6.5. ДОЛГОВРЕМЕННАЯ ПОТЕНЦИАЦИЯ И ДОЛГОВРЕМЕННАЯ ДЕПРЕССИЯ КАК ВЫРАЖЕНИЕ ПЛАСТИЧНОСТИ В БИДИРЕКЦИОННОМ СИНАПСЕ
После того как в мозжечке было открыто явление долговременной депрессии (ДВД) и ее удалось связать с механизмом выработки мигательного условного рефлекса, интерес к изучению ДВД резко возрос. ДВД в мозжечке выявлена в отношении возбудительной передачи и развивается на синапсах параллельных волокон — сенсорного пути к клеткам Пуркинье. Для ее появления требуется сочетание стимуляции параллельных волокон, представляющих условный сигнал, со стимуляцией лазящих волокон, проводящих сигнал от безусловного раздражителя к клеткам Пуркинье. ДВД сегодня выявлена не только в мозжечке, но и в новой коре, гиппокампе, таламусе и др.
Какой эффект появится: ДВД или ДВП — зависит от того, какова частота стимуляции путей к пресинаптическому нейрону и каков уровень поляризации мембраны постсинаптического нейрона. В коре и гиппокампе высокочастотная стимуляция обычно вызывает ДВП, низкочастотная — ДВД. В мозжечке, наоборот, высокочастотная совместная стимуляция параллельных и лазящих волокон приводит к развитию ДВД.
Оказалось, что ДВД и ДВП более тесно связаны между собой, нежели представляли раньше. Оба явления могут быть воспроизведены на одном и том же синапсе (рис. 35). Синапс, в котором
Рис. 35. Зависимость появления долговременной потенциации (ДВП) и долговременной депрессии (ДВД) в бидирскционном синапсе от порога модификации и уровня постсинаптического возбуждения.
можно при определенных условиях получить ДВП или ДВД, получил название бидирекционного. Он принципиально отличен от синапса Хебба, требующего пре-постсинаптического совпадения. Ему не нужно подкрепления в виде активации постсинаптического нейрона. Так, ДВД можно получить ритмической стимуляцией, когда мембрана постсинаптического нейрона гиперполяризована.
Полагают, что пластические изменения у такого бидирекционного синапса в виде появления ДВП и ДВД обусловлены действием ритмической стимуляции на особый тип рецепторов, возбуждение которых открывает каналы для впуска в клетку мощного потока ионов кальция. Такими свойствами обладают рецепторы NMDA. Их активация аналогична действию безусловного раздражителя. Высокочастотная стимуляция, вызывающая ДВП, действует непосредственно через NMDA-рецепторы. Хотя не исключается, что высокочастотный раздражитель может открывать и потенциалзависимые кальциевые каналы. А это означает возможное подключение и постсинаптического нейрона, т.е. участие подкрепления полностью не исключается.
Для объяснения свойств бидирекционного синапса вводится понятие «порог модификации». Он соответствует определенной комбинации уровня постсинаптического возбуждения и частоты стимуляции, при которой не возникает ни ДВП, ни ДВД. Порог модификации — это некая критическая точка, в которой происходит переход от ДВП к ДВД. Только уход от порога модификации определяет появление ДВД или ДВП. Порог модификации — скользящая величина, он может сдвигаться как в одну, так и в другую сторону в зависимости от состояния постсинаптического нейрона. Его скольжение получило название «пластичности синаптической пластичности» или «метапластичности».
В качестве возможных механизмов «метапластичности» рассматривают кальций-зависимые изменения активности внутриклеточных веществ. В их роли выступают протеинкиназы, вызывающие фосфорилирование белков, и протеинфосфотазы, инициирующие обратный процесс — дефосфорилирование. Баланс между фосфорилированием и дефосфорилированием определяет появление ДВП или ДВД. При малой интенсивности постсинаптического возбуждения преобладает активность фосфотазы, что приводит к дефосфорилированию. При сильном возбуждении доминирует процесс фосфорилирования.
В некоторых случаях ДВД можно было получить только после предварительно вызванной ДВП. Такая ДВД была названа депо- тенциацией. Недавно были выявлены ДВП и ДВД тормозной передачи в неокортексе и в мозжечке. ДВП и ДВД противоположно действуют в отношении возбудительных и тормозных входов. Так, увеличение концентрации Са 2+ в нейронах коры вызывает ДВП возбудительного входа и ДВД тормозного, и наоборот. В мозжечке увеличение содержания ионов Са 2+ в нейронах ведет к ДВД возбудительного входа и ДВП тормозного.
В ходе функционирования синапсы подвергаются функциональным и морфологическим перестройкам. Этот процесс назван синаптической пластичностью. Наиболее ярко такие изменения проявляются при высокочастотной, или тетанической активности, являющейся естественным условием функционирования синапсов in vivo. Например, частота импульсации вставочных нейронов в ЦНС достигает 1000 Гц. Пластичность (рис. 6-10) может проявляться либо в увеличении (облегчении, потенциации), либо уменьшении (депрессии) эффективности синаптической передачи. Выделяют кратковременные (длятся секунды и минуты) и долговременные (длятся часы, месяцы, годы) формы синаптической пластичности. Последние интересны тем, что они имеют отношение к процессам научения и памяти.
Рис. 6–10. Формы синаптической пластичности
К ним относятся облегчение, потенциация, депрессия и привыкание.
Облегчение. В процессе активности в синапсах с исходно низким уровнем секреции нередко происходит увеличение амплитуды постсинаптического потенциала (ПСП). Этот процесс — облегчение — имеет пресинаптическую природу и объясняется теорией «остаточного кальция». Согласно этой теории, в процессе высокочастотной активности в пресинаптической терминали наблюдается повышение концентрации Са 2+ , вследствие чего происходит увеличение вероятности освобождения квантов нейромедиатора.
Потенциация, посттетаническая потенциация (сенситизация). Увеличение ПСП при высокочастотной активности может иметь и постсинаптическую природу. Такой вид пластичности связан с повышением чувствительности постсинаптических рецепторов к нейромедиатору и называется потенциацией. Величина ПСП может некоторое время (секунды и минуты) оставаться повышенной и после окончания тетанической активности. Это посттетаническая потенциация (в ЦНС — сенситизация).
Депрессия и привыкание (габитуация). В синапсах с исходно высоким уровнем секреции высокочастотная активность может приводить к уменьшению величины ПСП. Этот процесс — депрессия — связан преимущественно с истощением запаса нейромедиатора в пресинаптическом нервном окончании. Депрессия является одним из механизмов привыкания (габитуации).
Долговременная потенциация — быстро развивающееся устойчивое усиление синаптической передачи в ответ на высокочастотное раздражение. Этот вид пластичности может продолжаться дни и месяцы (рис. 6–11). Долговременная потенциация наблюдается во всех отделах ЦНС, но наиболее полно изучена на глутаматергических синапсах в гиппокампе.
Существует три основных подтипа ионотропных глутаматных рецепторов: NMDA (чувствительны к N-метил-D-аспартату), AMPA (связываются с ?-амино-3-гидрокси-5-изоксазолпропионовой кислотой) и каинатные рецепторы. NMDA- и AMPA–рецепторы играют ключевую роль в возникновении и проявлении долговременной потенциации. NMDA–рецепторы обладают значительной проницаемостью для ионов Са, однако при нормальном уровне МПП они заблокированы ионами Mg. Магниевый блок снимается при сильной деполяризации мембраны. AMPA рецепторы проницаемы для ионов Na + и К+, и ответственны за возникновение ПСП в глутаматергических синапсах.
— При высокочастотной стимуляции нейронов гиппокампа выделяется большое количество глутамата, деполяризуется постсинаптическая мембрана и происходит активация NMDA–рецепторов. Значительный кальциевый ток через эти каналы приводит к повышению концентрации ионов Са 2+ в постсинаптическом нейроне.
— Ионы Са2+ связываются с внутриклеточным белком — кальмодулином (Кальмодулин — Ca2+-связывающий белок; связывание с Ca2+ в цитоплазме клеток изменяет его конформацию и превращает его в активатор ферментов, например, фосфодиэстераз или киназы лёгкой цепи миозина в ГМК; регулятор процесса сокращения ГМК и многих внутриклеточных событий). Образовавшийся комплекс активирует фермент — Са2+-кальмодулинзависимую протеинкиназу II.
— Са 2+ -кальмодулинзависимая протеинкиназа II фосфорилирует AMPA–рецепторы. После фосфорилирования возрастает их ионная проводимость, что приводит к увеличению постсинаптического ответа на каждый квант нейромедиатора. Кроме того, данный фермент мобилизует дополнительные AMPA–рецепторы из цитоплазмы в постсинаптическую мембрану, что приводит к увеличению квантового состава ПСП.
Долговременная депрессия также возникает в ответ на высокочастотное раздражение и проявляется в виде длительного ослабления синаптической передачи. Этот вид пластичности имеет сходный механизм с долговременной потенциацией, но развивается при более низкой внутриклеточной концентрации ионов Са 2+ .
В заключение приведём данные о продолжительности различных событий, происходящих в синапсах на их постинаптической стороне: из рис. 6–11 видно, что продолжительность процессов имеет широкий разброс — от 1 мсек (деполяризация постсинаптической мембраны за счёт ионотропных рецепторов) до дней (модуляция синаптической передачи).
Рис. 6–11. Сравнительная продолжительность различных событий в синапсах [2]. Логарифмическая шкала.
