В настоящее время особый интерес вызывает дофаминовая теория шизофрении. Согласно этой гипотезе, продуктивная симптоматика заболевания ассоциируется с таким фактором, как длительное повышение в стриатуме мозга уровня дофамина. Известно, что у здорового человека этот показатель является нормальным.
Чтобы выяснить причины шизофрении, основателям данной теории пришлось рассматривать проблему с другой стороны. Они выяснили, как воздействуют нейролептики, подавляющие продуктивные признаки недуга.
Как выяснилось, для всех нейролептиков характерно общее свойство, выраженное в понижении в человеческом мозгу потока нейромедиаторов, относящихся к системе поощрения, и прежде всего, это касается серотонина и дофамина. Для типичных антипсихотиков характерна блокировка одновременно ряда нейромедиаторов системы, то есть, серотонина, дофамина, гистамина. Но в первую очередь, важнейшей оказалась блокировка дофамина.
Практически у всех наркотических препаратов имеется объединяющее свойство, они способны косвенно или прямо увеличивать в мозгу поток таких нейромедиаторов системы поощрения. Установлено, что если заболевание Паркинсона лечат с применением большой дозы L-Дофа, то некоторые пациенты приобретают симптомы, которые характерны для шизофрении.
Прояснить этот вопрос ученым удалось, когда появилась возможность проведения радионуклидной томографии. Эксперименты показали, что у пациентов, страдающих шизофренией, поток дофамина при наличии продуктивной симптоматики заболевания действительно повышен. Так как у некоторых радиоактивных элементов имеется свойство связываться с имеющимися дофаминовыми рецепторами, возникает конкуренция за данные рецепторы непосредственно с дофамином. Все это позволяет оценить количество дофамина, которые присоединился к рецепторам, используя томограф и радиоактивные маркеры.
Известно, что при возникновении моментов психоза в мозге шизофреника поток дофамина можно сопоставить с потоком, отмеченным у наркоманов в период употребления тяжелых наркотических препаратов. Учитывая дофаминовую теорию шизофрении, симптоматику заболевания правильнее разделять именно по дофамину, здесь имеется в виду его завышение и занижение.
Медики подчеркивают, что данный подход наиболее объективен, так как его основанием является физиология. Тут можно вспомнить симптоматику, наблюдающуюся, когда дофамин повышается сильнодействующими наркотиками, а также при его понижении антипсихотическими препаратами.
Ученые отмечают, что именно такой подход наиболее логичен, ведь если лечение шизофрении проводят повышением либо понижением дофамина, специалисту требуется знать признаки в тот и другом случае, чтобы не совершить медицинскую ошибку. Практически, данные действия совпадают с традиционными, отличаясь лишь в деталях.
В настоящее время ученые имеют возможность отслеживать и измерять уровень дофамина, применяя особые радиоактивные маркеры, получая результаты непосредственно в процессе мышления. Исследования подтверждают, что выработка дофамина изменяется, когда пациент лишь начинает вспоминать о конкретных событиях. Это значит, что мозг использует его, чтобы мотивировать и оценивать определенные действия, важнейшие для продолжения рода и выживания, что в итоге позволяет человеку уклоняться от различных неприятностей и избегать опасных ситуаций.
При проведении опытов у лабораторных грызунов дофамин повышался скачками, когда они видели условный сигнал, оповещающий о награде. У лабораторного шимпанзе дофамин начинал вырабатываться лишь при виде пищи, когда процесс еды еще не начат. У людей увеличение дофамина происходит, когда он начинает думать о еде, а также о сексе, и прочее.
Уровень повышался, когда пациенты принимали плацебо в ожидании препарата, повышающего количество дофамина. Сейчас дофаминовой теории шизофрении придерживаются многие ученые, хотя многих людей удивляет, что на биохимию организма способна повлиять лишь мысль.
Ставится вопрос о том, почему в мозгу страдающих шизофренией дофаминовый поток изменяет уровень, хотя никакие лекарства при этом не используются? Причем, уровень может, как повыситься, так и стать ниже.
Даже при размышлении о привлекательном событии появляется незначительное поощрение, поэтому каждый любит помечтать о приятных для себя ситуациях или вещах, и этим улучшить настроение. Тем не менее, у некоторых людей наблюдается злоупотребление данным методом, поэтому их система поощрения перенапрягается, а самоконтроль теряется.
Подобное состояние можно сравнить с наркотической зависимостью, так как большинство наркотиков имеют нацеленность на систему поощрения, насыщая мозг дофамином. Человек длительное время может размышлять о своей идее или мечте, и мысль нравится ему все больше. В итоге, с цели человек переключается не процесс, и маниакальная идея становится все более привлекательной.
Дофаминовая теория шизофрении имеет немало подтверждений, и если шизофреник долго и непрерывно увлечен самостимулированием, мозг перегружается дофамином. В итоге состояние можно сравнить с тем, что происходит в мозгу наркомана, если он принял тяжелый наркотик.
Версия говорит о том, что при нарастании продуктивной фазы шизофреник имеет сходство с наркоманом, здесь лишь разница в том, каким способом был поднят уровень дофамина. У наркомана за результат отвечают химические вещества, а шизофреник добивается аналогичного эффекта, прокручивая в мозгу привлекательные для него мысли.
Но это не значит, что наличие позитивного мышления, повышающего дофамин, всегда является негативным. От позитивных мыслей отказываться нельзя, и в этом нет необходимости, нужно лишь правильно понять данную тему.
Если взять любого психиатра за последние пятьдесят лет и спросить его, какой нейротрансмиттер связан с психозом, скорее всего, он ответит, что дофамин, а точнее, его повышенная активность в дофаминовых рецепторах D2 в мезолимбическом пути. Так называемая дофаминовая гипотеза вполне разумна, поскольку выработка дофамина вследствии приёма амфетамина вызывает параноидный психоз, похожий на шизофренический, поэтому последние полвека основными лекарственными средствами для лечения всех видов психоза были препараты, блокирующие дофаминовые рецепторы D2 в вентральном стриатуме и части мезолимбического дофаминового пути.
Дофаминовая теория оказалась настолько непоколебимой, что многие стали считать причиной всех позитивных симптомов психоза чрезмерную выработку дофамина в мезолимбическом пути. Однако оказалось, что к психозу приводит далеко не только дофамин, а лечить следует не только с помощью блокировки определённых рецепторов, как недавно продемонстрировал пимавансерин, — новое средство для лечения психоза при болезни Паркинсона с действующим веществом, который блокирует серотониновые рецепторы 2A, но никак не влияет на D2. Это говорит о том, что при психозе происходят нарушения в работе целого ряда нейротрансмиттеров по нескольким путям.
В настоящее время известно три основных нейротрансмиттера, связанных с психозом, на основе которых построили три гипотезы развития шизофрении: дофаминовая, NMDA-рецепторная (гипофункция данных рецепторов) и серотониновая (гиперфункция 5-HT2A-рецептора в коре головного мозга). В своей обзорной статье Stephen Stahl решил пересмотреть традиционные точки зрения.
Классическая теория гласит, что гиперактивность дофамина в мезолимбическом пути — следствие позитивных симптомов шизофрении. Гиперактивность дофамина в вентральном стриатуме вследствие нейронных проекций из вентральной области покрышки теоретически считают причиной бреда, зачастую параноидного, и галлюцинаций, главным образом, слуховых, особенно при шизофрении или маниакальном психозе. Но у лечения с помощью блокировки дофаминовых путей есть свои побочные эффекты: вместе с нужными D2-рецепторами в мезолимбическом пути одновременно блокируются D2-рецепторы нигростриатарных путей от чёрного вещества к дорсальному стриатуму, что приводит к таким двигательным расстройствам, как акатизия, медикаментозный паркинсонизм и поздняя дискинезия.
Согласно второй, более современной теории, нарушения дофаминовой системы — последствие дисрегуляции глутамата в префронтальной коре, а именно гипофункции NDMA-рецепторов на ГАМК промежуточных нейронах в префронтальной коре (возможно, вызванная нарушениями развития мозга) вызывает быстрое сокращение сигнальных путей глутамата. Вероятно, именно слишком активный глутамат из-за излишне простимулированного мезолимбического дофаминового пути в вентральной области покрышки приводит к слуховым галлюцинациям и параноидальному бреду.
Третье событие, которое оказалось прорывным после дофаминовой теории, — открытие, что антагонист рецептора 5HT2A без антагониста D2 эффективен для лечения психотических симптомов, связанных с болезнью Паркинсона, и, по всей видимости, равно эффективного для психоза при деменции. Это можно объяснить чрезмерной выработкой серотонина и активацией 5HT2A-рецепторов. В любом случае, результат тот же: сокращение выработки глутамата. В итоге, некоторые глутаматные нейроны проектируют состояние на вентральную область покрышки и активируют её. Далее по цепной реакции активируется дофаминовый мезолимбический путь и возникают слуховые галлюцинации и параноидный бред. Визуальные галлюцинации появляются при гиперактивности глутамата в нейронах зрительной коры.
Автор надеется, что понимание о сбоях в работе нескольких рецепторов и нейротрансмиттеров при шизофрении подтолкнёт к идее создания новых препаратов с лучшей эффективностью.
- Stephen M. Stahl. Beyond the dopamine hypothesis of schizophrenia to three neural networks of psychosis: dopamine, serotonin, and glutamate. CNS Spectrums (2018), 23, 187–191, doi:10.1017/S1092852918001013.
- Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th ed. New York: Cambridge University Press; 2013.
- Mahoney JJ 3rd, Kalechstein AD, De La Garza R, Newton TF. Presence and persistence of psychotic symptoms in cocaine‐ versus methamphetamine‐dependent participants. Am J Addict. 2008; 17(2): 83–98.
- Vollenweider FX, Vollenweider‐Scherpenhuyzen MF, Bäbler A, Vogel H, Hell D. Psilocybin induces schizophrenia‐like psychosis in humans vis a serotonin‐2 agonist action. Neuroreport. 1998; 9(17): 3897–3902.
- Huot P, Johnston TH, Darr T. Increased 5‐HT2A receptors in the temporal cortex of parkinsonian patients with visual hallucinations. Mov Disord. 2010; 25(10): 1399–1408.
