными ошибками. Симптомы лобной дисфункции развиваются при ДТЛ раньше, чем при БА, и могут отмечаться уже в течение первого года деменции.
Галлюцинации при ДТЛ развиваются, как правило, в течение первого года болезни. Для ДТЛ характерны зрительные галлюцинации, хотя иногда могут возникать слуховые или тактильные галлюцинации. Галлюцинации четко очерчены, предметны; в основном, это видения людей или животных. Характерным симптомом является уменьшение выраженности или полное исчезновение галлюцинаций при попытках взаимодействия с объектами галлюцинаций, что роднит галлюцинации и иллюзорные представления, которые также весьма характерны для ДТЛ. В процессе заболевания выраженность галлюцинаций колеблется; при выходе из галлюцинаторного периода пациент полностью или частично амнезирует события, происходившие с ним в течение этого периода.
Происхождение галлюцинаций при ДТЛ связывается с целым рядом факторов. Так, предполагается, что галлюцинации могут быть следствием дефицита внимания и определяться степенью снижения уровня ацетилхолина в коре мозга. При манифестации галлюцинаций пациенты с ДТЛ демонстрируют ряд симптомов, которые дают основание предполагать, что в формирование галлюцинаций могут вовлекаться неспецифические системы мозга. Так, нередко развитию галлюцинаций предшествует изменение цикла “сон–бодрствование” с развитием дневной сонливости и снижением продолжительности или отсутствием ночного сна.
К симптомам, обозначенным в критериях ДТЛ как дополнительные для постановки диагноза, относятся эпизодические потери сознания. Чаще всего они представлены синкопальными состояниями, обусловленными сердечно-сосудистыми нарушениями, которые в свою очередь обусловлены дегенеративным процессом, затрагивающим структуры периферического отдела симпатической системы. В последние годы появилось значительное число клинических описаний, в которых ДТЛ сочеталась с ортостатической гипотензией. По мнению ряда исследователей [23, 24] и нашим данным, периферическая вегетативная недостаточность (ПВН) и ортостатическая гипотензия характерны для этого заболевания. На наш взгляд, перманентные и преходящие сердечно-сосудистые расстройства могут принимать участие и в развитии галлюцинаций и флюктуации когнитивных нарушений. Этот вопрос требует дальнейшего изучения, в том числе и для уточнения тактики лечения больных ДТЛ.
Флюктуации, или колебания выраженности двигательных и когнитивных нарушений, – характерная клиническая особенность ДТЛ. Наряду с колебаниями выраженности двигательных и когнитивных расстройств в течение суток, что не является абсолютно специфическим симптомом, для ДТЛ характерно совершенно особенное течение заболевания, которое проявляется эпизодами спонтанного и нередко лавинообразного нарастания клинических проявлений заболевания. Эти периоды декомпенсации длятся от нескольких дней до нескольких месяцев и заканчивается спонтанным улучшением состояния, если не приводят к смерти больного. Природа флюктуаций при ДТЛ неясна; предполагается, что в основе этих проявлений может лежать ацетилхолинергический дефицит, снижение активности неспефицических церебральных систем, ортостатическая гипотензия.
Поскольку ДТЛ является заболеванием, при котором нейродегенеративный процесс поражает многие отделы головного мозга и многие медиаторные церебральные системы, лечение данного заболевания представляется крайне сложным. Так, лечение паркинсонизма в свою очередь может приводить к усугублению выраженности когнитивных нарушений, развитию галлюцинаций и ортостатической гипотензии. Купирование психических нарушений путем назначения нейролептических препаратов может привести к интенсификации паркинсонизма и развитию нейролептического синдрома. Таким образом, в лечении ДТЛ должна максимально учитываться не только эффективность, но и безопасность лечения.
Лечение паркинсонизма при ДТЛ осуществляется только в том случае, когда двигательные нарушения выражены в значительной степени и приводят к дезадаптации пациентов. Проведенные исследования показали [21, 25], что применение большинства противопаркинсонических препаратов при данном заболевании представляется невозможным, поскольку риск развития побочных эффектов, в том числе и угрожающих жизни пациента, при их применении несопоставим с эффектом в отношении уменьшения выраженности двигательных нарушений. В настоящее время к применению при ДТЛ рекомендованы препараты леводопы в средней дозе 300–500 мг в сутки и амантадин, средняя доза которого составляет 150–250 мг в сутки. Назначение данных препаратов в более высокой дозе представляется нецелесообразным, поскольку не увеличивает эффективность лечения, но в значительной степени способствует развитию побочных эффектов.
Холинергические препараты являются максимально показанными для лечения ДТЛ [12, 20]. Проведенные исследования показали, что назначение холинергических препаратов при данном заболевании не только оказывает позитивный эффект на когнитивные нарушения, но также уменьшает выраженность галлюцинаций и флюктуаций, что делает их препаратами первого ряда в лечении ДТЛ. Ряд авторов свидетельствуют, что эффективность холинергических препаратов при ДТЛ превосходит таковую при БА равной степени тяжести, что может быть результатом как более выраженного холинергического дефицита, так и результатом существующей гиперчувствительности рецепторов ацетилхолина. Позитивный эффект при назначении препаратов данной фармакотерапевтической группы достигается уже при назначении низких доз. Учитывая влияние холинергической терапии на выраженность психических нарушений и тот факт, что лечение данными препаратами может уменьшить выраженность флюктуации или полностью вывести пациента из этого состояния, можно предположить, что холинергические препараты в этом случае оказывают эффект и на прогрессию заболевания. Так, известно, что при спонтанном разрешении флюктуации у пациентов с ДТЛ не происходит восстановления когнитивных функций до уровня, предшествующего развитию флюктуации. Своевременное купирование длительных флюктуаций, напротив, может уменьшить темпы прогрессии деменции.
Показанным при ДТЛ является назначение антагонистов NMDA-рецепторов. Так, анализ терапевтической эффективности мемантина при ДТЛ, проведенный рядом исследователей, показал, что данный препарат оказывает значительный позитивный эффект при данном заболевании [5, 16]. Наши данные также свидетельствуют об эффективности мемантина в лечении деменции при ДТЛ. Так, проведенное нами сравнительное исследование эффективности мемантина у 15 пациентов с БА (средний возраст 71,3±5,2 года) и у 15 пациентов с ДТЛ (средний возраст 73,5±3,8 года) показало, что уменьшение выраженности деменции на фоне лечения было отмечено уже через 1,5 мес применения препарата. В дальнейшем у пациентов с БА отмечалась стабилизация выраженности когнитивных нарушений, в то время как при ДТЛ – дальнейшая положительная динамика. В то время как улучшение при БА проявлялось преимущественным улучшением ориентации и уменьшением выраженности мнестических нарушений, при ДТЛ была выявлена положительная динамика способности к обобщению полученного материала, выстраиванию программы действия и контролю за выполняемыми операциями. Полученные результаты представляются интересными и немаловажными, учитывая значительную выраженность и раннее развитие лобной дисфункции у данных пациентов.
Учитывая значительную эффективность, но несколько разную направленность действия холинергических препаратов и антагонистов NMDA-рецепторов при данном заболевании, мы предполагаем, что максимально эффективным будет сочетанное применение данных препаратов, что, с одной стороны, позволит в значительной степени уменьшить выраженность когнитивных проявлений, а с другой – уменьшит выраженность психических проявлений и колебаний тяжести болезни.
В лечении ДТЛ немаловажным является своевременное выявление и лечение явлений периферической вегетативной недостаточности. Вегетативные нарушения в целом и ортостатическая гипотензия в частности могут оказывать влияние на церебральную гемодинамику, и как следствие – на выраженность когнитивных нарушений. Таким образом, тщательный анализ и своевременное лечение вегетативных и гемодинамических нарушений представляется целесообразным в том числе и для уменьшения выраженности деменции.
2.3. Деменция при болезни Паркинсона
По данным популяционных исследований, деменция отмечается у 20% пациентов с БП [25]. На данный момент представляются неясными причины развития деменции при БП. Разными исследователями высказываются мнения, что деменция при БП – обязательное проявление финальной стадии болезни, деменция при БП не связана с данным заболеванием и возникает в результате сочетания БП и БА, деменция при БП является недиагносцированным вариантом ДТЛ, и, наконец, что деменция при БП – это совершенно особая форма БП. Проведенные исследования показали, что деменция при БП – это гетерогенное состояние и в ряде случаев она, скорее всего, действительно является результатом сопутствующей БА. Следует отметить, что процент сочетания БА и БП весьма невелик. Анализ взаимосвязи двигательных нарушений и деменции при БП, проведенный значительным числом исследователей, показал, что деменция не зависит как от длительности БП, так и от выраженности паркинсонизма, но напрямую связана с возрастом пациентов. Таким образом, наиболее вероятным представляется мнение, согласно которому сочетание деменции и БП (БПД) является особой формой БП.
Морфологические исследования БПД показали, что характер и распространенность изменений при данной патологии в значительной степени сходны с таковыми при ДТЛ. Учитывая общие черты клинических проявлений БПД и ДТЛ, многие исследователи высказывали предположение, согласно которому БПД является менее злокачественной формой ДТЛ, однако на сегодняшний день эта точка зрения не получила достаточного признания.
Паркинсонизм при БПД схож с таковым при ДТЛ и проявляется симметричными двигательными расстройствами с преобладанием брадикинезии над ригидностью и тремором и ранним развитием постуральных нарушений. Проводимые многими авторами сравнительные исследования синдрома паркинсонизма при этих заболеваний не выявили достоверных различий двигательных нарушений.
Деменция при БПД возникает позже, чем при ДТЛ, чаще через 3–4 года от момента развития двигательных нарушений и проявляется множественными когнитивными расстройствами, захватывающими практически все сферы когнитивной деятельности: память, праксис, гнозис, речь, интеллект. Основными в клинической картине деменции являются нейродинамические, зрительно-пространственные и мнестические нарушения, в сочетании с лобной дисфункцией. Речевые нарушения возможны, но опосредованы не поражением коры больших полушарий, а в основном являются результатом нейродинамических и лобных расстройств и наиболее часто проявляются снижением беглости речи и динамической дисфазией.
В лечении паркинсонизма при БПД должны учитываться принципы, применяющиеся в лечении двигательных нарушений при ДТЛ [25, 26]. Было показано, что при БПД возможно применение препаратов леводопы, амантадина и ингибиторов КОМТ. Назначение других противопаркинсонических средств не показано в связи с высоким риском развития психических нарушений и усугубления тяжести деменции. Дозы противопаркинсонических препаратов могут быть несколько выше, чем таковые при ДТЛ, однако применение высоких доз при данном заболевании является опасным.
Попытки лечения когнитивных нарушений при БПД начались относительно недавно. Было показано, что применение антагонистов NMDA-рецепторов оказывает позитивный эффект на когнитивные функции данных пациентов [8, 27]. На фоне лечения мемантином отмечается уменьшение выраженности мнестических и нейродинамических нарушений, уменьшается выраженность лобной дисфункции, нарастает беглость речи. По данным проведенных исследований, назначение мемантина не только снижает выраженность когнитивных нарушений при данном заболевании, но и стабилизирует выраженность деменции на длительное время.
Проведенные к настоящему времени морфологические и нейрохимические исследования показали, что при БПД отмечается холинергический дефицит со снижением содержания ацетилхолина преимущественно в гиппокампе и коре височных отделов головного мозга. В этой связи представляется интересным возможное влияние холинергических препаратов на выраженность деменции при БПД.
Данные многоцентрового плацебо-контролируемого исследования, проведенного в 2002–2003 гг. свидетельствуют об эффективности ривастигмина в лечении БПД [28]. Было отмечено значительное уменьшение всех симптомов деменции, связанных с БП: улучшение когнитивных функций, положительная динамика поведенческих симптомов. Улучшение на фоне использования ривастигмина у больных БПД было сравнимо с положительной динамикой, выявленной ранее у пациентов с болезнью Альцгеймера.
Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют, что для лечения когнитивных нарушений при БПД могут использоваться как антагонисты NMDA-рецепторов, так и холинергические препараты. Следует отметить, что малое число проведенных к настоящему моменту клинических исследований диктует необходимость дальнейшего, более детального изучения этого вопроса.
Литература
1. Iqbal K, Winblad B, Nishimura T et al. Alzheimer’s disease: Biology, Diagnosis and Therapeutics. Eds: John Willey & Sons Ltd, Baffins Lane, Chichester, West Sussex PO19 1UD, England. 1997; р. 831.
2. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. М., 2002.
3. Alvarez XA, Ruether E, Moessler H. In: Research and practice in Alzheimer’s disease. Volume 5. Serdi Publishing (Paris). Springer Publishing Company (NY). 2001; р. 179–86.
4. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. Pharmacol Rev 1999; 51: 7–62.
5. Bullock R. Br J Psychiatry 2002; 180: 135–9.
6. Brodaty H, Sachdev PS. Med J Aust 1997; 167 (8): 447–9, 52.
7. Galasko D. Clin Geriatr Med 2001; 17 (2): 393–410.
8. Дамулин И.В. Рус. мед. журн. 2001; 9 (25): 1178–82.
9. Danysz W, Parsons CG, Quack G. Amino Acids 2000; 19: 167–72.
10. Hesselink MB, De Boer AG, Breimer DD et al. J Neural Transm 1999; 106: 803–18.
11. Danysz W, Parsons CG, Mobius H-J et al. Neurotox Res 2000; 2: 85–97.
12. Francis PT, Palmer AM, Snape M, Wilcock GK. J Neurol Neurosurg Psychiat 1999; 66: 137–47.
13. Moran MA, Mufson EJ, Gomez-Ramos P. Acta Neuropathol Berl 1994; 87 (3): 284–92.
14. Коршунов А.М., Преображенская И.С. Неврол. журн. 1998; 1: 40–7.
15. Vellas B, Messina J, Hartman R et al. In: Research and practice in Alzheimer’s disease. Vol. 5. Serdi Publishing (Paris). Springer Publishing Company (NY). 2001; р. 193–204.
16. Ditzler K. Arzneimittel-Forschung 1991; 41: 773–80.
17. Reisberg B, Windscheif U, Ferris S et al. Neurobiol Aging 2000; 21: S275.
18. Захаров В.В., Локшина А.Б. Неврол. журн. 1998; 3 (5): 57-61.
19. Захаров В.В., Хатиашвили И.Т., Яхно Н.Н. Неврол. журн. 1998; 3 (6): 7–10.
20. Яхно Н.Н., Преображенская И.С. Неврол. журн. 2003; 8 (6): 4–12.
21. McKeith IG, Ballard CG, Perry RH et al. Prospective validation of Consensus criteria for the diagnosis of dementia with Lewy bodies. Neurology 2001; 57: 1497–9.
22. Mc Keith IG, Galasko D, Kosaka K et al. Neurology 1996; 47 (5): 1113–24.
23. Thaisetthawatkul P, Boeve BF, Benarroch EE et al. Neurology 2004; 62: 1804-9.
24. Yoshita M, Taki J, Yamada M. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 71: 583–8.
25. Brooks DJ. J Neurol Neurosurg Psych 2002; 72 (Suppl. 1): 110–6.
26. Korczyn AD. J Neurol 2001; 248 (Suppl. 3): III/1–III/4.
27. Литвиненко И.В., Одинак М.М. Журн. неврол. и психиатр. им. С.СКорсакова. 2004; 4: 76–81.
28. Erme M., Aarsland D., Albanese A. et al The new England Journal of Medicine 2004;9:2509–18.
источник
